新药临床药物动力学的基本内容与要求
生物药剂学与药物动力学 第七章 药物动力学概述
本章主要内容
• 药物动力学的概念及发展简况 • 药物动力学研究的内容及与相关学科的
关系 • 药物动力学及其主要研究内容； • 熟悉药物动力学模型的基本概念以及药物在体内的
速率过程； • 掌握主要药物动力学参数的求算及其意义，以及药
生理药物动力学模型
• 内容
–以器官、组织中药物量变化为研究对象
• 特点
–描述体内分布规律 –组织器官药物浓度变化规律
药动学药效学结合模型
• 内容
–时间、浓度、药效结合
• 意义
–阐明三者之间关系
药物转运的速度过程
• 一级速度过程(first order processes) • 指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物 量或血药浓度的一次方成正比。 • 这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体 内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。
• 1972年，在美国马里兰州波兹大学国立卫生科 学研究所召开的药理学与药物动力学国际会议 上，正式确认药物动力学为独立学科 。
• 70年代以来，药物动力学的发展极为迅速
–计算机技术 –微量分析技术
研究现状及趋势
• 数学处理方法
–统计矩 –神经网络技术
• 研究对象
–生理药物动力学 –群体药物动力学 –时辰药物动力学 –药动－药效动力学结合
• 在理论上，药物动力学可处理多室系统，但从实用角度 看，体内主要隔室一般不多于三个。
单室模型
• 药物进入体内以后，能够迅速、均匀分布 到全身各组织、器官和体液中，然后通过 排泄或结构转化消除。此时，可以把整个 机体看成药物转运动态平衡的“均一单元” 即一个“隔室”，这种模型称为单室模型。
双室模型
• 药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位， 但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。 从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度 不同的两个独立系统，即“双室模型”。
新药临床研究各期内容及目的
新药临床研究各期内容及目的【新药临床研究各期内容及目的】一、前期研究1.1 预临床研究预临床研究是在实验室和动物实验基础上，对候选新药进行初步评估，包括药物代谢、药动学、毒性学等方面的评估。
1.2 临床前研究临床前研究是将候选新药应用于非人类对象，如细胞、动物等，评估其安全性、毒性、有效性等指标，进一步确定其在人体临床试验中的安全性和有效性。
二、临床试验阶段2.1 临床试验第一期临床试验第一期主要评估新药在健康志愿者中的安全性、耐受性和药动学特性，确定其适宜的剂量范围。
2.2 临床试验第二期临床试验第二期是在小规模患者中进行的，旨在进一步评估新药的有效性和安全性，确定其用药方案。
2.3 临床试验第三期临床试验第三期是在大规模患者中进行的，旨在充分评估新药的治疗效果、安全性和不良反应情况，为新药的上市申请提供充分的临床数据。
三、后期研究3.1 新药上市后研究新药上市后研究是指在新药上市后对其进行长期、大样本的监测，以评估新药在实际临床应用中的疗效和安全性。
3.2 优化研究优化研究是在新药上市后，根据实际应用情况，对其用药方案、剂量等进行进一步优化的研究。
【附件】本文档附件包括：2：研究报告撰写指南；3：伦理委员会审查表格；4：临床试验数据统计分析方法介绍；5：研究药物使用及剂量说明书。
【法律名词及注释】1：新药：指未经全球上市或本国市场批准销售的药物。
2：预临床研究：在正式进行临床试验之前，通过离体实验和动物实验评估新药的性质和效果。
3：临床前研究：在进行人体临床试验之前，通过动物模型等评估新药的安全性和有效性。
4：药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
5：毒性学：评估药物对生物体的毒性和危害性，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。
6：药物耐受性：指机体对药物的适应性和耐受能力。
7：有效性：指药物对治疗对象的治疗效果和疗效。
8：不良反应：指使用药物后出现的不良的生理或心理反应。
生物药剂学与药物动力学(生物制药专业)-已修订
生物制药专业《生物药剂学与药物动力学》课程教学大纲课程名称：生物药剂学与药物动力学课程代码：05101902 课程类型：限制性专业课总学时：54 学分：3实验（训）学时：12 自主学习学时：4考核方式：分散一、课程教学目标生物药剂学是生物制药专业的一门主要专业课程。
它是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效间相互关系，并应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。
它的基本目的是：对体内过程进行定量描述，正确评价药剂质量，设计合理剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳治疗作用。
通过本课程的教与学，力求使理论与实际相结合，不仅培养学生具有生物药剂与药物动力学的基本理论、基本知识和基本技能，而且培养学生独立分析和解决问题的能力及严谨的科学作风。
为从事药学及临床药学工作，保证药品质量，合理用药，充分发挥药效，降低毒副反应，以及研究探讨新剂型和新制剂，更好地为卫生保健事业服务打下良好的基础。
二、教学内容与学时分配第一章绪论[目的要求]1.掌握生物药剂学的定义与研究内容；2.掌握剂型因素与生物因素的含义；3.熟悉药物的体内过程；4.了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
[教学内容]1.生物药剂学的定义；2.药物的体内过程；3.生物药剂学研究内容；4.生物药剂学的发展；5.生物药剂学与相关学科的关系。
[教学方法] 课堂讲授法[讲课时数] 3学时第二章口服药物的吸收[目的要求]1.了解生物膜的结构2.掌握药物通过生物膜的转运机制3.熟悉胃肠道的结构、功能4.掌握影响药物消化道吸收的生理因素、药物因素和剂型因素5.熟悉口服药物制剂作用快慢的主要原因[教学内容]1.药物的膜转运与胃肠道吸收2.影响药物吸收的生理因素3.影响药物吸收的物理化学因素4.剂型因素对药物吸收的影响5.口服药物吸收与制剂吸收与制剂设计[教学方法] 讲授法，实验[讲课时数] 15学时，课堂讲授学时9，实验学时6。
临床药物效应动力学素质目标
临床药物效应动力学素质目标
在临床药物治疗中，药物效应动力学是一个非常重要的概念。
药物效应动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物对机体产生的生物学效应。
药物效应动力学的素质目标是
指在临床实践中，我们希望通过药物治疗达到的期望效果。
首先，药物效应动力学素质目标包括确定药物的最佳剂量和给
药途径。
这涉及到了药物在体内的吸收和分布过程，以及药物的代
谢和排泄速率。
通过研究药物在体内的动力学过程，我们可以确定
最佳的药物剂量和给药途径，以达到治疗的最佳效果。
其次，药物效应动力学素质目标还包括了确定药物的治疗窗口
和疗效持续时间。
治疗窗口是指药物在体内的浓度范围，使得药物
能够产生治疗效果而不引起严重的毒副作用。
疗效持续时间则是指
药物在体内产生治疗效果的时间长度。
通过确定治疗窗口和疗效持
续时间，我们可以更好地控制药物的治疗效果，避免过度或不足的
治疗效果。
最后，药物效应动力学素质目标还包括了个体化治疗。
由于个
体之间药物代谢和反应的差异，确定个体化的治疗方案是非常重要
的。
通过了解个体的药物动力学特点，我们可以更好地调整药物的剂量和给药途径，以达到最佳的治疗效果。
总之，药物效应动力学素质目标是在临床药物治疗中非常重要的概念。
通过研究药物在体内的动力学过程，我们可以更好地确定药物的最佳剂量和给药途径，确定治疗窗口和疗效持续时间，以及个体化治疗方案，从而达到最佳的治疗效果。
药代动力学在新药研发中的作用
药物代谢与排泄的研究
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括酶促反应和非酶促反应，有助于了解药物在体内的转化和消除。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和机制，有助于了解药物的消除速率和途径。
药物疗效与安全性的评估
疗效评估
通过药代动力学研究，可以评估药物 在体内的浓度与疗效之间的关系，为 临床试验提供依据。
通过机器学习算法，可以对大规模的药代动力学数据集进行深入分析， 发现潜在的药物作用模式和规律，有助于预测新药的疗效和安全性。
人工智能技术还可以用于建立药物相互作用的预测模型，有助于评估新 药与其他药物联合使用的潜在风险和益处。
创新药物剂型的药代动力学研究
随着药物制剂技术的发展，越来越多的创新药物剂型被开发 出来，如纳米药物、脂质体、药械结合产品等。这些新型药 物剂型的药代动力学特性与传统剂型有所不同，需要进行深 入的研究。
药物反应差异
动物对药物的反应可能与人类不 同，这可能影响药物在动物模型 中的药代动力学表现。
药物代谢酶的差异
动物和人类在药物代谢酶的表达 和活性上可能存在差异，这可能 影响药物的代谢和排泄。
药物代谢与排泄的预测精度
预测模型的不确定性
目前的药物代谢与排泄预测模型可能存在不确 定性，导致预测精度有限。
预测药物安全性 通过药代动力学研究，可以了解 药物对机体的影响和潜在的副作 用，为药物安全性评估提供依据。
02
药代动力学在新药研发中 的应用
药物吸收与分布的预测
药物吸收
预测药物在体内的吸收速率、程度和 机制，有助于确定最佳给药途径和剂 量。
药物分布
研究药物在体内的分布特征，有助于 了解药物在靶组织中的浓度和作用。
药代动力学在新药研发中的重要性
新药临床前研究方法
14319.8*
9469.45
* p<0.05
66.1283
0.03939
13
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
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1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次 给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
一极限即为最大效应，也称效能。 3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。 2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。 3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。 4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理， 尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途 径进行试验，但应说明原因。
（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度
溶血性试验 试管观察法
简述中药新药临床前药物代谢动力学研究内容。
简述中药新药临床前药物代谢动力学研究内容。
中药新药临床前药物代谢动力学研究内容是指在临床前探讨、研究中药新药代谢行为及动力学特征，从而为提高其临床疗效和安全性，提供参考依据。
临床前药物代谢动力学研究，包括：
（1）识别中药新药的主要代谢路径和代谢产物，以及构建其代
谢行为的模型；
（2）研究中药新药的药代动力学特征，包括血药浓度-时间曲线、血浆清除率、生物利用度、半衰期、滞留时间等；
（3）研究中药新药在体内的代谢途径，评价药物代谢特异性和
稳定性；
（4）研究中药新药的体外和体内代谢转化过程，评价药物在人
体内的潜在毒性；
（5）研究中药新药与药物耐药性的关系；
（6）研究中药新药代谢行为及动力学特征，以及药物的药动学
参数，为确定安全有效的药物剂量提供参考。
以上就是中药新药临床前药物代谢动力学研究的内容。
新药II期或III期临床试验的药代动力学研究内容有哪些
新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的药代动力学研究内容有哪些？
1．新药在相应病人体内的药代动力学研究，包括单次给药或/和多次给药的药代动力学研究；
2．如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢结构及其药代动力学的研究。
3．根据新药管理学特点、临床用药需要及试验试验条件的可行性，研究者可选择性地进行：
1）新药与其它药物相互作用中的药代动力学研究；
2）新药特殊药代动力学研究（包括肝、肾功能受损，老年人等因素对药代动力学的影响）；
3）不同种族的药代动力学研究；
4）人体内血药浓度和临床药理效应相关性研究等。
生物制剂临床药代动力学研究内容基本同上。
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PET-CT扫描仪 PET被用于肿瘤的诊断
PET的优点： 1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研 究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。 2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验， 减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在 不同时间点进行研究，消除种属差异。 3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能获 得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速 的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可 以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病 的治疗效果，快速得出更加明确的结论。
PET的局限性： 1、PET设备较昂贵,试验 费用高。 2、PET用示踪标记化合物在体 内不稳定易分解, PET 图 像难以区分标记药物与代 谢物。
计算机在药物动力学研究中的应用
主要软件介绍 3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动 学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计 软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统 计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药 动、药效及非房室模型的分析。 NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计 算。 PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方 程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。 NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学 分析的主流软件。
时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、 AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和
总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药
物动力学参数包括：tmax、tmax、t1/2、Cl、C
mssin、C
ss ma
、
x
Css
、稳态
血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。
5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须 接近或等于人最大耐受的剂量。
6.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服
药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见 临床前药物动力学研究的相关内容。
7.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-
生物样本测定方法的方法学验证指标：
1、精密度 2、准确度 3、特异性 4、样品稳定性 5、回收率 6、标准曲线和定量范围 7、定量下限
目前用于生物样品测定的部分仪器
填充柱超临界流体色谱仪 分析\纯化LC-MS系统
微量毛细HPLC系统 GC-MS系统
正电子发射断层显像
(Positron Emission Tomography,PET)
新药药物动力学研究中生物样本的测定方法
生物样品的特点：
* 取样量少 * 药物浓度低 * 干扰物质多 * 个体差异大
生物样本的测定方法：
(1)色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱－质谱联用法等；
(2)免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等
(3)微生物学方法
测定方法注意点
• 根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧 光等测定方法。
新药临床药物动力学的基本内容与要求
• 临床药物动力学研究的GCP要求 • 受试药物的要求 • 受试者的选择 • 剂量的确定 • 药时曲线的数据的测定 • 药时曲线的数据的处理 • 新药临床药物动力学研究报告
4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿 者。年龄以18～45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。
• 用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度 要>95%。定位标记要指明标记位置。
• 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原 药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据, 说明特异性。
• 生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好 用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
基本原理： 利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击 靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机 合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进 入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电 荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互 作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两 个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这被 称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被 正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则由 药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射性 标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过 计算机重建，即可获得三维的分布图像。