基因工程药物发展进程

Key words：Gene engineering；medicine；research；trends摘要：由于医药生物技术拥有巨大的市场和高利润的回报，所以目前基因工程药物在一些国家迅速发展，其研究动态也体现在各国的基因工程药物产业的发展上，本文在深入分析我国基因工程药物产业现状的基础上，根据当前生物技术的发展情况，阐述了我国基因工程药物发展的历史﹑特点及其发展趋势。

关键词：基因工程；药物；研究；动态。

正文：1 基因工程药物基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。

在医学和兽医学中应用正逐步推广。

以乙型病毒性肝炎（以下简称乙肝）疫苗为例，像其他蛋白质一样，乙肝表面抗原（HBSAg）的产生也受DNA调控。

利用基因剪切技术，用一种"基因剪刀"将调控HBSAg的那段DNA剪裁下来，装到一个表达载体中，所谓表达载体，是因为它可以把这段DNA的功能发挥出来；再把这种表达载体转移到受体细胞内，如大肠杆菌或酵母菌等；最后再通过这些大肠杆菌或酵母菌的快速繁殖，生产出大量我们所需要的HBSAg（乙肝疫苗）。

目前有很多基因工程对人类的贡献典例。

长期以来，医学工作者在防治乙肝方面做了大量工作，但曾一度陷于困境。

乙肝病毒（HBV）主要由两部分组成，内部为DNA，外部有一层外壳蛋白质，称为HBSAg。

把一定量的HBSAg注射入人体，就使机体产生对HBV抗衡的抗体。

机体依靠这种抗体，可以清除入侵机体内的HBV。

过去，乙肝疫苗的来源，主要是从HBV 携带者的血液中分离出来的HBSAg，这种血液是不安全的，可能混有其他病原体[其他型的肝炎病毒，特别是艾滋病病毒（HIV）]的污染。

此外，血液来源也是极有限的，使乙肝疫苗的供应犹如杯水车薪，远不能满足全国的需要。

基因工程疫苗解决了这一难题。

与上述的血源乙肝疫苗相比，基因工程生产的乙肝疫苗，取材方便，利用的是资源丰富的大肠杆菌或酵母菌，它们有极强的繁殖能力，并借助于高科技手段，可以大规模生产出质量好、纯度高、免疫原性好、价格便宜的药物。

在小孩出生后，按计划实施新生儿到六个月龄内先后注射三次乙肝疫苗的免疫程序，就可获得终身免疫，免受乙型肝炎之害。

正是基于1996年我国已有能力生产大量的基因工程乙肝疫苗，我国才有信心遏制这一威胁人类健康最严重、流行最广泛的病种。

这是基因工程药物对人类的贡献典例之一。

基因工程药物另一个重要应用就是干扰素的生产。

当人或动物受到某种病毒感染时，体内会产生一种物质，它会阻止或干扰人体再次受到病毒感染，故人们把此种物质称为干扰素（Interfero,简称IFN），是1957年英国科学家多萨克斯（Lossaacs）和林德曼（Lindenmann）在研究流感病毒干扰现象时发现的。

干扰素具有广谱抗病毒的效能，是一种治疗乙肝的有效药物，国际上批准治疗丙型病毒性肝炎的药物只有它。

但是，通常情况下人体内干扰素基因处于"睡眠"状态，因而血中一般测不到干扰素。

只有在发生病毒感染或受到干扰素诱导物的诱导时，人体内的干扰素基因才会"苏醒"，开始产生干扰素，但其数量微乎其微。

即使经过诱导，从人血中提取1mg干扰素，需要人血8000ml，其成本高得惊人。

据计算：要获取1磅（453g）纯干扰素，其成本高达200亿美元。

使大多数病人没有使用干扰素的能力。

1980年后，干扰素与乙肝疫苗一样，采用基因工程进行生产，其基本原理及操作流程与乙肝疫苗十分类似。

现在要获取1磅（453g）纯干扰素，其成本不到1亿美元。

基因工程生产出来的大量干扰素，是基因工程药物对人类的又一重大贡献。

随着基因工程技术的进展，基因工程药物正在不断增加，创造了可以长期获取更大利润的商机。

2 基因工程药物的发展历程自1972年DNA重组技术诞生以来，作为现代生物技术核心的基因工程技术得到飞速的发展。

1982年美国Lilly公司首先将重组胰岛素投放市场，标志着世界第一个基因工程药物的诞生。

美国是现代医药生物技术的发源地，也是率先应用基因工程药物的国家，其基因工程技术研究开发以及产业化居于世界领先地位。

美国已拥有世界上一半的生物技术公司和一半的生物技术专利。

1996年美国就已有1300多家专门从事生物技术产品研究开发和生产的公司（其中70%是从事医药产品的开发公司），其销售额达1.01x101美元之多，年增长率为12%。

据1998年美国药学会统计，美国FDA已批准了56种生物技术医药产品上市，其中绝大多数为基因工程药物。

此外，还有200多种基因工程药物正在进行临床试验，其中至少有1/5的产品将可能在今后10年内上市。

1999年美国基因工程药物的销售额为7.56x1010美元（占生物技术产品总额的75%），年增长率为12.6%[4]。

基因工程药物为美国的一些公司创造了丰厚的回报，取得了巨大的经济效益和社会效益。

欧洲在发展基因工程药物方面也进展较快，英、法、德、俄等国在开发研制和生产基因工程药物方面成绩斐然，在生命科学技术与产业的某些领域甚至赶上并超过了美国。

我国基因工程药物的研究和开发起步较晚，直至20世纪70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策的大力支持下，这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进国家的差距。

1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物——重组人干扰素α1b，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。

重组人干扰素α1b是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是到目前为止唯一的一个我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药[1,5]。

从此以后，我国基因工程制药产业从无到有，不断发展壮大。

1998年我国基因工程制药产业销售额已达到了7.2x109元。

截止1998年底，我国已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计15种，它们是：一类新药重组人干扰素α1b、一类新药重组bFGF（外用）、重组人表皮生长因子（外用）、重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、重组人干扰素γ、重组人白细胞介素-2、重组人G-CSF、重组人GM-CSF、重组人红细胞生成素、重组链激酶、重组人胰岛素、重组人生长激素、重组乙肝疫苗、痢疾菌苗。

国内已有30余家生物制药企业取得基因工程药物或疫苗试生产或正式生产批准文号。

至2000年，我国已有200多家生物技术公司，有20多家生产销售人干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗等12种基因工程药物。

3 基因工程药物产业的特点高技术：这主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。

生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合相互渗透的新兴产业。

以基因工程为例，上游技术涉及基因的合成、纯化与测序、基因的克隆与导入工程菌的培养与筛选等；下游技术涉及发酵工程、目标蛋白的纯化及工艺放大，产品的质量检测和保证，制剂的选择和贮藏。

以上还不包括药物的筛选和机制研究。

高投入：生物医药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发和医药厂房的建造和各种仪器设备的配置方面，目前国外开发一个新的生物药品平均费用在1~3x109美元，并随新药开发的难度增加而增加，有的高达6x109美元。

显然，雄厚的资金是开发成功的必要保障。

周期长：生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节，实验室研究阶段、试生产阶段、临床研究阶段(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期)、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督，每个环节都要经过严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难，所以开发一种新药周期较长，一般需要8~10年，甚至10年以上。

高风险：生物医药的开发存在较大的不确定性风险，新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验，制剂处方确定性实验，生物利用度测试，直到用于人体的临床实验，以及注册上市和售后监督，一系列的步骤，可谓耗资巨大的系统工程，任何一个环节的失败都将前功尽弃。

一般来讲，一个基因工程药品的成功率仅有5~10%，时间要8~10年，另外市场竞争的风险也在日益加剧。

高回报：巨大风险背后蕴藏着高额的回报，生物工程药物的回报率都很高，一种新生物药品一般上市后2~3年即可回收全部投资。

尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便形成技术垄断优势，利润回报高达10倍以上。

美国Amgen 公司1989年推出的促红细胞生成素(EPO)和1991年推出的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，在1997年的销售额已分别超过和接近2.0x1010美元，可以说生物药品一旦开发成功投放市场将获暴利。

4 我国基因工程药物产业存在的问题（1）同种产品生产厂家过多，造成市场恶性竞争，严重影响产业的健康发展：我国已批准上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。

例如干扰素a2a生产厂家有5家，干扰素a2b有5家，白细胞介素-2有10家，G-CSF有7家，GM-CSF有6家。

基因工程药物临床使用剂量一般都很小（微克级），通常2～3个厂家满负荷生产就能满足全国市场需要。

因此，过多厂家生产同一种基因工程药品势必造成市场过度竞争，使各生产企业的利润下降，同时还导致现有生产能力开工不足，成本增加，使企业不能获得合理利润，无法步入良性发展的轨道，甚至迫使有些企业严重亏损和破产。

这种重复生产的现象与我国新药研究开发的指导思想不无关系。

以往我国新药的研究开发是以引进开发为主，我国研制上市的和在研的新药绝大部分是仿制国外的，创新药物很少。

已批准的15种基因工程药物和疫苗中，只有干扰素a1b拥有我国自主知识产权。

在研的生物新药中，绝大多数是国外进入二、三期临床后我国开始跟踪研制的。

由此不难看出，我国新药研究开发缺乏创新和低水平重复是导致医药产业重复生产的源头[5,6]。

（2）科技投入明显不足：必要的资金投入是加快高科技及其产业发展的基本条件之一。

目前，我国R＆D经费的投入，仅占国内生产总值的0.5%，远远低于世界上发达国家(占国内生产总值的比例均超过2.0%。

如美国2.6%，日本2.87%，德国2.58%，英国2.08%，法国2.42%)，甚至也低于同为发展中国家的印度(其R＆D经费占国内生产总值的0.89%)。

“九.五”期间“863”计划、攻关计划、重大基础研究计划、自然科学基金在生物技术与生命科学领域年经费投入合计约为4～5x109元人民币，尚不及国外一家大公司一年的研发投入。

到2000年，即使我国的R＆D经费占生产总值达到预定1.5%的目标，也仍然相当程度地落后于发达国家。

（3）技术储备相对不足：创新成果不多，创新性的成果需要强大的基础性研究的支撑，只有基础性研究达到相当的广度和深度才可能促成“点”上的突破。