(完整版)淋巴瘤相关嗜血细胞综合症
噬血细胞综合征治疗进展
噬血细胞综合征治疗进展噬血细胞综合征，也被称为噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种罕见而严重的疾病。
这种疾病是由于机体的免疫系统异常激活引起的、导致炎症反应过程持续并且无法控制的一种疾病。
噬血细胞综合征可以发生于各个年龄阶段，包括新生儿和成人。
如果不及时治疗，患者的预后往往十分严峻。
噬血细胞综合征的病因目前尚不完全清楚，一部分患者是由于遗传突变导致的，而其他患者则是由于其他原因引起的，如感染、免疫缺陷、先天代谢异常等。
无论是遗传性还是获得性的噬血细胞综合征，都表现出类似的免疫系统高度激活所致的临床表现。
目前，治疗噬血细胞综合征的标准方法是免疫抑制治疗。
这种治疗方法的目的是抑制免疫系统的过度激活，并与治疗原发病因相结合。
常见的免疫抑制药物包括糖皮质激素、环孢素A、环磷酰胺等。
糖皮质激素被认为是治疗噬血细胞综合征的首选药物，通过抑制炎症反应和免疫系统的异常激活来达到控制疾病的目的。
对于某些患者，单独使用糖皮质激素可能效果有限，这时可以考虑联合使用其他免疫抑制药物进行治疗。
近年来，随着对噬血细胞综合征认识的深入和治疗方法的不断改进，治疗疗效有了显著的提高。
目前，早期诊断和早期治疗是提高患者生存率的关键。
早期诊断依赖于对患者全面的体格检查和病史采集，以及相关实验室检查的结果。
疾病严重程度的评估对于选择恰当的治疗方案也非常重要。
除了免疫抑制治疗，造血干细胞移植也被认为是治疗噬血细胞综合征的有效方法之一。
这种治疗方法通常适用于药物治疗无效或疾病复发的患者。
造血干细胞移植通过重新建立免疫系统的功能来控制疾病，并提供长期的治愈效果。
除了传统的治疗方法，目前还有一些新的治疗方法正在研究中。
通过抑制噬血细胞综合征发生和发展的关键信号通路，如干扰素γ信号通路、补体信号通路等。
这些新的治疗方法有望为噬血细胞综合征的患者提供更有效和更安全的治疗选择。
噬血细胞综合征是一种罕见而严重的疾病，治疗方法主要是免疫抑制治疗和造血干细胞移植。
噬血细胞综合征
1．原发性HLH的治疗：一旦确诊，尽早 按HLH-2004方案治疗，有条件的应尽早 行HSCT方能根治。HLH-2004方案是目 前国际上最常用的HLH治疗方案，主要由 糖皮质激素、依托泊苷(VP—16)和环孢素 A(CSA)组成，其主要理念在于抑制淋巴 细胞和巨噬细胞活化、控制细胞因子风暴 和高炎症反应。
谢谢
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
儿二科
陈荣
定义
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH)， 又称噬血细胞综合征(HPS)，是一组南活 化的淋巴细胞和组织细胞过度增生但免疫 无效、引起多器官高炎症反应的临床综合 征。
特点
HLH以发热、肝脾肿火、肝功能损害、血 细胞减少和组织细胞噬血现象(主要见于 骨髓、肝脾和淋巴结)为主要临床特征， 起病急、病情进展迅速、病死率高。
根据国际组织细胞协会诊疗指南，HLH分 为原发性和继发性(sHLH)两种类型。原发 性HLH主要包括家族性HLH(FHL)和具有 HLH相关基冈缺陷的免疫缺陷综合征。目 前已知多种基因突变与HLH密切相关。
sHLH主要继发于以下情况：(1)感染：各种感染 (细菌、病毒、真菌、结核、原虫感染)均可引起 sHLH，其中病毒感染尤其EBV感染最常见；(2) 风湿免疫性疾病：系统性幼年型特发性关节炎、 系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细 胞增生综合征(ALPS)等可以合并HLH，发生巨 噬细胞活化综合征(MAS)，现一般将其归属于 sHLH范畴；(3)血液病：恶性淋巴瘤(尤其T细胞 或NK细胞淋巴瘤)、白血病(尤其T细胞型)、造 血干细胞移植(HSCT)后均可能继发HLH。
2．sHLH的治疗：由于HLH病因复杂、疾病轻 重差别较大．部分病例可不需要完全按照HLH2004方案进行治疗。对于感染相关的HLH，应 重点根据病因治疗原发病，在治疗基础疾病的 基础上酌情使用HLH-2004方案。对于病情稳定、 临床症状轻，可先加用糖皮质激素。如不能控 制者，可加用CSA及VP-16。但临床资料表明 EBV相关HLH，早期应用VP-16效果较好。对于 MAS，强烈免疫抑制治疗(如大剂量甲泼尼龙、 CSA/DEX方案)及大剂量丙球应用一般效果良好， 无效才推荐采用HLH-2004方案治疗。
噬 血 细 胞 综 合 征
陷。最近的研究提示，与10q21—22位点有关的穿孔素基因突变可出现于
• 20％ ～40％的FHL病人，另一个位于9q21．3—22(FHL1)的基因突变出现于10
％的FHL病人。还有其他相关基因被发现
• 此外，最新研究还发现hMunc基因突变也是引பைடு நூலகம்FHL的原凶。
hemophagocytic lymphohistiocytosis，iHLH)：
Chddiak Higashi综合征(CHS)；
格里塞利综合征(Griseelli syndrome，GS)；
x性联淋巴增生综合征（XLP）
遗传性HPS 目前，将FHL及其基因异常分为4类，即
FHL一1～4，
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)
两种疾病均可表现为:
发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、肝功能异 常、出血等，在骨髓、淋巴结、肝、脾组织中可以见到 吞噬红细胞或血小板的噬血组织细胞。
以往按照细胞形态将两个“疾病”区别并确诊。通过细 胞免疫表型及染色体分析等方面的研究，发现MH的恶性 组织细胞大多数为淋巴系来源的细胞，如 变性大细胞淋 巴瘤等，从某种意义上讲也包含HLH，从而有必要将两种 “疾病”重新“定位”。现仅对儿童噬血细胞综合征进
1．原发性或遗传相关性噬血细胞综合征(primary or hereditary
hemophagocytlc lymphohistiocytosis，pHLH or hHLH) (1)家族性噬血细胞综合征(FLH )：
已知基因缺陷(穿孔素、Muncl3．4、Syntaxinl1)；未知基 因缺陷
(2)免疫缺陷综合征相关性HPs(immuncx．teficiency syndrome related
噬血细胞综合征
XX
THANKS
感谢观看
REPORTING
未来研究方向探讨
深入研究发病机制
01
进一步深入研究噬血细胞综合征的发病机制，探索新的治疗靶
点和治疗策略。
开发新的诊断方法
02
继续开发新的诊断方法，提高诊断的准确性和效率，为患者提
供更好的诊疗服务。
优化治疗手段
03
进一步优化现有的治疗手段，提高治疗效果和患者生活质量，
同时探索新的治疗方法，为患者提供更多的治疗选择。
提高诊疗水平和患者生活质量
加强医生培训
加强对医生的培训和教育，提高医生对噬血细胞综合征的认知和诊 疗水平。
完善患者教育体系
建立完善的患者教育体系，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗 方案，提高患者的自我管理能力和生活质量。
加强科研与临床合作
加强科研与临床的合作，推动科研成果转化为临床应用，为患者提供 更好的诊疗服务。
年龄分布
HPS可发生于任何年龄 ，但以儿童期和青少年
期多见。
性别分布
男女均可发病，无明显 性别差异。
地域分布
HPS在全球范围内均有 报道，无明显的地域差
异。
临床表现及分型
临床表现
HPS的临床表现多样，主要包括发热、肝脾肿大、全血细胞 减少、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症等。此外，患 者还可出现淋巴结肿大、皮疹、中枢神经系统症状等。
XX
噬血细胞综合征
汇报人：XX
REPORTING
• 疾病概述 • 诊断与鉴别诊断 • 治疗与预后 • 并发症与风险管理 • 患者教育与心理支持 • 研究与展望
目录
XX
PART 01
疾病概述
REPORTING
噬血细胞综合征
噬血细胞综合征噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS），是一组骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。
临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大，外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。
1979年首先由Risdull等报告，多发于儿童。
可由感染病毒，或是因为用药不当,以及体内有肿瘤(对于小孩来说肿瘤几率低）等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱，调节不当，致使单核巨噬细胞增生而且对自身血细胞发生攻击并消除，使得婴儿贫血导致死亡。
嗜血细胞综合征 - 分类原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关.继发性HPS分为感染相关性HPS（infection—associatedhemophagocytic syndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS （virus-associated hemophagocyticsyndrome，VAHS)；由肿瘤引起者称肿瘤相关性HPS（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome，MAHS）。
嗜血细胞综合征 - 流行病学本病以儿童多见，男性多于女性。
儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/1O 万,80%的患者在2岁以前发病.继发性HPS在任何年龄均可发病.所以，一般认为2岁前发病者提示的原发性可能性大，8岁后发病者则提示继发性的可能性大，2－8岁发病者则根据临床表现进行判断.在日本和亚洲国家发病率较高。
本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45％。
嗜血细胞综合征 - 病因巨噬细胞图册HPS可以看作细胞因子病（cytokine disease），或巨噬细胞激活综合征.作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。
噬血细胞综合征
白细胞 (粒细胞)2,5
JAK2 → G-CSF JAK2因子（包括IFNγ、IL-2、IL-6）通
过JAK/STAT通路来传导信号。
Immunity,2012，36(4)：542—550．D
疗效评估
• 诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。 • 疗效评价的主要指标包括sCD25、铁蛋白、血细胞计数、三酰甘
• ②发病年龄≤2岁的患者，应送检基因测序。 • ③未找到明确病因的患者，应送检基因测序。 • ④反复发作的患者，应送检基因测序。
噬血细胞综合征
• 国际报道５年生存率大 约54％，国内报道为31.7％-56.1％。而 肿瘤相关性预后差，此类急性期30ｄ生存率56％-70％，中位总 生存时间36-230d，3年生存率18-55%（淋巴瘤占74%，其中Ｔ细 胞淋巴瘤的预后最差）。
关于基因检测
基因测序费时长，花费大。对于HLH患者排查原发性HLH可能的临 床诊断思路可遵循以下原则选择进行：
• ①所有确诊HLH的患者都应进行功能学检查，包括NK细胞活性和 脱颗粒功能检测(NK细胞和CTL细胞膜ACDl07a)，穿孔素、颗粒酶B、 SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测。对于检 测结果存在明确异常的患者应及时送检基因测序。
及早判断
• 持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤 时应当怀疑HLH的可能；
• 同时，在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义
Blood，2011，118(15)：4041-4052
噬血细胞综合征-诊断标准
HLH-2004诊断标准： 国际组织细胞协会指南（符合下列 一项即可诊断）:
JAK/STAT通路与噬血细胞综合征
□ HLH细胞因子通过JAK/STAT信号通路
噬血细胞综合征 病情说明指导书
噬血细胞综合征病情说明指导书一、噬血细胞综合征概述噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是由感染、肿瘤等多种致病因素导致淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子所引起的过度炎症反应综合征。
该病分为原发性和继发性 HPS，可以影响各个年龄人群。
以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
主要治疗措施为药物治疗。
英文名称：hemophagocytic syndrome，HPS其它名称：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：免疫系统疾病是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：原发性 HPS 为遗传病。
发病部位：其他常见症状：持续发热、皮肤黏膜苍白、头晕、乏力主要病因：遗传、感染、肿瘤检查项目：血常规、血生化、凝血功能、免疫学检查、脑脊液检查、骨髓检查、病理检查、X 线、CT、MRI、基因检查重要提醒：本病起病急，预后差，出现相关症状后应及时就诊。
临床分类：病因不同，噬血细胞综合征可被分为“原发性”和“继发性”两大类。
1、遗传性或原发性噬血细胞综合征又称家族性噬血细胞综合征，常染色体隐性遗传。
2、获得性或继发性噬血细胞综合征（1）感染相关性噬血细胞综合征：多由病毒引起，称为病毒相关噬血细胞综合征，也可由细菌、真菌、原虫（尤其利什曼原虫）等引起。
（2）肿瘤相关性噬血细胞综合征：尤与恶性淋巴瘤相关（LAHS），最多见的淋巴瘤是T/NK 细胞淋巴瘤。
（3）巨噬细胞活化综合征：目前认为是HLH 的一种特殊类型，见于存在自身免疫性疾病（幼年性类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）的患者。
淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊疗进展
淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊疗进展
张涵越;周慷
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2024(14)4
【摘要】噬血细胞综合征(Hemophagocytic Syndrome, HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(Hemphagocytic Lymphohistiocytosis, HLH)是一种由于原发性或继发性免疫异常导致的一类罕见但致命的过度炎症反应综合征,主要症状包括长期发热、血细胞减少、肝脾肿大。
淋巴瘤相关噬血细胞综合征(Lymphoma Associated Hemophagocytic Syndrome, LAHS)患者多数病情危重、误诊率、延诊率和死亡率较高,本文就LAHS诊断及治疗等方面进行综述,旨在提高对LAHS 的认识,指导临床治疗。
【总页数】7页(P1402-1408)
【作者】张涵越;周慷
【作者单位】重庆医科大学附属第二医院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.结外NK／T细胞淋巴瘤相关性噬血细胞综合征的研究进展
2.免疫治疗相关噬血细胞综合征诊疗进展
3.淋巴结活检在儿童淋巴瘤相关噬血细胞综合征筛查中的应
用4.感染相关性噬血细胞综合征的诊疗进展5.成人淋巴瘤相关噬血细胞综合征的临床特征和预后
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Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS)
Journal Club, Jun 2011
嗜血细胞综合症
又称Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH 由多种病因引起（遗传、感染、恶性肿瘤等） 过度增殖和激活的T淋巴细胞和单核巨噬（组织）
Maakaroun NR, et al. Rev Med Virol. 2010;20:93-105
Case 1
男，36岁，朝鲜族 诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI 1分） 侵及左侧上颌窦、皮下软组织、皮肤、 鼻咽， 咽后和左颈淋巴结
2009.9鼻堵 12.14 IMRT 12.18 发热 12.28 血象、肝功异常
Case 4
男，39岁，汉族 诊断：鼻腔NKTCL（IIEB，IPI 1分） 侵及鼻咽、口咽、上颌窦、筛窦、双颈淋巴结
2009.12涕血 2012.1月 发热
201肿2.2大.6明淋显巴结
间断发热1次/2W
2011.11鼻堵
2012.2.17日 血象、LDH\AST
粒细胞 1.2*109/L，PLT 68*109 /L，脾明显增厚
4. 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原
空腹甘油三酯≥ 3 mmol / l 纤维蛋白原 < 1.5 g / l
5. 铁蛋白 ≥ 500 μ g/ l 6. 血可溶性CD 25 ≥ 2 400 U / ml 7. NK细胞功能下降 8. 骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象
注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断
TNFα, IFNγ IL-1β,6,8,18
可能的机制
血细胞下降 脂肪酶 高甘油三酯
低纤维蛋白原
TNF-α, IFN-γ
纤维蛋白溶酶原 铁蛋白 激活因子 肝脾侵润
Cytokine storm
T和巨噬细胞激活
Janka G. Klin PadiatБайду номын сангаас. 2009;221:278-85.
嗜血细胞现象
细胞,过高的细胞因子水平 骨髓、肝脾、淋巴结中常可见巨噬细胞吞噬血细胞
现象 表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞明显下降、严
重肝损
可能的机制
Control
HLH
NK
Immunol Rev. 2010;235:10-23. Rev Med Virol. 2010;20:93-105.
Macropage activation
骨髓细胞涂片
嗜血细胞综合症
1939年 Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，称为 histiocytic medullary reticulosis
1966-70年 Rappaport 和Warnke 命名恶性组织细胞增 生症（malignant histiocytosis，MH）
Case 3
女，23岁，汉族 诊断：鼻腔PTCL（IIEA，IPI 0分） 侵及上颌窦、筛窦、双颈淋巴结
2007.10鼻堵 2008.12.14 IMRT
2009.1.22 血象 肝功异常，肺受侵
疗中间断发热
2008.12.1日入院
2010.2.13日 死亡
粒细胞 0.8*109/L，PLT 24*109 /L TG 2.03mmol/L，Fe 39.6Umol/L ALT 434 u/L，AST 411U/L，TBIL 91Umol/L，LDH 601U/L 骨髓检查发现淋巴瘤累及合并嗜血细胞现象
1979年 Risdall描述了EBV相关的病例 1990年 Wilson发现原先的MH病例实际是由于EBV感
染或T细胞淋巴瘤等引起的继发性嗜血细胞综合症
国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04
临床和实验室指标（符合以下8项中的5项）
1. 发热 2. 脾肿大 3. ≥ 2系的血细胞下降
血红蛋白 < 90 g/ l (4周内婴儿< 120 g/ l) 血小板 < 100 × 10 9 / l 中性粒细胞 < 1 × 10 9 / l
4. 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原
空腹甘油三酯≥ 3 mmol / l 纤维蛋白原 < 1.5 g / l
5. 铁蛋白 ≥ 500 μ g/ l 6. 血可溶性CD 25 ≥ 2 400 U / ml 7. NK细胞功能下降 8. 骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象
注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断
2009.11.25日入院
2010.1.6日死于颅 内出血
粒细胞1*109 /L，PLT 39*109 /L TG 3.96mmol/L，Fe 52.8Umol/L ALT505 u/L，AST574U/L，TBIL 128Umol/L，LDH 2364U/L
Case 2
女，25岁，汉族 诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI 2分） 侵及韦氏环、下咽、喉、双颈淋巴结
Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.
临床分类
基因缺陷
家族性HLH（主要为穿孔素相关基因缺陷） 免疫缺陷综合症
X连锁淋巴增殖综合症（SAP蛋白基因缺陷），Griscelli综合症等
继发性
感染（EBV感染最常见） 恶性肿瘤（绝大多数为淋巴瘤） 自身免疫性疾病（SLE等） 器官移植后/免疫抑制状态
2002.8鼻堵 间断发热
2009.12.14 IMRT
2010.1.18 血象 肝功异常
疗中持续发热
2009.11.27日入院
2010.1.19日 自动出院
Hb 92g/L，PLT 59*109 /L TG 2.68mmol/L ALT 142 u/L，AST 888U/L，TBIL 91Umol/L，LDH 1223U/L
TG 2.83mmol/L，铁蛋白 5046Umol/L（>10倍上限）
AST 96U/L，LDH 856U/L
骨髓检查？PET？
国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04
临床和实验室指标（符合以下8项中的5项）
1. 发热 2. 脾肿大 3. ≥ 2系的血细胞下降
血红蛋白 < 90 g/ l (4周内婴儿< 120 g/ l) 血小板 < 100 × 10 9 / l 中性粒细胞 < 1 × 10 9 / l