雷帕霉素衍生物的开发进展

【研发前沿】雷帕霉素衍生物的开发进展栗东方，陈秀华・（上海医药工业研究院药理室，上海２００４３７）・综述・摘要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）是很有希孥的抗肿瘤药物的新靶点，针对ｒｏＴＯＲ的小分子抑制剂已成为国内外药物研究的热点，目前已有药物获美国药品食品管理局批准上市。

本文综述ｒｏＴＯＲ信号通路的研究进展，以及国外ｒｏＴＯＲ抑制剂的开发进展。

关键词：雷帕霉素：哺乳动物；雷帕霉素靶蛋白；抗肿瘤药物；信号通路中图分类号：Ｒ９７９．１．９文献标志码：Ａ文章编号：１６７２—９１８８（２０１０）０１—００３１－０４ＲｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎａｎａｌｏｇｕｅｓＬＩＤｏｎｇ－ｆａｎｇ，ＣＨＥＮＸｉｕ－ｈｕａ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）ｉｓａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ．ＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍＴＯＲｈａｖｅｂｅｃａｍｅａｈｏｔｓｐｏｔｉｎｔｕｌｎｏｒｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｔｗｏｏｆｔｈｅｍｈａｖｅｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＦＤＡ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ａｓｗｅｌｌａｓｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｍＴＯＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ｍａｍｍａｌｉａｎ；ｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ；ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ；ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ酪氨酸激酶主要分为受体型和非受体型，其中受体型酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的两条下游信号通路，即Ｒａｓ．促分裂原活化蛋白酶（ＭＡＰＫ）信号通路和磷脂酰肌醇．３激酶／蛋白激酶Ｂ／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Ｐ１３Ｋ／Ａｈ，ｍＴｏＲ）信号通路，是抗肿瘤药物研发的潜在靶点。

针对ｒｏＴＯＲ的小分子抑制剂——酪氨酸激酶抑制剂（ＴⅪ）的研究进展很快，已有雷帕霉素衍生物获美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准上市，如ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ于２００７年５月获ＦＤＡ批准用于晚期肾细胞癌（ＲＣＣ）治疗，依维莫司（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）于２００９年３月获ＦＤＡ批准用于治疗舒尼替尼或索拉菲尼治疗失败的晚期ＲＣＣ，同时也有多个关于ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ的临床研究正在进行。

目前开发上市的药物克服了雷帕霉素溶解性和稳定性差的问题，有望成为新型抗肿瘤药物。

国内有关研究报道尚不多，收稿１３期：２００９－０７．１５；修回日期：２００９－１０－３０作者简介：栗东方，在读硕士研究牛，专业方向：肿瘤药理学。

通讯作者：陈秀华，研究员。

硕士研究生导师，从事肿瘤药理学研究。

基金项目：“重大新药刨制”科技重大专项资助（项目编号：２００９ＺＸ０９３０１－００７）３ｌ本文就ｍＴＯＲ信号通路及雷帕霉素衍生物的研究开发进展作一综述。

１ｍＴＯＲ信号通路酪氨酸激酶是与细胞增生分化密切相关的细胞信号转导通路的关键酶，其与肿瘤发生发展关系密切，其异常表达可直接导致肿瘤的发生，并与肿瘤转移、血管生成和对化疗的耐药有关。

ＲＴＫ是目前抗肿瘤药物潜在靶点研究的重点（已报道５８种）Ⅲ。

其Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路中，Ｐ１３Ｋ可激活Ａｋｔ，并最终激活ｍＴＯＲ。

ｍＴＯＲ是细胞生长增生的中心调控者旧４Ｊ，直接或间接参与细胞生长增生有关环节的调控。

人体多种肿瘤细胞中可见ｍＴＯＲ通路的失调。

ｍＴＯＲ在细胞内以两种不同的复合物形式存在，即Ｃｌ和Ｃ２。

已知的ｍＴＯＲ对肿瘤细胞生长、分化和代谢的作用均由Ｃｌ完成。

Ｃ１促进蛋白质合成并抑制Ｐ１３刚Ａｋｔ通路的分子机制尚不明确，但很多肿瘤中Ｃ１通路活化，且Ｃ１对雷帕霉素及类似物敏感Ｈｏ。

Ｃ１通过两种途径调节下游核糖体和万方数据ｍＲＮＡ结合，一是使抑制ｍＲＮＡ翻译的４Ｅ．ＢＰｌ磷酸化失活，二是使促进ｍＲＮＡ翻译的Ｓ６Ｋ１磷酸化而激活，从而启动核糖体蛋白的翻译。

两条途径的最终效应都是促进ｍＲＮＡ翻译，从而直接或间接调控翻译起始阶段、微丝形成、膜转运、蛋白降解、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）通路、核蛋白体合成、ｔＲＮＡ合成及转录等。

ｍＴＯＲ抑制剂雷帕霉素及其衍生物与细胞内受体ＦＫＢＰｌ２结合成复合物，再与ｍＴＯＲＣ１的Ｃ末端结合，从而抑制其活性ｂＪ。

雷帕霉素也可抑制Ｃ２和Ａｋｔ，从而诱导细胞凋亡。

雷帕霉素与ＦＫＢＰｌ２的结合阻断了Ｃ２特异性组分ｒｉｃｔｏｒ和ｍＳｉｎｌ与ｍＴＯＲ的结合，从而干扰Ｃ２复合物的装配，尤其在血液系统肿瘤细胞中。

此外，体内和体外研究报道№・均提示雷帕霉素可抑制血管生成和上皮细胞增生。

抗血管生成作用包括抗低氧和血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）诱导的血管内皮细胞增生，降低ＶＥＧＦ的合成。

雷帕霉素也能通过抑制ｍＴＯＲＣ１依赖的翻译降低肿瘤细胞的ＶＥＧＦ合成。

２雷帕霉素衍生物的开发２．１ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ雷帕霉素衍生物ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ对不同的乳腺癌细胞表现出不同的抗增生作用，尤其对雌二醇受体（ＥＲ）阳性或过表达的Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ及１０号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物（ＰＴＥＮ）的乳腺癌细胞更敏感。

细胞Ａｋｔ的活性与其对药物的敏感性有关，敏感细胞Ａｋｔ的活性更高，提示Ａｋｔ可能是不同特征细胞对ｍＴＯＲ抑制剂敏感的共同原因ｏ＂。

Ｉ期临床研究显示，本品对神经内分泌肿瘤、肺癌、ＲＣＣ和乳腺癌有效，可使软组织肉瘤和子宫癌患者病情稳定。

本品单用治疗ＲＣＣ、乳腺癌和非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等实体瘤的推荐剂量为一日１５ｍｇ／ｍ２［８］ｏＩＩ期临床研究显示，单用本品治疗套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）和子宫内膜癌（ＥＣ）最有效。

Ｏｚａ等口１的研究显示，本品对复发ＭＣＬ疗效显著，总有效率为３８％；Ｗｉｔｚｉｇ等ｕ训的研究显示，本品治疗ＥＣ的总有效率为２０％。

本品对化疗耐药及传统治疗无效的ＲＣＣ也有效。

Ａｔｋｉｎｓ等川的研究共纳入１ｌｌ３２例晚期难治性ＲＣＣ患者，结果显示，本品治疗的客观有效率为７％，中位进展时间（ＴＴＰ）为５．８月，患者平均生存期为１５月，提示本品有较强的抗肿瘤活性。

研究中，最常见的不良反应是斑丘疹、黏膜炎、恶心，其他还有高血糖、低磷酸血症、贫血和甘油三酯升高等。

目前，本品的ＩＩ期临床研究主要围绕与ＰＫＩ、抗肿瘤抗体（曲妥单抗、贝伐单抗）、细胞毒药物（多柔比星）以及放疗的联用。

ＩＩＩ期临床研究显示，本品对晚期预后不良ＲＣＣ有较好疗效，对ＭＣＬ疗效与用药方案有关。

Ｓｅｅｌｉｇｅｒ等¨到的研究共纳入６２６例晚期预后不良的ＲＣＣ患者，给予本品（静脉滴注，每周１次，每次２５ｍｇ）或干扰素（ＩＦＮ）．０【（皮下注射，每周３次，每次３００万ＩＵ），或联用二药（本品静脉滴注，每周１次，每次１５ｍｇ，加ＩＦＮ．０【皮下注射，每周３次，每次６００万ＩＵ）。

结果显示，单用本品组患者总生存（ＯＳ）期和无进展生存（ＰＦＳ）期显著延长，疗效较联用组和单用ＩＦＮ．ｄ组显著。

单用本品组、单用ＩＦＮ－ａ组及联用组的中位生存（ＭＳ）期分别为１０．９、７．３和８．４月。

研究中，本品常见的不良反应为皮疹、肢端水肿、贫血、呼吸困难、腹泻、高血糖和高血脂。

Ｈｕｄｅｓ等¨引的研究予ＭＣＬ患者两种用药方案：第一组，本品静脉滴注，每周３次，每次１７５ｍｇ，随后７５ｍｇ每周１次；第二组，本品静脉滴注，每周１次，每次２５ｍｇ。

结果显示，第一组疗效更显著；两组ＰＦＳ分别为４．８及１．９月，ＯＳ分别为１０．９及５．８月，总有效率分别为２２％及２％，且差异显著。

２．２依维莫司依维莫司可抑制多数肿瘤细胞增生［１制，半数抑制浓度（蜗。

）为８．８ｎｍｏｌ／Ｌ；体内研究提示其对人体多种肿瘤均有效¨引。

此外，本品还具有抗血管生成作用，可选择性抑制ＶＥＧＦ依赖的血管生成，使小鼠原发和转移肿瘤血管密度明显下降¨刮。

本品与其他药物联用可增强疗效。

给予ＰＴＥＮ高比率突变的晚期前列腺癌细胞Ｃ４—２小鼠模型三药（依维莫司、多西他赛和唑来膦酸）联用效果最强，抑癌率达６４％【ｌ７｜。

依维莫司与胰岛素样生长因子受体１（ＩＧＦ．１Ｒ）抑制剂ＮＶＰ—ＡＥＷ５４１联用可抑制恶性黑色素瘤（ＭＭ）细胞生长，并增强组蛋白去万方数据乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）的生长抑制和诱导凋亡作用‘１引。

Ｉ期临床研究¨州结果显示，本品对晚期ＲＣＣ和转移性乳腺癌（ＭＢＣ）患者有效。

Ａｗａｄａ等［２０３的研究推荐本品的起始剂量为一日１０ｍｇ。

ＩＩ期临床研究Ⅲｏ中，２５例既往接受化疗治疗的转移性ＲＣＣ患者接受本品治疗，完全缓解率（ＰＲ）达３３％，８６％的患者ＴＴＰ延长超过３月。

对既往接受过化疗的ＭＢＣ患者，本品（一日１０ｍｇ）也显示出良好的效果。

Ｗｏｌｐｉｎ等阱１认为本品对耐吉西他滨的转移性胰腺癌的疗效欠佳，应考虑与其他药物联用。

本品与长效奥曲肽联用治疗低中度神经内分泌肿瘤的研究幢引结果显示，有效率达２０％，ＰＦＳ为６０周，１、２、３年的生存率分别为８３％、８１％和７８％。

常见的不良反应为中度口腔溃疡、低磷酸血症、疲倦和腹泻。

一项双盲多中，ｔｉ，ＩＩＩ期临床研究Ｅ２４］，４００例既往接受ＶＥＧＦ抑制剂治疗无效的晚期ＲＣＣ患者，接受依维莫司一日１０ｍｇ治疗，对照组使用安慰剂。

依维莫司组显示出良好效果，患者ＰＦＳ延长为４月，且用药安全，常见不良反应是口腔炎、皮疹及疲倦。

２．３ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ对纤维肉瘤、骨肉瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等多种人体肿瘤细胞有效。

本品可通过血脑屏障，对脑部肿瘤也有效。

动物试验结果提示，本品对中枢神经系统、肾脏、肺和心血管均无明显毒副作用。

对神经胶质瘤、晚期复发性难治性肿瘤的Ｉ期临床安全性研究已完成。

２００９年２月开始针对Ｋ—ｒａ８突变的ＮＳＣＬＣ进行研究。

本品联合贝伐单抗治疗晚期恶性肿瘤的Ｉ期临床研究雎纠显示，３４例患者中，ｌ例完全缓解，２１例病情稳定，１２例进展。

在治疗的前两个疗程中，血胆固醇水平和肿瘤体积相关（尸＝Ｏ．０２９），提示血胆固醇水平可作为其疗效判断的参考指标。

一项ＩＩ期临床研究嘶Ｊ，５５例复发或难治性血液系统肿瘤患者中，特发性骨髓外化生者２８％完全缓解，ＭＣＬ者３３％完全缓解、３８％病情稳定。

本品对既往治疗过的血液系统肿瘤患者有效，且耐受３３性良好乜引。

本品单药用于肉瘤治疗（包括转移性骨肉瘤和软组织肉瘤）的ＩＩＩ期临床研究正在进行。

该研究共纳入６５０例患者，口服本品一日４０ｍｇ，连续５天，研究设安慰剂对照组。