血友病A抑制物治疗(2022.11.20上海)
血友病A的定点基因治疗研究进展
血友病A的定点基因治疗研究进展
吴涌
【期刊名称】《罕少疾病杂志》
【年(卷),期】2022(29)10
【摘要】约80%~85%的血友病患者为血友病A(hemophilia A,HA),目前还没有根治疗法。
临床上通过定期输注血浆来源的或者重组的凝血因子Ⅷ浓缩蛋白行替代治疗。
如果不进行定期治疗,HA患者常可因关节内反复出血而导致关节炎。
重度患者甚至可因颅内自发出血而危及生命。
自从F8在四十年前被成功克隆以来,HA的基因治疗研究最常使用的方案是随机导入一个功能性的F8表达框。
随着近些年基因编辑技术的快速发展,定点基因治疗正逐渐成为一个重要的研究策略。
【总页数】2页(P107-108)
【作者】吴涌
【作者单位】暨南大学附属深圳市宝安区妇幼保健院妇幼医学研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R554.1
【相关文献】
1.血友病B基因治疗研究进展
2.血友病基因治疗的研究进展
3.血友病非病毒载体基因治疗研究进展
4.基于CRISPR/Cas9技术的β-地中海贫血和血友病基因治疗研究进展
5.血友病基因治疗的研究进展
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36例血友病A相关抑制物检测分析
５８ ６・
●
第 ２ ８卷第 ６期 ２１ ０ ０年 ｌ ２月
实 验 与 检 验 医 学
ＥＸＰＥＲＩ ＥＮ ＩＬ ＡＮＤ ＬＡＢ０ＲＡＴ０ＲＹ Ｍ ＥＤＩ ＮＥ Ｍ Ｉ Ａ ＣＩ
Ｖｏ． ８ Ｎ ． １ ｏ６ ２ Ｄｅ ． ０ Ｏ ｃ ２ ｌ
・
实验研究 ・
３ 例 血 友病 Ａ相 关 抑 制物 检测 分 析 ６
伍柏 青， 程洪波， 龚旭疆
（ 江西省人民医院． 江西 南昌 ３００） ３０６
摘 要： 目的 研 究 替 代 治疗 后 血 友 病 Ａ 患 者抑 制 物 存 在 状况 ， 以指 导 临 床 治 疗 方案 的调 整 方 法 对 病 人 进行 活化 部 分 凝 血
活酶 时 间（Ｐ Ｄ 定 和Ⅷ 因 子 活性 ｆⅧ：） Ａ ｒ测 Ｆ ｃ检测 ， 制 物 检测 采用 Ａ １ｒ 抑 Ｐ广 纠正 试 验 做 定 性判 断 ， 阳性 者 用 Ｎｊ ｇｎ方 法 进行 抗 体 ｉ ｅ ｍｅ 定量检测。 结果 全部 ３ ６例 血 友病 Ａ 患 者替 代 治 疗后 Ｆ 抑 制 物 定性 试 验 有 ２例 出 现 阳性 ．Ⅷ 抗 体 定 量检 测 抗 体 量分 别 为 Ⅷ Ｆ ３Ｂ 和 ６Ｂ ３Ｕ １ Ｕ。 结 论 通 过对 血 友 病 Ａ患 者 替代 治 疗 后 Ｆ 抑制 物 的 检 测分 析 ． 利 于 了解 血 友 病 Ａ患 者 的替 代 治 疗效 果 及 Ⅷ 有
３３４ 抑 制物 定 量检 测 将 患者 血浆 用 缓 冲液稀 ． ． 释 ．再加 入等 量 Ｎｊ ｅｅ ｉ ｇｎ血 浆后 置 于 ３ ℃水浴 ２ ｍ ７ ｈ
７０ ０ ０全 自动血凝 分析仪上 进行
３ 方 法
３１ 血 友 病 Ａ 确 诊 试 验 ． Ａ １Ｉ 和 Ｖ ＩＣ测定 Ｐ［ 、 Ｔ ’ Ｉ： Ｉ
重组人凝血因子Ⅷ在中国血友病A患者的有效性及抑制物产生的观察
血栓 与 止 血 学 ２ ０ ０ ８年第 １ 第 ６期 ４卷
・２ ５７ ・
重 组 人 凝 血 因 子 Ⅷ 在 中 国 血 友 病 Ａ 患 者 的 有 效 性 及 抑 制 物 产 生 的 观 察
李文 孙 即， 竞 ， 孙德华 李 ， 强 赵 ， 洁
（ ．南方 医科大学 附属 南方 医院血液 科 ， １ 广州 ５０ １ ，．南方医科大学附属南方 医院检验科 ） １５５ ２
ｄ ｔｃｅ ｅＦｖ ｎ ｉｉ ｒｉ ｅ ｒ ｏｌｗ． ｐ ｗｉ ｈｓ ｌ ａｉｎｓ ｅｅ ｔｄ ｔ ｍ ｉｈｂｔ ２ ｙ ａｓｆｌ ｈ ｏ ｎ ｏ ｕ ｔ ｔ ｉ １ｐ ｔ ｔ．Ｒｅ ｕｔ Ｉ ｗ ｓｏ ｓｒｅ ｈ ｔｔｅＦⅧ ｈ ｅ ｓ ｌｓ ｔ ａ ｂ ｅｖ ｄｔ ａ ｈ
ｗｅ ｋｓａ ｄ ２ ｙ ａ ｓｆ ｌｏ ｄ ｕ ｅ ｎ ｅ ｒ ｏ ｌｗｅ ｐ． Ｔ ｌｏ ｏ ｔｎ ｈｅ ｂ ｏ ｄ ｒ ｕｉ ｅ，ｕ ｉ ｅ ａ ｄ ｓｏ １ｒ ｕ ｉ ｅ，ｌｖ ｒｆ ｎ ｔｏ ｎ ｅ ａ ｕｎ ｔｏ ｒｎ ｎ ｔｏ ｏ ｔｎ ｉｅ ｕ ｃｉｎ ａ ｄ ｒ ｎ ｌｆ ｃｉｎ．
况 。其 中 １ １例患者在用药前后进行血 、 尿便常规 、 肾功 、 清病毒学 （ Ｂ ＨＣ Ｈ Ｖ） Ｆ 抑制物 、 Ⅷ活性检 测 ， 肝 血 Ｈ Ｖ、 Ｖ、 Ｉ 、 Ⅷ Ｆ 并 于第 １次用药后 １ ｉ 、０ｒｉ ０ｒ ｎ６ ｎ检测 Ｆ ａ ａ Ⅷ活性 ； 同时随访 ２年检测 Ｆ Ⅷ抑制物 。结果 较 用药前 Ｆ ￥ Ｖ 活性 明显提 高 ， 达到或接近预期升高值 ； 所有 ３ ０例患 者用药后 出血症状停 止 ， 效率达 １０ 。每次 出血 显 ０％ 事件 约 ８ ．％ 的患 者在 ≤３次输注 即可 较好 的控制症状 ， ６７ 提示具有 较好 的有效 性 。３ ０例患 者共输注重 组 Ｆ ７ Ⅷ ０次 ， 总 计 ５ ９ ， １２４ ｕ 在用药期间无任何不 良反应 出现 。本研究发现 １ 患者 在用 药后 ４周 产生 Ｆ 例 Ⅷ抑制物 ， 提示 短期抑制物 产 生率为 ３ ３ （／ ０ ，１ ２年 随访未见抑制物产 生增加趋 势 。结论 ．％ １３ ） １ 例
血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南(2023年版)解读PPT课件
THANKS
分型
根据凝血因子缺乏的种类，血友病可分为血友病A（缺乏FⅧ）、血友病B（缺 乏FⅨ）和血友病C（缺乏FⅪ）。抑制物可分为高反应性和低反应性两类。
实验室检查方法
凝血因子活性测定
通过测定凝血因子活性，了解凝血因子缺乏程度和类型。
抑制物检测
采用Bethesda法或Nijmegen法检测抑制物，确定抑制物的存 在和滴度。
关节病变处理
对于关节病变，可采取物理治疗、药物治疗或手术治疗等方法。物理治疗包括冷敷、热敷 、理疗等；药物治疗可使用非甾体抗炎药、止痛药等；手术治疗主要针对严重关节病变患 者，如关节置换术等。
抑制物处理
对于产生抑制物的患者，可采取免疫抑制剂治疗、血浆置换等方法。同时，应调整凝血因 子替代治疗方案，如增加剂量、改变给药途径等。
预防措施建议
01
避免外伤
血友病患者应尽量避免外伤，如 避免剧烈运动、使用锐利工具等 。
02
03
定期输注凝血因子
疫苗接种
对于重型或中型血友病患者，定 期输注凝血因子可有效预防出血 和关节病变。
血友病患者可接种相关疫苗，如 流感疫苗、肺炎球菌疫苗等，以 预防感染。
处理方法介绍
出血处理
对于急性出血，应立即给予凝血因子替代治疗，同时采取局部止血措施。对于严重出血或 危及生命的情况，应及时就医并采取相应治疗措施。
社会资源整合及政策支持
社会资源整合
整合社会资源，为患者提供医疗 、教育、就业等方面的支持，减 轻患者的经济负担，提高患者的 生活质量。
政策支持
倡导政府加大对血友病合并抑制 物患者的关注和支持力度，推动 相关政策的制定和实施，为患者 提供更多的保障和救助。
05 并发症预防与处理
血友病伴抑制物的解读及处理
七、抑制物实验室诊断
（参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长，PT，TT正常， 2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；
FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ： 4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育
同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物) 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体
血友病患者接受凝血因子(未接触过外源性蛋白)治疗后体内免疫反 应产生的特异性抗体-中和或抑制FVIII/FIX活性，引起FVIII/FIX降低， 导致临床难以控制的出血，对以往的治疗无效。
应对并发症 立足关节保护 -处理好紧急与重要
应对并发症：
紧急
抑制物、关节手术、理疗、急性出 血事件等一系列临床问题
重要
立足于关节保护的预防治疗
1、重要：预防治疗是减少血友病 应急事件发生的有效方法；
2、定期对患者进行评估（结构、 功能和参与度）
血友病伴抑制物解读及处理
安徽省立医院血液科
.
.
吴竞生
一. FVIII抑制物定义
（一）患者相关因素
种族区别 非洲裔、拉丁裔美国人50%＞白种美国人25% 可能rFVIII产品基因型与黑人患者基因型不匹配有关
家族、兄弟 兄弟50% ＞远亲10%
Malmo 兄弟研究 RR 3.2 较年轻的兄弟易受累
1、遗传因素
2、抑制物产生的时间与暴露天数
• Median exposure 9-36 days
“血友病A”1例病例报告分析
“血友病A”1例病例报告分析
“血友病A”是一种常见的遗传性出血性疾病，主要是由于凝血因子Ⅷ的缺陷引起的。
本文将对一例“血友病A”患者的病例报告进行分析。
该患者为28岁男性，自幼易出血，尤其是关节部位出血比较明显。
因此，患者在10
岁时被确诊为“血友病A”，并开始接受替代疗法治疗。
在本次就诊时，患者出现了左膝关节疼痛，体检发现左膝关节积血明显，疼痛明显。
血液学检查结果显示，患者凝血因子Ⅷ活性为5%。
基于上述情况，患者开始接受血友病A替代疗法。
在治疗期间，患者需要按时按量注
射凝血因子Ⅷ，以维持他的凝血功能，并避免出血不止的情况。
同时，对于关节部位的出血，患者需要接受理疗治疗，以减轻关节疼痛和炎症。
此外，患者需要避免剧烈运动和外伤，以尽可能地减少关节部位的出血风险。
总的来说，这个病例表明了“血友病A”患者需要接受长期替代疗法，并严格控制饮
食和生活方式，以帮助他们预防和控制出血风险。
对于关节出血的患者，理疗治疗可以缓
解症状，并帮助他们恢复正常生活。
2024年血友病治疗市场调查报告
2024年血友病治疗市场调查报告前言血友病是一种遗传性疾病，患者血液凝块功能异常，易于出血。
血友病患者需长期接受治疗来控制出血，保持良好的生活质量。
本报告对血友病治疗市场进行了调查和分析，旨在为相关产业提供参考依据。
市场概况据调查，全球血友病患者数量约为40万人，其中血友病A患者约占80％，其他血友病类型患者占20％。
近年来，血友病患者数量不断增加，推动了血友病治疗市场的发展。
市场细分血友病治疗市场可分为药物治疗和非药物治疗两大类。
药物治疗药物治疗是血友病患者最常用的治疗方式。
根据药物类型的不同，药物治疗可分为替代因子治疗、抗纤溶治疗和免疫调节治疗。
•替代因子治疗：通过补充缺乏的凝血因子来控制出血。
常用的替代因子包括凝血因子VIII和凝血因子IX。
•抗纤溶治疗：通过抑制纤溶酶的活性来延长凝血时间和减少出血。
药物类型包括氨甲环酸、胃动力素和酮戊酸。
•免疫调节治疗：通过调节免疫系统来改善血友病患者的凝血功能。
免疫调节治疗常用的药物包括吡嗪酰胺和环孢素。
非药物治疗非药物治疗主要包括血友病教育、物理治疗和外科手术。
•血友病教育：通过教育患者及其家属关于血友病的知识、自我管理和预防出血的方法，提高患者的生活质量。
•物理治疗：通过物理疗法，如按摩、热敷和康复训练，改善血友病患者的症状和功能。
•外科手术：在需要的情况下，进行手术治疗，如关节置换和手术止血等。
市场竞争格局血友病治疗市场具有一定的竞争性。
目前，在替代因子治疗领域，拥有较高市场份额的公司包括制药巨头诺华制药和百时美施贵宝。
在抗纤溶治疗和免疫调节治疗领域，其他公司也有一定的市场份额。
市场机会和挑战血友病治疗市场面临着一些机会和挑战。
市场机会•需求增长：随着血友病患者数量的增加，对治疗产品的需求也在增长。
•新药研发：研发出更安全、更有效的药物，可以填补市场空白，满足患者对治疗的需求。
市场挑战•价格压力：血友病治疗药物价格较高，使得许多患者无法负担。
•市场竞争：市场上已有多家公司提供血友病治疗产品，市场竞争激烈，新进入者面临较大的竞争压力。
2024年血友病治疗市场规模分析
2024年血友病治疗市场规模分析引言血友病是一种遗传性疾病，常见于男性，由于缺乏凝血因子而导致血液凝固功能异常。
血友病患者需要长期接受替代凝血因子治疗才能维持正常的凝血能力。
随着人口老龄化程度加剧以及血友病诊断水平的提高，血友病治疗市场逐渐扩大。
本文将对血友病治疗市场规模进行分析。
市场规模分析1. 全球血友病患者数量根据世界卫生组织的数据，全球约有450,000名血友病患者。
其中，血友病A （缺乏凝血因子VIII）患者约占血友病总患者的80%，血友病B（缺乏凝血因子IX）患者约占20%。
2. 血友病治疗市场规模根据市场研究公司的报告，全球血友病治疗市场规模预计将在未来几年内稳步增长。
2019年，全球血友病治疗市场规模达到了约150亿美元。
2019年至2025年，全球血友病治疗市场的复合年增长率预计将达到10%左右。
3. 血友病治疗药物市场血友病治疗药物是血友病治疗市场的主要组成部分。
目前，常用的血友病治疗药物包括凝血因子替代剂、延迟凝血因子抗体、抗纤维蛋白溶酶及其他辅助治疗药物。
凝血因子替代剂是治疗血友病的标准疗法，占据了市场的主导地位。
随着技术的发展和创新药物的引入，血友病治疗药物市场也将继续增长。
4. 区域市场分析从区域分布来看，北美地区是全球血友病治疗市场的主要市场。
美国是血友病治疗药物市场最大的国家，约占全球市场份额的40%。
欧洲地区也是一个重要的血友病治疗市场，占据了全球市场份额的30%。
亚太地区的市场份额在不断增长，预计将成为未来的增长动力。
5. 市场驱动因素血友病治疗市场的增长受到多个因素的驱动。
首先，人口老龄化程度的加剧将导致血友病患者数量的增加。
其次，医学技术的进步和诊断水平的提高将推动血友病患者的发现和治疗率的提高。
此外，创新药物的研发和市场推广也将促进市场规模的增长。
结论血友病治疗市场在全球范围内呈现出稳步增长的趋势。
全球血友病患者数量的增加以及血友病治疗药物的广泛应用推动了市场规模的扩大。
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FVIII (%)
100
残 余 的
活
性 10
—●— I型:血友病A，同种异体抗体， 可完全灭活FVIII:C，无残余FVIII:C。
—■—II型:获得性血友病，自身抗体， 快速灭活期，随后平台期，有剩余FVIII:C。
■
■
■
■■Biblioteka 1036
9 12 15
孵育时间（h）
National Hemophilia Foundation Meeting 2003
(四) 抑制物筛选
常规筛选 成人: 一次/年或根据临床指证（出血或对治疗反应差 ） 儿童: 每 3-12月 或 每10-20～150暴露天 中、重度HA, 既往未治疗患者： 5th ED ～ 20th ED→q 3 ～ 6月直至 150 EDs：1次/ 年
FVIII抑制物I型与II型的动力学模式
60%
低应答者
(三) FVIII抑制物分类
40%
高应答者
低滴度：大剂量中和抗体 ＜5 BU，缓慢中和输入的因子
高滴度：旁路制剂 ≥5 BU，迅速中和输入的因子
低反应：旁路制剂 滴度＞5 BU，对输入因子反应弱
高反应：旁路制剂+ITI+/-免疫抑制剂 滴度≥5 BU，暴露后迅速引起新抗体
FVIII抑制物定义
体内产生的具有灭活FVIII促凝活性的抗体（即中和抗体）， 引起FVIII水平降低，包括两大类：
同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体
自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物，) 非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体-获得性血友病A
AHA
FⅧ:C未完全消 失，有残留
孵育试验 37℃，2h
FⅧ:C完全消失， 无残留
HA抑制物
APTT↑
等量正常与病人血浆37℃,2h,重测APTT
未纠正
FVIII活性 ↓
Bethesda抗体
FVIII抗体存在
加磷脂 狼疮抗凝纠物正
纠正 测FVIII、FIX、FXI、FXII:C、vWF:C
FVIII:C/FIX:C/FXI:C/FXII/vWF:C
一.血友病A抑制物
血友病A患者输注FVIII (未接触过的外源性蛋白)后 体内免疫反应产生的特异性抗体(同种免疫抗体) -中和或抑制FVIII活性(抑制物)，引起FVIII降低， 导致临床难以控制的出血，对以往的治疗失败.
血友病最严重而棘手的并发症.
1. DiMichele D. Inhibitors to factor VIII—immune tolerance. In: Lee et al (eds). Textbook of Hemophilia. 2nd ed. Wiley-Blackwell; Oxford, 2010. 2. Saint-Remy JMR, Jacquemin MG. Inhibitors to factor VIII—immunology. In: Lee et al (eds). Textbook of Hemophilia. 2nd ed. Wiley-Blackwell; Oxford, 2010. 3. National Institute for Biological Standards and Control. Coagulation factors and inhibitors. Available at:
侵入性操作或手术前筛选
FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。 3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ： 4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育
以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏FⅧ血浆对照， 提高准确性与敏感性
（一)抑制物定量检测（Bethesda 法）
(二）鉴别诊断
/science/biotherapeutics/haemostasis/coagulation_factors_and_inhibi.aspx. Accessed August 2011.
六、抑制物实验室诊断
（参照WFH实验室手册）
1、筛选试验： APTT延长，PT，TT正常， 2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；