(汇总)阿戈美拉汀的药理机制.ppt
阿戈美拉汀病例汇报
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胸科室 神经内科
健康宣教（认知行为治疗？)：
内容：告知患者 ①疾病是什么 ②他要做什么 ③愈后怎么样 获得患者的信任和配合的同时。 探寻心理社会环境因素的根源？ 告诉我你需要什么，然后，我会告 诉你，没有他，怎么过。
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治疗方案： 1、主要药物治疗： 阿戈美拉汀 25mg 睡前口服。
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2、进行疾病健康宣教（病因）； 3、鼓励患者积极参与社会活动，多做 户外、有氧运动，培养更多ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ趣。
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积极参与社会活动：
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治疗的最终目的，就是让患者回归社会， 提高生活质量。 实践证明：运动能提高5－HT的含量。慢 跑90分钟能提高1倍5－HT的含量，长期慢 跑能增加它的活动力。 运动能促使身体分泌更多的头脑吗啡 内啡肽（endophin），它有调节情绪的作 用，使心情愉悦。
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90 项 症 状 测 试
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总分：226分 阳性项目数：54 ＞2分分子分：8 阳性标准： 总分：≥160分 阳性项目数：＞43 任一分子分＞2分
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治疗方案： 1、主要药物治疗： 阿戈美拉汀 25mg 睡前口服。
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2、进行疾病健康宣教（病因）； 3、鼓励患者积极参与社会活动，多 做户外、有氧运动，培养更多兴趣。
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阿戈美拉汀的药理机制共36页文档
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
阿戈美拉汀的药理机制
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
《阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用专家建议》(2018)要点汇总
246.《阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用专家建议》（2018）要点抑郁症是一种常见疾病，具有患病率高、自杀率高、疾病负担重等特点，是中国伤残健康生命年损失的第二大主因。
目前临床中使用的大部分抗抑郁药物作用机制是以调节单胺类递质系统为基础，主要通过增加5-羟色胺（5HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等递质水平缓解情绪低落症状，而对兴趣缺乏、疲乏感、睡眠和认知功能障碍的治疗作用甚微，这些症状从而成为残留症状。
这些残留症状往往导致疾病复燃或慢性化，影响患者工作与社交能力，导致患者生活质量以及社会功能的下降。
因此，需要寻求突破单胺类递质机制的抗抑郁药，从而提高抑郁症患者临床痊愈率，改善社会功能。
阿戈美拉汀（agomelatine）是一种新型抗抑郁药物，其作用机制突破了传统单胺类递质系统，通过激活褪黑素受体（MT）1和MT2，以及拮抗5-HT2C受体，在发挥抗抑郁疗效的同时兼具调节生物节律的作用。
1药理作用阿戈美拉汀既是MT1和MT2受体激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂。
2药动学特点阿戈美拉汀口服后吸收迅速且良好（≥80%），绝对生物利用度低，个体间差异较大，女性的生物利用度较男性高。
临床应用方案抗抑郁药物治疗是目前抑郁症的主要治疗方案之一。
1急性期治疗急性期的主要治疗目标是获得临床治愈。
阿戈美拉汀起始剂量25mg·d-1，通常1～2周起效。
2周后若疗效不明显可增加至50mg·d-1。
50mg·d-1与25mg·d-1剂量患者耐受性相似，无显著差异。
急性期治疗疗程一般为8～12周，应注意将循证证据和个体化用药策略结合起来。
阿戈美拉汀治疗急性期抑郁症的有效率和治愈率与某些SSRIs、SNRIs 及伏硫西汀相当，甚至更高，且耐受性较好，不良事件发生率也显著低于SSRIs/SNRIs。
2巩固期治疗巩固期治疗的目的是防止复燃，原则上应继续使用急性期治疗有效的药物，并强调治疗方案、药物剂量、使用方法基本保持不变。
阿戈美拉汀及片简介
阿戈美拉汀及片简介品名：阿戈美拉汀（agomelatine ）注册类别：化药3.1类规格： 25mg原研公司：由Servier公司开发研制国外上市时间：2009年2月在欧洲首次上市，商品名：Valdoxan适应症：抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠。
一、作用机制褪黑素类似物阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺受体拮抗剂。
动物试验与临床研究表明该药具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。
阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。
以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。
但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。
继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。
抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。
多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用，但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。
具有5-HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。
阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构，增进睡眠。
二、动物试验大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。
由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系，人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。
啮齿类动物注射阿戈美拉汀，可减轻其时差反应闭。
之后研究发现阿戈美拉汀还具有杭抑郁、抗焦虑作用，如转基因鼠动物模型试验提示，阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的抗抑郁效果，以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。
阿戈美拉汀的合成新工艺
应收率 ｉ ０ ０ ， 反应经济性更好 ， 污染小， 后处理简 单。在还原 乙酰化 的时候使用硼氢化钠做还原剂 ，
氯化 镍催化 ， 在 甲醇 中室 温 反应 一 步 生 成 阿戈 美 拉
２
四 川化 工
第１ ６卷
２ ０ １ ３年 第 ３期
汀 － Ｉ 引， 反应 条件更 温和 ， 收率 ８ ０ ％。
关 键词 ： 芳构 化 还原 乙酰化 阿 戈美拉 汀
阿戈美拉汀 ， 中文名称 ： 阿戈美拉汀， 中文别名 ：
Ｎ一 ［ ２ 一 （ ７ 一 甲 氧 基 萘－ １ － 基） 乙基 ］ 乙酰胺， 英 文名称 ： Ａｇ ｏ ｍｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｅ Ｉ １ ］ 。阿戈 美拉 汀是 新型 抗抑 郁 药物 ， 作
第３ 期
Ｌ Ｌ
阿 戈美拉 汀的合成 新 工艺
科研 与开发
ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｌ
阿 戈 关拉 汀 的 合 成 新 工 艺
皮 威夷 熊 丽 罗有福
（ 四川 大学生物 治疗 国家重点 实验 室， 成都， ６ １ ０ ０ ４ １ ）
摘 要
．
介绍 了以 ７ 一 甲基 四氢 萘一 １ 一 酮 和氰 乙酸 为原 料 ， 合成 （ ７ 一 甲氧基 一 ３ ， ４ 一 二 氢一 １ 一 萘基） 乙腈 ， 再芳 构 化 生成 （ ７ 一 甲氧基一 １ 一 萘基 ） 乙腈 ， 再还 原 乙酰化 “ 一锅 ” 反 应 得到 阿戈 美 拉 汀 的全 过程 。全 程 反应 条 件 温和 ， 总 收率约 ７ ７ 。
１ ． ９ ２ ｇ （ 收率约 为 ８ Ｏ ） 。总 收率 为 ７ ７ 。
２ 结果 与 讨 论
２ ． １ 钯 碳的用 量对芳 构化 的影响 以（ ７ 一 甲氧基一 ３ ， ４ 一 二氢一 １ 一 萘基 ） 乙腈 为 基准 ， 考
阿戈美拉汀的药理机制ppt课件
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——内分泌
阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平
（Control）。
皮质醇水平（%）
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
8
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
第7天
第14天
最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
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1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 关系
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
6
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
阿戈美拉汀治疗神经病理性疼痛的应用进展
阿戈美拉汀治疗神经病理性疼痛的应用进展摘要：本文首先对AGM的药理学作用及应用效果进行了简述，其次重点对AGM治疗NP有效机制的最新文献研究进行了汇总，最后分析了AGM治疗NP时可能产生的不良反应。
具体综述内容如下：关键词：阿戈美拉汀（AGM）；神经性疼痛（NP）；效果；进展；机制神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP），可选用抗抑郁药进行治疗。
阿戈美拉汀为一种非典型抗抑郁药，其作用机制较为新颖。
药物活性成分可作用于5-羟色胺受体和褪黑素受体处。
上述作用机制的存在，表明AGM不仅存在着抗抑郁作用，也存在一定的镇痛效果[1]。
为明确镇痛效果产生的有效机制，本研究特围绕AGM治疗NP的这一论点，搜集国内外最新研究文献展开综述：1 AGM的药理学作用及应用效果简述阿戈美拉汀为MT1、MT2受体激动剂。
给药后，能促进机体褪黑素的分泌，同时增加机体内DA及NA的释放，诱导机体进入慢波睡眠状态。
而近年研究显示，AGM由于可作用于机体α2受体，调节机体钙离子浓度、蛋白激酶C及磷脂酶C浓度的变化发挥镇痛效果。
其有效机制在下节详细阐述。
2 AGM治疗NP的有效机制及不良反应2.1有效机制当前临床上治疗神经性疼痛的药物包括抗惊厥药及抗抑郁药；但由于上述药物的获益/风险比并非最佳，患者服药后可出现较为明显的不良反应，因此需要明确给药方案及给药剂量。
临床上既往推荐NP治疗的一线药物包括加加巴喷丁、阿米替林、文法拉新、卡马西平等。
但由于上述药物的作用靶点较为局限，且NP的发病机制较为复杂，因此导致镇痛效果始终没有明显改善。
对多种NP模型及炎症模型进行分析后能够得出，机体褪黑素的分泌量，能够影响中枢神经对疼痛的感觉，进而有利于疼痛症状的缓解[2]。
AGM为褪黑素受体拮抗剂，在诸多有关小鼠的实验中，已被证实有明显镇痛效果。
其中一项针对大鼠的研究中，分别建立了三个模型，包括创伤性模型、毒性模型及代谢性模型[3]。
阿戈美拉汀的药理机制及临床应用
（３ ６）： ９０６ ４— ９ ｏ６ ５
阿戈美拉汀的药理机制及临床应用
王 夫 堂 王 艳 秋
凑
蓬
２ ０ １ ４ 年５ 月 第５ 期
病理 、 免疫状态合理用药， 避免无适应症的应用 ， 注 意 药 物 问 的相 互 作 用 。 抗 菌 药 物 的 临床 应 用 十分 广 泛 ， 药 品 名 目繁 多 ， 而 且 耐 药 菌 株 日益 增 多 ， 抗 菌 理 、 药 物 的合 理 使 用 显 得 尤 为 重 要 ， 针 对 病 原 菌检 查 及 药 敏 试 验 有 的放 矢 ， 根据药代学 ， 明 确 预 防 用 药 的 适 应 症 防 止 风 湿 热 的复 发 ； 风心病 ； 先心病手术前后 （ 防 心 内 ； 与流脑接触者 ； 外 伤 预 防气 性 坏 疽 ； 肠 道 手 术 预 防需 氧 与 厌 氧 菌 感 染 ； 其 他 如 有选择地使用药物能在感染部 位达到有 效浓度 ， 适 时联合 用药 ， 尽力 做到 “ 安 全 有 膜 炎 ）
经过临床实验表明阿戈美拉汀是一种抗抑郁的新型疗效药它的作用机理简单直重要害这样可以更加加重药物疗效使治疗效果更显著大量的临床试验表明阿戈美拉汀的治疗抑郁症是从根本上进行治疗的不是普通抗抑郁性药物或者强行镇定剂那样有强烈的毒副作用使抑郁症暂时缓解无法从根本上进行治疗而且抑郁患者长期服用强精品文档可编辑值得下载行镇定剂会产生相当严重的依赖作用就像吸食毒品一样严重的甚至会危害生命阿戈美拉汀通过调节生物律的方式来渐渐改变患者的各项指标使患者的常规检查在正常范围内从而达到治疗抑郁症的作用阿戈美拉汀的治疗效果十分好毒副作用很小值得进行大力推广为更多患者进行治疗
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最新.
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单胺假说回顾
❖ 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类 递质缺乏所致。1
1. 《Stahl精神药理学》.2011.
最新.
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导致单胺类递质不足的原因很多
• 单胺耗竭
正常模型
• 受体功能不平衡
• 受体功能亢进
单胺耗竭
DA NE 5-HT
受体功能亢进
最新.
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心理治疗与药物治疗均能产生作用
皮质醇水平（%）
最新.
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
• 虽然起效方 式不同，但 药物治疗与 心理治疗聚 能引起前额 叶皮质的功 能改善。
最新.
21 Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.
仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意
• 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1， 均不高，STARD研究中，只有1/3患 者能够在6周的单药常规剂量治疗 中达到临床治愈。2-3
仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状
• 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症 状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱， 均与生物节律紊乱密切相关。1-2
最新.
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的历程
最新.
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀作用机制总结
最新.
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Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.
（Control）。
最新.
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——内分泌
阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平
（Control）。
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2. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Sep;26(5):252-62.
阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效
• 多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿 戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。
最新.
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
最新.
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
褪黑素、SCN、及生物节律的关系
最新.
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——体温
阿戈美拉汀有效调节体温 ‣ 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； ‣ 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平
最新.
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阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图
• 5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉 汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
最新.
4
阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
阿戈美拉汀的作用机制 与抑郁障碍治疗新进展及新理念
最新.
1
题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
最新.
2
阿戈美拉汀具有全新的作用机制
阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗 作用，对褪黑素受体（MT1和 MT2）则有激动作用。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
最新.
SWS持续时间（分钟）
第1周期
第2周期
第3周期
第4周期
35
P=0.001
P=0.003
30
P=0.009
25
20
15
10
5
0 基线
第7天
第14天
最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
最新.
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1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
最新
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最新.
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Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181.
目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说
❖ 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） ❖ 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） ❖ NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） ❖ NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）
阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达
• 基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF （脑源性神经营养因子）的调节作用。
World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148–153
最新.
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阿戈美拉汀能够改善神经可塑性
• 在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究 结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如 BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。
临床治愈
STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标： • 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分 7 • 16项抑郁症状快速调查表-自我评价
（QIDS-SR16）评分 5
最新.
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1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52.