肝癌磁共振分子影像诊断的研究进展

３ ｃｍ 和 小 于 ３ ｃｍ 时 ， ＡＦＰ 的 特 异 性 由 ５２％ 下 降 至 ２５％ 。 Ｌｉ ［ ８］ 等 制备了一种靶向肝癌 ＧＰＣ３ 分子的磁共振纳米 粒 ， 并实现 了体外肝癌 ＨｅｐＧ２ 细胞特异性的磁共振显像 。 而正常 ｖ ３ 在肝癌肿瘤 组 织 血 管 内 皮 高 度 特 异 性 表 达 ， α β 组织中不表达 ， 近年来 α ｖ ３ 的特异性配体 ＲＧＤ 肽被广 泛 用 于 β
是消化系统 ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， ＨＣＣ） 原发性 肝 癌 （ 占恶性肿瘤病死率第 ３ 位 ， 发病隐匿 、 侵 常见的恶性肿瘤之一 ， 袭性强 、 恶性度高 ， 近 ７０％ 肝癌患 者 确 诊 时 已 属 中 晚 期 ， 因 此， 早期诊断与治疗是提 高 治 愈 率 及 改 善 生 存 质 量 的 关 键 。 临 床 对于中晚期 上肝癌的诊断主要依赖血清学和常规影像学检查 ， 典型的肝癌两者灵敏性和特异性均较高 ， 但是对于早期不典型 肝癌的诊断具有一 定 的 难 度 。 目 前 ， 最新的分子影像技术（ 特 别是磁共振分子影像 ） 在肝癌的早期诊断方面显示出潜在的研 本文将对肝癌的磁共振分子影像诊断做一 究价值和应用前景 ， 综述 。 １ 分子影像学 １ ９９９ 年美国 Ｈａｒｖａｒｄ 大学 Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ 等 提 出 了 分 子 影 像 学（ 的概念 ： 即在活 体 状 态 下 ， 从分子和 ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ， ＭＩ） 细胞水平对生 物 体 的 病 理 生 理 变 化 进 行 定 性 和 定 量 的 检 测 。 （ 有效的高亲和性的分子探针 ＭＩ 技 术 有 ４ 个 重 要 因 素 ： １） （ ； （ 血 管 壁、 细胞 ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅ， ＭＰ ） ２） ＭＰ 克 服 生 物 屏 障 （ 膜） 的能力 ； （ ） 化学剂生物放大机制 ； （ ） 敏感的 、 快速 的 、 高分 ３ ４
和 肝 癌 组 织 中 ＡＦＰ ｍＲＮＡ（ 的表达 Ｐ ＜ ０． ０１ ） ４１ ％ ， Ｐ ＜ ０． ０１ ） 率， 表 达 率 高、 敏 感， 是肝细胞癌早期 ＧＰＣ３ 在肝癌表达 特 异 、
７］ 的敏感标志物 。 Ｎｇｕｙｅｎ 等 ［ 研究表明当肝癌组织的直 径 大 于
借助 ＭＰ 的信 号 组 件 ， 在 核 素 显 像、 磁 共 振 成 像、 光学成 像、 声学成像等设备 下 显 像 。 不 同 的 显 像 模 式 各 具 优 缺 点 ， 核 素显像灵敏性 、 特异 性 高 ， 但 空 间 分 辨 率 低， 有 辐 射 损 害； 光学 显像高敏感性 、 实时 监 测 、 无 创 性， 但 穿 透 力 弱， 不能检测深部
２］ 部分 ［ 。 ＥＰＲ 被动靶向的主要缺点 为 非 癌 组 织 的 炎 症 区 域 亦
利于发现小肝癌 。 靶向 正 常 组 织 不 足 之 处 在 于 对 发 现 的 病 灶 不能进一步进行准确的定性 。 肝癌细胞膜特异性表达的受体 ， 是 ＭＰ 构建常选择的一 类 ［］ 受体 。 ＡＦＰ 是肝细 胞 膜 上 特 异 性 表 达 的 糖 蛋 白 ， Ｈｕａｎｇ 等 ５ 构建了一种修饰 ＡＦＰ 单 抗 的 氧 化 铁 纳 米 颗 粒 的 ＭＰ， 用于模 型动物的肝癌 特 异 性 显 像 。 ＧＰＣ３ 是 一 种 肝 癌 特 异 性 表 达 的
１ １］ 。 可通过化学结 合 的 方 法 将 Ｇｄ 离 子 通 过 螯 合 物 结 合 载体 ［ １ ２］ 在大分子物质上而实 现 显 像 。 Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ 等 ［ 研 究 将 Ｇｄ ＤＴ
磁共振纳米颗粒是一种很具有前途的 ＭＰ 载体 ， 其核心 常 为氧化铁的等 超 顺 磁 性 物 质 ， 外周包被右旋糖苷等亲水性物
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［］ ［ ］ ＭＰ 的构建来进行肝癌 早 期 诊 断 ９ 。 Ｗｉｌｌｍａｎｎ 等 １ ０ 报 道 其 制 备的靶向肿瘤血管超声造影剂在体外可与 高 表 达 ＶＥＧＦＲ２ 的
重庆医学 ２０１４ 年 ５ 月第 ４３ 卷第 １ ３ 期 分支单元上具有丰富的基团， 可以修饰性连接信号组 元组 成 ，
４］ 等［ 制备偶联阿拉伯半乳糖的 磁 共 振 纳 米 颗 粒 的 ＭＰ， 能明显 降低 正 常 肝 实 质 的 信 号 ， 而肿瘤组织的信号呈相对高信号， 有
辨率成像技术 。 分子影像的 关 键 在 于 ＭＰ 的 构 建 ， ＭＰ 是 指 以 特 定 方 法 （ 共价或非共价键化学连接 ） 将亲和组件 （ 能靶特异性结合的 物 质） 与信号组件 （ 能产生影像学信号的物质 ） 相结合而构成的 一 种复合物 。 分子探针根据靶向的机制不同分为主动靶向和被动靶向 。 主动靶向是指 ＭＰ 通过亲和组件介导位置特异性聚集 ； 被动靶 向， 是指探针在体内的 自 然 分 布 ， 常见的被动靶向的机制是体 内的内皮吞噬系统 将 探 针 吞 噬 ， 进 行 被 动 显 像。另 外， 肿瘤的 增强通透 性 和 保 留 （ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ， ＥＰＲ） 效应亦是肿瘤被动靶向分子成像的主要机制 ， 因为癌细胞比正 常细胞分泌更多的血管通透因子 ， 造成肿瘤组织周围的血管通 透性比正常细胞周围的血管通透性高 ， 加上癌组织的淋巴系统 被破坏 ， 造成高分子化 合 物 停 留 在 肿 瘤 组 织 时 间 较 长 的 显 像 ， 成为大分子粒径 ， 尤其是纳米颗粒标记的探针被动聚集在肿瘤
２１］ 件或亲和组件 。 Ｇｅｒａｌｄｏ 等 ［ 制 备 了 一 种 以 ＰＡＭＡＭ 为 载 体 有望实现肿瘤的靶向成像 。 叶酸修饰的 ＭＰ，
在体内能够特异性增强小鼠移 小鼠血管肉瘤细胞特异性结合 ， 植瘤组织 。 ２． ２ 肝癌磁共振分子影像探针的信号组件 磁共振造影剂 分 为顺磁性 、 超顺磁性两类 ， 又称 Ｔ１ 和 Ｔ２ 弛豫造影剂 。 临床上应用广泛的是 Ｔ１ 弛豫造影剂是一 种 阳 性 造 影 剂 ， ， 但 Ｇｄ 二乙三胺五醋酸钆 （ Ｇｄ ＤＴＰＡ） ＤＴＰＡ 是一种结构非常 稳定的化合物 ， 难以与 生 物 大 分 子 螯 合 ， 不能作为靶向显像的
２２ ］ 质 。 Ｈｓｉｅｈ［ 等通过在氧化 铁 纳 米 颗 粒 表 面 修 饰 ＶＥＧＦ 抗 体 实现结肠癌模型体内肿瘤显像 。
２． ４ 肝癌的多模态分子影像诊断 多模态成像是指联合核 素 显像 、 磁共振成像 、 光学 成 像、 超 声 成 像 等 多 种 分 子 影 像 技 术， 相互取长补短的一 种 显 像 模 式 。 多 模 态 融 合 包 括 软 件 融 合 和 硬件的融合 ， 软件的融合是采用不同模式的系统分别采集图 然后对图像进行后处理进行数据融合， 硬件的融合是指在 像， 同一台机器上 同 时 或 间 隔 很 短 时 间 获 取 功 能 或 解 剖 的 图 像 。 临床上 应 用 的 ＳＰＥＣＴ ／ ／ 而 ＣＴ 和 ＰＥＴ ＣＴ 均 属 多 模 态 成 像 ， ／ 亦在研究当中 。 针对 多 模 态 成 像 ， 多 模 态 分 子 成 像 ＰＥＴ ＭＲＩ 探针的构建是 关 键 ， 即在同一探针上连接多个模式的显像组 件， 实现不同显像模 式 包 括 核 医 学 、 磁 共 振、 光 学、 超声等模式 下的多重显像 。 Ｌｅｅ 等 ２ ３ 研究构建了一 种 靶 向 正 常 肝 实 质 唾 液 酸 糖 蛋 白 的放射性核素和磁共振 Ｔ２ 显像 双 模 式 的 纳 米 颗 粒 ， 实现了正

基金项目 ： 重庆市卫生局医学科研计划重点基金资助项目 （ 。 作者简介： 顾燕（ ， 在读 硕 士， 主要从事影像医学与核 ２０１ １ １ ０５２ ） １ ９８８ － ）
医学研９２ ；Ｅ ｍａｉｌ： １ ２９４５８３２ １ ２ ＠ ｑｑ． ｃｏｍ。
弛豫率分 ＰＬＧＡ 表面修饰 Ｇｄ ＤＯＴＡ 和 Ｇｄ ＤＴＰＡ 的 造 影 剂 ， 别达到 １ ７． 为 体 内 Ｔ１ 增 强 分 ５ ｍＭ １． ｓ １ 和 １２． ９ ｍＭ １． ｓ １， 子成像奠定了基础 。 纳米超顺磁性氧化铁（ ， 是由网状 Ｔ２ 弛豫造影剂 ， ＳＰＩＯ ） 内皮系统清除的造影剂 ， 磁化速度比顺磁性物质 快， 具有 ＳＰＩＯ 经过 表 面 连 接 抗 体、 肽、 蛋 白 质、 小分子等特 良好的可修饰性 ， 异性靶向靶标 ， 目 前， 以 ＳＰＩＯ 纳 米 颗 粒 为 信 号 组 件 兼 载 体 的 １ ５］ 分子探针构建的 研 究 应 用 广 泛 。 Ｌｉ 等 ［ 制 备 了 一 种 ＲＧＤ 肽 有望成为 检 测 肿 瘤 内 血 管 生 成 的 分 子 修饰 ＳＰＩＯ 的纳米颗粒 ， 探针 。 ＳＰＩＯ 本质上是负 性 造 影 剂 ， 易与肝硬化背景基础上的 其他原因如出血 、 钙化 、 金属沉积等产生的低信号混淆 。 同 时 ， 高磁敏感性的超顺磁性 造 影 剂 对 邻 近 正 常 肝 实 质 的 信 号 会 产 生干扰 ， 导致图像模糊 或 病 灶 周 围 背 景 的 破 坏 ， 这种局部失真 称为磁敏感伪影或模糊效应 ， 往往成为准确诊断病变状态的主
［ ］ ２４ ］ 研 常肝实质的放射 性 核 素 和 磁 共 振 的 双 重 显 像 。 Ｊａｍｅｓ 等 ［
但 由 于 抗 体 上 承 载 的 Ｇｄ 离 子 过 ＰＡ 连接在抗体上靶 向 肿 瘤 ， 多而导致抗体的免疫原性锐减 ， 不能高效的实现抗原抗体的特
１ ３］ 异性结合 。 Ａｏ 等 ［ 研 究 构 建 了 包 裹 Ｇｄ ＤＴＰＡ 的 ＰＬＧＡ 造 １ ４］ 观 察 到 模 型 兔 肝 的 增 强 。 Ｒａｔｚｉｎｇｅｒ［ 等制备了一种 影剂 ，
［］ 膜性硫酸乙酰肝素糖蛋白 ， Ｈｓｕ 等 ６ 研 究 发 现 肝 癌 肿 块 小 于 ３ ｃｍ 时 ， ＧＰＣ３ ｍＲＮＡ 的 表 达 率 显 著 高 于 血 清 中 ＡＦＰ （ ４３％ ，
可同样观察到大分子物 质 的 聚 集 从 而 不 能 特 异 性 的 实 现 肿 瘤
３］ 的靶向 ［ 。 因此 ， 在 ＥＰＲ 效应的基础上实现主动靶 向 ， 在肿瘤 的特异性诊断中更具有价值 。