花生四烯酸的细胞色素P450酶代谢在高血压研究中的进展
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理药物代谢是人体对药物进行处理的重要过程，也是药物作用和毒性产生的基础。
在这一过程中，涉及到多种药物代谢酶，其中细胞色素P450酶是其中最为重要的一类。
它们能够参与多种药物的代谢，对人体健康产生着重要的影响。
细胞色素P450酶的基本结构和功能细胞色素P450酶属于氧化还原酶家族的一类，是一种重要的内质网膜蛋白，其主要存在于肝脏、肾脏和肺等器官中。
P450酶主要通过将外源性的药物、毒素及内源性代谢产物进行氧化反应而参与药物代谢。
因此，P450酶也被认为是体内的“专业清道夫”。
P450酶的基本结构由蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）构成。
蛋白质是其功能的主要构成元素，它由多个基因编码而来，并在人体内有很高的多态性，即体内同一酶的不同基因形式会导致其代谢活性和药物代谢差异。
DNA则主要作用是传达与调控基因的功能。
药物代谢的两种途径体内的药物代谢主要分为两种途径：一种是成为代谢产物后离开人体，另一种则是通过细胞内代谢酶转化后被排泄出去。
其中，P450酶在细胞内代谢途径中发挥着重要的作用。
P450酶在药物的代谢中起到的作用主要是将药物代谢成代谢产物，这些代谢产物在体内会发生降解或排泄的过程。
由于每个药物代谢酶的特异性不同，其代谢产物与药物之间的关系也有所不同。
在P450酶的代谢中，药物被氧化成相应的代谢产物，并且会使药物的活性、半衰期甚至毒性发生变化。
以上只是药物代谢的基本过程，接下来我们主要关注P450酶对药物代谢的机理，它对我们理解药物和细胞代谢的过程有着重要的意义。
P450酶对药物代谢的机理细胞色素P450酶与药物代谢的机理涉及的领域非常广泛，其中包括细胞结构学、基因组学、生物化学和药理学等多个领域。
对于P450酶参与药物代谢的机理，目前已经有了比较系统的理论框架。
首先，P450酶固有的结构决定了其催化药物代谢的特异性，因而客观影响了药物代谢的速度和方向性。
另外，P450酶可能与电子转移系统和多种辅酶一起，对药物进行氧化反应，以达到代谢目的。
某某医院心血管内科重点学科建设可行性报告3篇
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细胞色素P450与心血管疾病的研究进展
细胞色素P450与心血管疾病的研究进展心血管疾病已成为世界上发病率最高的疾病之一。
想要减少心血管疾病的发病率，明确心血管疾病的发病机制尤其重要。
近年来越来越多的研究表明，细胞色素P450（Cytochrome 450 enzymes，CYP）在心血管疾病的发病过程中起重要作用。
并且研究表明CYP的表达在心血管疾病的发作和进展过程中起到保护性作用，现就其研究进展作一综述。
细胞色素P450（Cytochrome 450 enzymes，CYP）是一种末端加氧酶超家族。
其主要位于微粒体和线粒体中，这些酶参与代谢活化或失活大多数类型的激素、药物以及毒素。
不同亚型的CYP在生物转化、药物代谢、解毒等方面存在着差异性。
这种差异性取决于CYP基因多态性导致所编码的酶的表达及活性改变。
然而，CYP表达也很大程度上受其他因素的影响，如药物、激素、发展、饮食和细胞因子等。
因此，要想对CYP做深入研究就必须要考虑之前所述等相关因素。
CYP最初发现于肝脏中，其生物转化、药物代谢、解毒等方面已经有了许多广泛深入的研究。
而心脏需要为身体提供丰富的血流，其泵血需要大量的能量，来源主要是心肌细胞线粒体产生的，CYP在心脏的代谢过程中起到重要作用。
近年来心脏CYP家族中的成员的功能逐一被发现，并且与心血管相关疾病密切相关的亚型也成为研究热点。
1 CYP在心血管疾病中的作用1.1 CYP与缺血再灌注和心肌梗死心肌梗死是已成为发病率和死亡率最高的疾病。
虽然缺血再灌注后可以减少心肌损伤程度，但再灌注的同时可以导致组织损伤后活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）生成增加。
最近，CYP已被证明与局部缺血再灌注损伤有关。
心肌细胞中细胞色素P450 2J2（CYP2J2）的表达对缺血再灌注起保护作用，内皮CYP2C8表达增加ROS的生成，这反过来又增加冠状动脉血管收缩，减少左心室功能恢复并增加梗死面积[1]。
CYP2E1主要在线粒体中表达，多项研究表明其通过氧化应激等生成ROS参与细胞凋亡的过程，缺血再灌注导致组织缺氧后线粒体中的CYP2E1过表达增加氧化应激从而生成更多的ROS对心肌产生损伤[2-4]。
花生四烯酸的生物合成
花生四烯酸的生物合成一、引言花生四烯酸（Arachidonic acid，简称AA）是一种具有重要生物活性的多不饱和脂肪酸，广泛存在于动植物细胞膜中。
它的生物合成途径引起了科研界的广泛关注，不仅因为它在生物体内的生物功能，还因为它在医药、食品和工业领域的应用价值。
本文将简要介绍花生四烯酸的生物合成途径、生物功能以及影响其生物合成的因素，并探讨花生四烯酸在生产和科研中的应用及其展望与挑战。
二、花生四烯酸的生物合成途径1.概述花生四烯酸的生物合成主要发生在细胞质和内质网中，通过一系列酶催化反应完成。
合成途径主要包括两个阶段：前花生四烯酸的生成和花生四烯酸的生成。
2.合成途径的步骤（1）前花生四烯酸的生成：通过Δ6-脂肪酸脱饱和酶和Δ5-脂肪酸脱饱和酶的作用，将亚油酸转化为前花生四烯酸。
（2）花生四烯酸的生成：前花生四烯酸在细胞色素P450单加氧酶的作用下，经过氧化反应生成花生四烯酸。
3.酶催化反应花生四烯酸的生物合成过程中，涉及到多种酶的催化作用。
这些酶包括Δ6-脂肪酸脱饱和酶、Δ5-脂肪酸脱饱和酶、细胞色素P450单加氧酶等。
这些酶的活性和表达量会影响花生四烯酸的生物合成速度。
三、花生四烯酸的生物功能1.生物活性花生四烯酸具有较强的生物活性，可以参与生物体内的多种生理过程。
例如，它是一种重要的炎症调节因子，通过激活环氧化酶和脂氧合酶途径，参与炎症反应。
2.生理作用花生四烯酸在生理作用方面具有以下特点：（1）调节细胞生长和分化：花生四烯酸可以影响细胞生长和分化，从而参与生长发育过程。
（2）参与神经生物学过程：花生四烯酸是大脑细胞膜的重要组成成分，对神经细胞的生长和功能具有重要作用。
（3）免疫调节：花生四烯酸可以通过调节免疫细胞的功能，影响免疫应答。
四、影响花生四烯酸生物合成的因素1.环境因素环境因素如温度、光照、湿度等会影响花生四烯酸的生物合成。
适宜的环境条件有利于生物合成途径的进行。
2.基因调控基因调控是影响花生四烯酸生物合成的重要因素。
细胞色素P450酶在代谢中的生理学功能及临床应用
细胞色素P450酶在代谢中的生理学功能及临床应用细胞色素P450酶（Cytochrome P450，简称CYP）是一种涉及药物代谢及生物合成等细胞生理过程的关键酶。
CYP存在于人体内的肝脏、肠道、肺、肾脏及大脑等多种组织细胞内，它们对于药物代谢及人体荷尔蒙的合成及分解等生理过程都发挥着非常重要的作用。
CYP的生理功能细胞色素P450酶是一种酶超家族，目前已知人体内存在超过50种CYP同源基因，它们在人体内的功能各不相同，具体作用取决于具体的CYP同源基因种类和数量。
大部分的CYP同源基因为负责药物代谢的酶，其具体生理功能包括：1.药物代谢CYP是细胞内药物代谢的重要介质，它可以将人体内吸入或摄入的药物等化合物代谢成为更易排出的水溶性代谢物。
在药物代谢过程中，CYP通过催化氧化、酯化、脱氢等化学反应将药物降解至更易排泄的代谢产物。
2.荷尔蒙合成及分解许多激素如肾上腺素和性激素等，均需要CYP催化其产生或分解。
性激素中酚类激素、酮激素、甾醇类激素等的合成及降解也均需要CYP的参与。
3.代谢毒素CYP也是人体代谢毒素的重要酶类，它能够催化许多化合物如阿司匹林、麻醉药物等的代谢，因此，CYP除了对药物代谢产生重要的影响外，还对毒物代谢和解毒也有很重要的作用。
临床应用CYP的临床应用主要是通过对药物代谢的研究及其对药物治疗效果的影响，得出一些特定药物在患者中的剂量及适应症等信息。
拉吡洛尔(Labetalol)及吲哚美辛(Indomethacin)等药物均需通过CYP的催化代谢才可形成相应的有利生理效应；同时，芬太尼(Fentanyl)等类药物也需通过CYP同源基因的控制及催化代谢才能保证其治疗效力。
CYP与肝脏损伤药物、蛋白质结构异常等许多因素均能导致肝脏中的CYP酶活性异常，从而影响药物代谢、激素合成及其他生理过程等。
肝脏损伤及病变等情况也会导致CYP酶量的减少，这些都无可避免地会影响药理学及临床医学的效果，因此，准确判断临床情况下肝脏对药物代谢有没有贡献非常的必要。
花生四烯酸细胞色素p450ω-羟化酶4a14(cyp4a14)在血压调控中的作用
一、ＣＹＰ４Ａ家族概述 细胞色素 Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，Ｃｙｐ）酶系由
一群超家族基因编码的酶蛋白所组成，因其以还原 态与 ＣＯ的结合体在 ４５０ｎｍ处有特征光吸收峰而得 名。尽管 Ｃｙｐ酶系家族成员的一级结构极其多样 化，但它们的空间结构有很大的相似性，都具有含铁 血红素和半胱氨酸组成的活性中心。Ｃｙｐ蛋白家族 根据其氨基酸序列同源性进行分类，序列同源性大 于 ４０％ 的 归 为 同 族 （用 阿 拉 伯 数 字 标 明 ），大 于 ５５％的为同一个亚家族（用大写字母标明），最后一 位数字表示单个基因产物。Ｃｙｐ蛋白是一类末端氧 化酶，在生物体内具有氧化多种内源性脂质的功能。 某些疏水的外源性物质也可经 Ｃｙｐ蛋白催化形成极 性更高的物质，继而与水溶性物质结合被生物体排 泄。但是在某 些 情 况 下，Ｃｙｐ蛋 白 可 能 将 外 源 性 物 质如某些药物、工业溶剂、卤化溶剂转化为具有细胞 毒性、致突变性或致癌作用更强的物质，而起毒性活 化作用。
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ６期
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表 １ 不同物种中的 ＣＹＰ４Ａ亚家族蛋白列表［２～４］
物种
类似蛋白
小鼠［Ｍｕｓｍｕｓｃｕｌｕｓ］
Ｃｙｐ４Ａ１０，Ｃｙｐ４Ａ１４，Ｃｙｐ４Ａ１２ａ，Ｃｙｐ４Ａ１２ｂ，Ｃｙｐ４Ａ２８，Ｃｙｐ４Ａ２９，Ｃｙｐ４Ａ３０，Ｃｙｐ４Ａ３１，Ｃｙｐ４Ａ３２
大鼠［Ｒａｔｔｕｓｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ］
摘要 小鼠细胞色素 Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，Ｃｙｐ）４Ａ１４是细胞色素 Ｐ４５０酶超家族 ４Ａ亚家族成 员，与人类的细胞色素 Ｐ４５０ω羟化酶 Ｃｙｐ４Ａ１１高度同源，参与花生四烯酸的 ω羟化，产生代谢产 物主要为 ２０羟基二十碳四烯酸（２０ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｏｎｉｃａｃｉｄｓ，２０ＨＥＴＥ）。Ｃｙｐ４Ａ１４在小鼠体内 分布广泛，尤其在肾脏皮质表达丰富。肾脏除具有排出废物、维持机体电解质平衡和内分泌等功能 外，还参与机体对血压的调节。Ｃｙｐ４Ａ１４高水平的表达在小鼠肾脏近端小管，其功能异常与高血压 的发生存在密切联系。目前研究发现小鼠 Ｃｙｐ４Ａ１４基因缺失与人 Ｃｙｐ４Ａ１１的基因突变均可引起 原发性高血压。本文就 Ｃｙｐ４Ａ１４在肾脏中的分布、功能以及其与高血压发生的关系作一综述。 关键词 Ｃｙｐ４Ａ１４；高血压；Ｃｙｐ４Ａ１１；脂代谢；花生四烯酸 中图分类号 Ｒ３４
EETs的研究进展及其应用
第四部分骆驼创新技术研究E ETs的研究进展及其应用萨仁图雅1·3斯日古楞2明亮1伊丽1吉日木图1·3(1．内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实验室，呼和浩特010018； 2．内蒙古农业大学兽医学院农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，呼和浩特010018；3．内蒙古骆驼保护学会，呼和浩特010018)摘要：环氧-二十碳三烯酸(epoxyei cosatrienoic acid，EETs)是花生四烯酸经细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)代谢途径的产物之一。
它具有重要的生物学功能，在糖尿病、心血管系统疾病、炎症及损伤等疾病中发挥着重要的作用。
而CYP家族中，cYp2J和CYP2C是代谢花生四烯酸(arachidonic acid，AA)生成EEts的主要表氧化酶。
根据对EETs的研究结果我们发现骆驼血浆中EETs的总浓度远远高于牛和人，这说明骆驼具有独特的cvv2j／EETs 系统。
此系统在骆驼耐受高血糖的功能中可能起着关键的作用，并为其提供一种免受糖尿病和其他代谢性疾病的内在保护机制。
本文将以环氧二十碳三烯酸对人类糖尿病的预防与治疗方面的研究做一简要的综述。
关键词：环氧二十碳三烯酸；细胞色素P450；骆驼；糖尿病1 前言花生四烯酸(arachidonic acid)是生物体内含量最丰富，其代谢产物最具有生物活性的小分子物质之一。
其代谢产物产物在众多生理及病理过程中发挥重要的调节作用。
而环氧二十碳三烯酸(epoxyeic osatri enoic acid，EETs)是花生四烯酸经细胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)代谢途径的产物之一，在糖尿病、心血管系统疾病中有着特殊的保护机制。
根据我们对EETs研究结果发现骆驼血浆中EETs的总浓度远远高于牛和人。
骆驼经过长期的自然选择，具备了许多特殊的生物学特性，它具有极强的耐渴、耐饥饿、气温适应等能力。
细胞色素P450在药物代谢和毒性作用中的功能研究
细胞色素P450在药物代谢和毒性作用中的功能研究细胞色素P450（CYP）是一种重要的酶系统，广泛存在于哺乳动物体内，并负责许多生化代谢过程，包括药物代谢和毒物分解等。
这种酶的特点是其催化能力强、清除速度快，能够对许多化学物质进行变性和分解。
因此，CYP在药物代谢和毒性作用中发挥着重要的作用。
CYP的研究历程CYP的研究始于20世纪50年代。
当时，科学家们在研究双氧水的代谢机理时，发现在肝细胞中存在一种能够分解双氧水的酶。
后来，研究人员发现这种酶是细胞色素P450，并开始将其应用于药物代谢和毒性实验。
随着研究的不断深入，人们发现CYP已经成为药物代谢和环境毒性作用中的重要细胞成分。
CYP的发现与研究，不仅推动了药物工业的进步，同时也为毒理学、环境学、营养学等众多领域的研究提供了基础支撑。
CYP的分类及作用目前，已经发现的CYP家族共分为18个代表性家族，其中每个家族也有若干号称。
每个CYP成分专门催化特定的底物，以完成药物代谢和毒物清除等功能。
在药物代谢中，CYP主要在肝脏中发挥作用，可以将许多药物转化为水溶性代谢物，便于人体的排泄。
此外，CYP对于药物的药效影响也是不可忽视的，不同类型的CYP会对药物的代谢速率、药物-药物互作、药物抗性等产生影响。
因此，针对不同的药物代谢机制，对不同类型的CYP进行分析非常重要。
另一方面，在毒性作用中，CYP的作用是清除有毒物质。
一些药物、生物毒素和化学毒素的代谢需要依靠CYP，以保证身体的正常运转。
但是，这种代谢作用有时候也会逆转，引发毒性反应。
因此，对CYP系统及其代谢产物的监测和研究也是非常重要的。
CYP系统的研究对药物开发和新药研究有着很大的意义。
通过对不同类型CYP的研究，可以为新药的发现和开发提供基础数据，并为临床应用提供更准确的药物代谢分析。
同时，通过对CYP家族的研究，可以为毒性评估和环境检测提供科学依据。
CYP系统未来的研究方向鉴于CYP在药物代谢和毒性作用中的重要作用，其未来的研究方向是进一步探索其代谢机制和互作方式。
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综述文章编号:1006-2866(2002)05-0409-05 中图分类号:Q55;R544.1 文献标识码:A花生四烯酸的细胞色素P450酶代谢在高血压研究中的进展王 炎(综述),汪培华,汪道文(审校)(华中科技大学同济医学院附属同济医院内科心血管,湖北武汉430030)收稿日期:2002-05-20作者简介:王炎(男,31岁),主治医师,博士研究生。
Cytochrome P450Metabolic pathway of Arachidonic Acid In HypertensionWANG Yan ,WANG Pei -H ua ,WANG Dao 2w en(Cardiovascular Division ,Internal Medicine ,Tongji Hospital ,Tongji Medical College ,Huazhong Univess o f Science and Techndogy 430030,Chi 2na ) 花生四烯酸(AA )在体内含量丰富,其代谢产物具有重要的生理和病理作用。
目前已知,花生四烯酸在受体依赖的P LA 2激活后由细胞膜释放,可经过三条途径进行代谢:一是环氧化酶途径,终产物有前列腺素(prostaglandin )、前列环素(pros 2tacyclin ,PGI 2)和血栓素A 2(thrombixaneA 2,TX A 2);二是脂氧化酶途径,形成HPETES (hydroperoxyeicosatetraenoic acids )、HETES (hydroxyeicosatetraenoic acids )和leukotrienes 等;第三就是细胞色素P450酶(CY P )途径,花生四烯酸经此途径的代谢也有三种方式,(1)丙烯氧化反应,生成52,82,92,112,122,152HETE ,其中除12(R )2HETE 外,其它也可以经脂氧化酶途径产生,(2)表氧化反应,主要由血管内皮细胞生成EETs (epoxyeicosatrienoic ac 2id ),包括5,62,8,92,11,122和14,152EET 及其下级产物DHETs (dihydroxyeicosatetraenoic acids ),(3)ω2和ω212羟化反应,生成202和192HETE [1]。
CY P 是一种血红蛋白,由血红素和细胞色素P450的脱辅基蛋白结合而成,其命名源于还原型的CY P 与CO 在450nm 有强吸收。
CY P 是一个超基因家族,目前根据氨基酸序列同源性分类,序列同源性大于40%归为同族(用阿拉伯数字标明),大于55%为同一亚族(用大写字母标明),最后一位数字用以表示基因产物,斜体CY P 代表细胞色素P450基因及其cDNA ,正体CY P 表示所有种属细胞色素P450mRNA 及其蛋白[2]。
CY P 最初发现于肝微粒体,其在生物转化、药物代谢、解毒等方面研究进行较早且较广泛,而AA 经P450酶途径的代谢产物对心血管的影响近年来日益受到重视,在目前的研究中发现其代谢产物中以四种表氧化物(EETs )和羟化产物202HETE 在调节局部血管张力和高血压的发展中有重要影响。
1 202HETE 202HETE 由P4504A 亚家族代谢产生,是一种AA 的CY P ω羟化酶的代谢产物,是内皮素、Ang Ⅱ等多种调节物质信号传导通路中的重要物质[3,4],对血压调节有重要作用。
Ang Ⅱ可使鼠肾脏中202HETE 的释放增加2～3倍,而缓激肽、苯肾上腺素等无此作用[5]。
1.1 在血管平滑肌中的作用202HETE 被认为在平滑肌细胞内作为第二信使起作用,牵张反应时释放,随跨壁压力增加,被认为与微血管的自身调节有关,尤其与肾和脑动脉的肌源性调节相关,是决定局部血管张力的重要因素。
在平滑肌细胞[Ca 2+i ]升高后在其细胞内生成202HETE ,通过抑制钙离子敏感的钾通道(K +Ca )使细胞去极化并进一步升高[Ca2+]i ,导致平滑肌张力增加,这一作用还可能与L 2Ca 2+通道激活有关,另外尚可能与激活PK C 和抑制钠钾泵有关1.2 在肾脏中代谢与高血压202HETE 具有收缩微血管作用,在肾血管中含量丰富并是AA 的主要代谢产物[6],在鼠肾花生四烯酸70%由ωΠω21羟化酶代谢而仅23%由表氧化酶代谢[1],鼠和兔肾皮质微粒体主要将AA 代谢为202HETE ,而192HETE 较少,约为4～5:1[7]。
在大鼠肾脏中CY P4A 1、CY P4A 2、CY P4A 3可代谢产生202HETE ,CY P4A 2为主要代谢酶,但近期从Lewis 2Wistar 大鼠中经RT 2PCR 扩增并表达于昆虫细胞的研究显示CY P4A 1的活性较CY P4A 2、CY P4A 3约强10倍,后两者除了产生202HETE 外还可产生11,122EET ,另外CY P4A 8不能代谢AA[8]。
在小鼠CY P4A 家族已发现有CY P4A 10、4A 12、4A 14。
4A 10可代谢AA ,CY P4A 14可羟化月桂酸而不能羟化AA ,CY P4A 12的功能尚不清楚。
在兔CY P4A 家族已发现CY P4A 4、4A 5、4A 6、4A 7。
CY P4A 6和(或)CY P4A 7为兔肾主要的代谢酶。
CY P 4A 在肾的的表达因部位不同且与性别相关,CY P4A 1、4A 3、4A 8主要位于近端小管;CY P4A 2被认为是大鼠肾微血管中主要的代谢酶,主要表达于外髓段、Henle ’s 袢升支粗段;CY P4A 2建构表达于雄性鼠而CY P4A 1、4A3可被降脂药物安妥明诱导[9],也有资料提示CY P4A 1在肾脏表达与性别相关,在雄性鼠难以检测而在雌性呈建构表达。
另使用RT 2PCR 检测在鼠肾中可检出CY P4A 1、4A 2、4A 3、4A 8的mRNA ,在肾小球前小动脉未检出CY P4A 1和4A 8的mRNA ,而CY P4A 2的mR 2NA 在雄性鼠超过雌性鼠三倍[10]。
CY P4A 在肾脏的表达还与年龄相关,CY P4A 1和CY P4A 3可在胎鼠中检出并逐渐降低,至9周后维持在低水平;CY P4A 2在5周后方可检出并逐渐升高,在雄性大鼠肾脏成为主要的代谢酶;CY P4A 8mRNA 于3周后检出其后逐渐降至低水平[11]。
202HETE 在鼠和兔的肾脏主要位于皮质近端小管、髓袢升支粗段(T A LH )和外髓,为水的重吸收和电解质转运的重要部位。
也有研究发现在雄性Lewis 大鼠肾小球添加NADPH 和O 2时亦可产生202HETE ,给予NO 供体和高盐饮食可抑制其在肾小球的生成[2]。
AA 在人的肾皮质亦主要代谢为202HETE ,而基本无表氧化物和中间羟化物产生,免疫组化检测和Western blot 显示人肾脏主要表达CY P4F 2和CY P4A 11而无CY P 2C 8、CY P 2C 9、CY P 2E 1,另有少量的CY P 3A 5表达。
CY P4F 2和CY P4A 11仅表达于近端小管的s 2和s 3段及外髓段[12],其中CY P4F 2的代谢能力明显强于CY P4A 11,而CY P4A 11可代谢AA 同时产生202HETE 和192HETE (比值约为5:1)[7]202HETE 被认为具有收缩肾微血管和抑制钠的重吸收的双重作用。
202HETE 可收缩犬肾的弓型动脉,增加血管阻力从而减少肾血流,另外有研究发现202HETE 具有收缩兔肾入球小动脉的作用,但仅对预收缩的血管(如去甲肾上腺素)有作用,并且使用含抗人Ⅷ因子抗体的牛血清白蛋白等干扰内皮功能后该作用可被完全抑制,另外环氧化酶抑制剂可部分抑制该效应。
入球小动脉中202HETE 的增加被认为可使压力-尿钠曲线右移(高血压的生理特征)。
另一方面202HETE 还可抑制钠的重吸收并对近端直小管的水重吸收有直接的抑制作用[13,14],有研究提示202HETE 通过PK C 途径抑制近端小管细胞的钠钾泵,202HETE 可显著增强PK C 对钠钾泵的磷酸化,而PK C 抑制剂或PK C 调节位点的突变可取消20-HETE 对钠钾泵的抑制作用。
202HETE 还可抑制兔髓袢升支粗段的Na 2K 22Cl 2共转运功能,抑制在体鼠肾的202HETE 产生可抑制肾脏血流的自身调节和球管平衡[15]。
许多研究发现CY P4A 的表达和202HETE 的水平在遗传和实验高血压模型中发生改变,例如在SHR 、DOCA 和Ang Ⅱ注射的高血压大鼠、Lyon 高血压大鼠,肾脏202HETE 的水平升高,与正常血压WKY 鼠相比,202HETE 在SHR 其含量相对较多,是肾小球前微血管的主要产物。
在SHR 大鼠202HETE 的形成增加和P4504A 的表达增加先于高血压的形成,另外12aminobenzotriazole (一种CY P ω羟化酶选择性抑制剂)有降低幼年SHR 高血压的能力[16]。
抑制P450酶可阻止DOCA 盐诱导的大鼠高血压的形成[17],但亦有资料显示在SHR 脉压的增加使EETs 的水平升高更明显而不是202HETE[18]。
在SHR 、Brown 2Norway 、Dahl 盐敏感(SS ΠJr )和盐不敏感(SR ΠJr )大鼠肾脏微粒体中,低盐饮食者202HETE 的水平明显高于高盐饮食者[19],另高盐饮食可使大鼠肝肾(包括肾微血管)中CY P4A 表达下调,但如果同时静脉给予Ang Ⅱ可防止CY P4A的下调。
这些研究提示CY P4A 在肾血管中的活性与高盐饮食的适应有关并受肾素血管紧张素水平的调节[2]。
另外与SR ΠJr 和Lewis Wistar rats 相比,202HETE 在SS ΠJr 大鼠肾脏的外髓段明显减少,而202HETE 灌注可抑制henle 袢的Cl -的转运达到与SR ΠJr 相同的水平,但对SR ΠJr 相应部位的Cl -的转运无影响,这种抑制具有特异性,因较高浓度的152HETE 并无此作用。
有研究使用CY P4A 1反义寡核苷酸治疗幼年SHR 时除减少202HETE 的合成外尚伴有血压的下降[20]。
近期另一研究支持202HETE 的促高血压作用,实验使用缺失CY P4A 14的小鼠,小鼠开始表现出的显著高血压似乎否定其促高血压作用的设想。
这些动物202HETE 的水平在肾脏呈现出反常性的升高,但202HETE 的升高是CY P4A 14缺失的直接效应,因CY P4A 14的缺失与循环中雄激素的升高和入球小动脉附近另一CY P4A 基因CY P4A 12的表达增加相关,而CY P4A 12的表达和202HETE 水平增加使入球小动脉的阻力增加和自身调节能力发生改变。