15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究
药物代谢动力学研究方法和原理
药物代谢动力学研究方法和原理药物代谢动力学是药物研究中非常关键和重要的领域，用于了解人体内药物的代谢过程，研究药物的药效和毒性，并为药物治疗提供有力的科学依据。
药物代谢动力学的基本概念药物代谢是指药物在人体内被代谢成代谢产物并被排出体外的过程。
药物代谢通常分为两个阶段：一阶段代谢和二阶段代谢。
一阶段代谢通常是由细胞色素P450酶系统催化的氧化反应，包括氧化、还原和加羟基等反应。
而二阶段代谢主要是葡萄糖醛酸化反应，通常是由尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化的。
药物代谢动力学的原理药物代谢动力学主要涉及药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，并根据这些过程来研究药物在人体内的动态分布和代谢情况。
根据药物的吸收过程，药物在口服后会受到肠道和肝脏的“第一回路效应”的影响，这对于药物代谢的研究具有极为重要的意义。
药物代谢动力学的主要原理是通过观察药物在人体内的浓度变化，并利用相关的数学模型和计算方法，计算出药物的半衰期、生物利用度、清除率、体积分布率等参数，以了解药物在人体内的代谢情况。
药物代谢动力学的研究方法药物代谢动力学的研究方法主要包括体外实验方法、体内实验方法和计算模型方法。
体外实验方法：在体外实验中，通过将药物加入含有细胞色素P450酶体系的人类或动物肝微粒中，观察药物在体外被代谢的情况，确定药物与细胞色素P450酶之间的相互作用关系，并推算出药物的代谢动力学参数。
体内实验法：体内实验主要是通过对动物或人体进行药物加药和采样，然后利用化学方法对生物样本进行分析和计算，以确定药物在体内的代谢过程和解析参数。
计算模型方法：计算模型法主要是基于药物代谢的理论模型，通过对药物代谢的数学模型进行推演和计算，以预测药物代谢过程和动力学参数，并且通过匹配实验数据来验证模型的准确性。
总结药物代谢动力学是药物研究的重要领域，其原理和方法对药物研究和开发具有至关重要的意义。
未来，随着科技的不断进步和药物代谢动力学的研究深入，对于药物代谢动力学的研究方法和技术将会更加精细和有效，为药物治疗提供更加精准和个性化的治疗方案。
药物代谢动力学及相关研究
药物代谢动力学及相关研究药物代谢动力学是指研究药物在体内转化、吸收、分布、代谢和排泄等过程的科学。
经过多年的研究，药物代谢动力学已经成为药学、临床医学和生理学等学科中不可或缺的一个分支。
药物代谢动力学研究的对象是药物的代谢过程及关键的代谢酶、代谢产物、反应机制以及影响代谢的生物因素等。
药物代谢动力学的要素药物代谢可以分为两大类：一类是化学性质没有发生变化的药物，例如钠离子和尿素等，这种药物通常是通过肾脏、肝脏和肺等排泄出体外；另一类是化学性质发生改变的药物，这类药物需要通过酶类的催化转化后才能被排泄出体外。
在药物代谢动力学中，有几个重要的要素需要我们了解，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
药物吸收是指药物在肠道或其他部位被吸收到体内循环系统中的过程；药物分布是指药物在体内各个器官和组织中分布的过程；药物代谢是指药物在体内被代谢成代谢产物的过程；药物排泄是指药物从体内被排泄出来的过程。
药物代谢动力学的关键因素药物代谢动力学是一个比较复杂的学科，要想深入研究它，需要了解它的关键因素。
首先，药物代谢酶是药物代谢动力学的核心。
药物代谢酶是药物代谢过程中最关键的催化酶，在药物代谢中起着至关重要的作用。
其次，药物对药物代谢的影响也是一个很重要的因素。
有些药物会对代谢酶的活性造成影响，从而影响其他药物的代谢。
药物代谢动力学的研究方法药物代谢动力学是一个需要不断研究的学科，为了了解药物代谢动力学的发展趋势和探讨药物代谢的规律，科学家们采用了多种研究方法。
首先是体内外研究方法。
体内外研究方法是一种用药物及其代谢产物去精确定量测量药物代谢过程的方法，是药物代谢动力学研究的基础和核心。
其次是体内动物模型。
体内动物模型是通过给小鼠、猪、狗等动物注射药物，用药物代谢的差异来研究药物代谢的规律和机制。
最后是体外人体组织模型。
体外人体组织模型是通过体外的方法，对于人体组织的相关因素的研究，常被用于药物在人体内的代谢和毒性评估研究。
新药临床前药物代谢动力学研究
左旋泮托拉唑血样方法学标准曲线
（3） 定量下限（Lower Limit of quantitation， LLOQ） 定量下限是标准曲线上的最低浓度点
要求至少能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物 浓度，或Cmax的1/10～1/20时的药物浓度，其准确 度应在真实浓度的80%～120%范围内，RSD应小于 20%。应由至少5个标准样品测试结果证明
（7） 介质效应(Medium Effect)：由于样品中存在干扰物 质，对响应造成的直接或间接的影响。LC-MS LC-MS/MS
大鼠的空白血浆，按“血浆样品的处理”项下的方法操作， 挥干后加入10 μL不同浓度的标准工作液和内标液，挥干， 加入100 μL复溶液，使最终浓度相当于QC样品浓度，每个 浓度进样5次，记峰面积为A1；另取10 μL不同浓度的标准 工作液和内标液，挥干，加入100 μL复溶液，使终浓度相 当于QC样品浓度，即排除空白血浆基质的干扰，每个浓度 进样5次，记峰面积为A2。
至少5条
实例1
左旋泮托拉唑血浆中标准曲线 取空白大鼠血浆90 l，加10l不同浓度的标准品, 使血浆 中左旋泮托拉唑浓度分别为0、0.156、0.312、0.625、 1.25、2.50、5.00、10.00、20.00和40.00 g/ml，按“血 浆样品的处理过程”项下操作，记录样品和内标峰面积。
新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法
1.实验药品
实验所用的药品应与药效学和毒理学研究使用的药品相 一致
2.实验动物
尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致
清醒状态下实验，最好从同一动物多次采样
创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种 为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物， 雌雄动物兼用
生物化学中的新药研发和药物代谢动力学
生物化学中的新药研发和药物代谢动力学随着生物技术的不断发展，越来越多的新药物被开发出来，涉及的领域也越来越广泛。
其中，生物化学在新药研发中起着重要的作用。
生物化学主要研究生命体内的化学变化过程以及这些过程对生命功能的影响，因此在药物研发中也具有举足轻重的地位。
本文将从新药研发和药物代谢动力学两个方面来探讨生物化学在药物领域的应用。
一、新药研发新药研发是医药行业的核心之一，也是一个充满风险和机遇的领域。
研制新药需要经过多年的努力和大量的投资，其中最重要的环节之一就是前期的药物发现和研究。
生物化学在新药研发中起到至关重要的作用。
首先，生物化学的研究可以帮助我们理解疾病的病理生理机制，为发现新的治疗靶点提供基础知识。
其次，生物化学技术可以用来筛选和优化化合物库，寻找具有治疗潜力的化合物。
最后，生物化学流程也是新药研发过程中必不可少的一环，包括药物特性研究、药物制剂研发以及临床前药代动力学研究等。
例如，现在广泛使用的口服抗糖尿病药物二甲双胍就是由英国公司在20世纪50年代通过对古柯碱的结构改造而开发出来的。
二甲双胍具有低血糖作用，对糖尿病治疗非常有效。
这个例子说明了生物化学在新药研发中的重要性，通过小分子药物的设计与开发，生物化学在药物研发领域上的作用可谓举足轻重。
二、药物代谢动力学药物代谢动力学是药物研究过程中的一个重要领域，主要研究药物在体内的转化过程以及代谢产物与药效之间的关系。
药物代谢动力学可以影响药物的药效性、药物易感性和不良药物反应等多个方面。
药物的代谢动力学分析需要了解药物在体内的代谢途径、药物的代谢酶种类以及代谢产物的化学结构等，这些信息可以通过生物化学技术进行获得。
首先，药物在体内是通过代谢途径进行清除的。
如果一个药物的代谢途径不同，药物的清除速度也就不同，可能会导致药物在体内的半衰期不同，从而影响药物的药效性。
其次，药物的代谢产物的化学结构也会影响药效。
代谢产物有时可以是活性物质，有时也可以是不活性物质。
新药药代动力学研究方法
新药、新制剂的生物利用度/生物等效性试验研究
* 生物利用度(Bioavailability,BA)是以药物浓度-时间曲线下面积 (AUC)为基础, 反映药物在体内的吸收程度和速度. •绝对生物利用度: F=AUCpo/AUCiv×100% •相对生物利用度: F=AUC(试验制剂)/AUC(参比制剂)×100%
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研 究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的：
1.探讨新药在动物体内的规律和特点。
2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
进行临床前药代动力学的基本要求
药物的血浆蛋白结合率试验
• 采用透析法, 超滤法等。
• 高, 中, 低三种药物浓度, 应接近体内浓度。 • 两种动物和人血浆。
A1998的蛋白结合率
浓度(ug/ml) 大鼠 人
6
8 10
66.04±9.8
75.83±2.8 77.94±3.73
97.54±1.78
93.15±8.32 97.93±1.94
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。
2.安全性: *肝毒性。 *三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究:
* 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。
* P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
新药早期药代研究
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。
自-药代动重点及思考题
药代动力学复习重点药分六班柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章):第一章、概述药物的体内过程:AＤＭE，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。
药物代谢动力学:定量研究药物（包括外来物质)在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。
第三章、药物的代谢研究一、药物的代谢部位和代谢酶1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织(小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。
Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。
2、最重要的代谢酶——Ｐ450酶，其生物学特性:（重要、４3页）１)P４５0酶是一个多功能的酶系:可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；２)P450酶对底物的结构特异性不强:可代谢各种类型化学结构的底物；３)P４50酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4)P450酶具有多型性，是一个超级大家族:5）P４50酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。
多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。
３、EＭS：强代谢型4、PＭS：弱代谢型5、人肝微粒体中参与药物代谢的P４50酶类型:CYP1Ａ、CYＰ２C、CYP2D、CＹＰ2E、ＣYP ３Ａ二、影响药物代谢的因素:1、代谢相互作用；２、种属差异性;３、年龄和性别的差异;4、遗传变异;5、病理状态。
第四章、经典房室模型理论一、房室模型及其基本原理1、房室模型中的房室划分依据:依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的,只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。
(可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型)2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答,69页,同时掌握这些参数的意义)1）名词解释:药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。
15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究
15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究药物代谢动力学是药物研发中非常重要的一个环节，通过对药物在体内的代谢过程进行研究，可以了解药物的药代动力学参数，进而指导临床前研究和药物剂量的确定。
本章将重点介绍新药临床前药物代谢动力学研究。
一、药物代谢动力学的基础概念药物代谢动力学研究主要包括药物的代谢速率、代谢路线和代谢产物等。
其中，代谢速率可以通过测量药物在体内的消失速率来确定，常用的方法包括药物浓度与时间的关系和药物半衰期等。
代谢路线指的是药物在体内经过哪些酶系的作用以及生成哪些代谢产物。
代谢产物是指药物在体内经过代谢反应后生成的新化合物。
二、药物代谢动力学研究方法1.体内药物代谢动力学试验体内药物代谢动力学试验是药物代谢动力学研究的主要方法之一、通过将药物给予实验动物，然后收集动物体内的生物样本，如血液、尿液和粪便等，测定药物在体内的浓度变化，从而计算药物的代谢速率和代谢产物的生成量。
同时，还可以通过给予不同剂量的药物或者加入代谢抑制剂来探究药物代谢路径和酶系的作用。
2.体外药物代谢动力学试验体外药物代谢动力学试验是通过使用包括人体组织或细胞系的体外体系，研究药物的代谢动力学。
常用的方法包括体外肝脏微粒体、肝脏S9分离液和肝脏细胞等。
在这些体外体系中，可以测定药物的代谢消失速率和生成的代谢产物，研究药物在体外的代谢过程。
三、药物代谢动力学研究的意义药物代谢动力学研究对于新药研发具有重要意义。
首先，通过药物代谢动力学研究，可以了解药物在体内的代谢消失速率和药代动力学参数，对于确定药物的给药剂量和给药方案至关重要。
其次，药物代谢动力学研究可以帮助研究人员了解药物的代谢途径和代谢产物，并评估药物的毒性和安全性。
最后，药物代谢动力学研究还可以为药物-药物相互作用的研究提供依据，指导合理的联合用药。
综上所述，新药临床前药物代谢动力学研究是药物研发过程中的重要环节。
通过体内和体外实验方法，可以了解药物在体内的代谢过程和代谢产物的生成情况，进而指导临床前研究和药物剂量的确定。
新药研发中的药物代谢动力学研究
新药研发中的药物代谢动力学研究随着科技的进步和医学研究的不断深入，药物研发领域也得到了巨大的发展。
在新药研发中，了解药物的代谢动力学是至关重要的一步。
本文将详细介绍药物代谢动力学研究的重要性、目的和应用。
一、药物代谢动力学的重要性药物代谢动力学是指在体内药物代谢的速率和过程。
了解药物代谢动力学对于新药研发非常关键。
首先，药物代谢动力学可以评估药物在体内的转化速度和消除速率，从而确定药物在人体内的停留时间。
其次，通过研究药物代谢动力学，可以确定药物的代谢途径和代谢产物，帮助确定合适的给药途径和剂量。
二、药物代谢动力学研究的目的1. 评估药物的清除速度：药物的代谢速度决定了其在体内的停留时间和治疗效果。
药物代谢动力学研究可以评估药物的清除速度，帮助确定合理的给药方案和剂量。
2. 确定代谢途径和代谢产物：药物在体内通常经历多个代谢途径，产生多个代谢产物。
了解代谢途径和代谢产物对于评估药物的活性和安全性非常重要。
3. 预测药物相互作用：药物代谢动力学研究可以揭示药物与其他药物或化合物之间的相互作用。
这对于避免药物相互作用导致的不良反应和提高治疗效果至关重要。
三、药物代谢动力学研究的应用1. 药代动力学参数的评估：通过药物代谢动力学研究，可以评估药物在体内的半衰期、最大浓度、药物代谢产物的消除速率等参数。
这些参数可以用于制定合适的给药方案和剂量。
2. 药物与代谢酶之间的相互作用：药物代谢动力学研究可以揭示药物与特定的代谢酶之间的相互作用。
这对于评估药物的代谢途径和药物的相互作用非常重要。
3. 个体差异的评估：药物代谢动力学研究可以帮助评估个体差异对药物代谢的影响。
这对于制定个体化治疗方案非常关键。
四、总结药物代谢动力学研究在新药研发中起着至关重要的作用。
通过了解药物的代谢动力学，可以评估药物的清除速度、代谢途径和代谢产物，并预测药物的相互作用。
药物代谢动力学研究的应用范围广泛，涉及药物代谢参数评估、药物与代谢酶之间的相互作用评估以及个体差异评估等。
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第十二章新药临床前药物代谢动力学研究第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。
一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。
但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。
许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。
缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。
而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。
据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。
一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。
因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。
最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。
这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。
由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。
临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。
它可以为293设计和优化临床研究给药方案提供理论依据，确保临床用药的安全性和合理性。
同时还可为药效学和毒理学评价提供重要的线索，有助于我们了解药效或毒性的靶器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对发展更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有极其重要的指导意义。
第二节新药临床前药物代谢动力学研究的内容和方法新药临床前药动学研究主要包括四个方面的内容，即药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）及排泄（excretion），简称ADME，又称药物体内过程。
一．临床前药动学研究实验设计的基本原则1.实验药品实验所用的药品应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。
2.实验动物一般采用健康成年动物。
常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。
实验动物选择的基本原则如下:（1） 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致。
（2） 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。
（3） 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其主要目的是要了解药物的体内过程是否存在明显的种属差异。
其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动物，如犬等）。
（4） 实验中应注意雌雄动物兼用，以便了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异，如发现存在明显的性别差异，应分别研究药物在雌雄动物体内的动力学过程。
（5） 口服药药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。
3.剂量选择临床前药动学研究应设置至少三个剂量组，剂量的选择可以参考药效学和毒294理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。
设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性，如为非线性动力学要研究剂量的影响。
4、给药方式和途径所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致，对于大动物（如犬等）应使用与临床一致的剂型。
5．生物样品中药物分析方法的选择目前常用的生物样品分析方法主要有以下几种：（1）色谱法：包括高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、色谱－质谱联用法（LC-MS、LC-MS/MS，GC-MS）等；（2）免疫学方法：包括放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等；（3）放射性核素标记法；（4）微生物学方法。
由于生物样品具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多及个体差异大等特点，所以必须根据待测物的结构和理化性质、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行确证。
所建立的方法必须具有足够的灵敏度、专一性、精确性和可靠性，并对方法进行确证，以确保生物样品测定结果的准确性和可靠性。
二．临床前药动学研究方法和内容1．血药浓度-时间曲线（1） 动物数的确定：一般以药-时曲线的每个时间点不少于5只动物数据为限计算所需动物数。
药时曲线最好从同一动物多次取样，尽量避免用多只动物合并样本，如采用多只动物合并样本应相应增加动物数，以减少个体差异对试验结果的影响。
考虑到药动学可能存在明显的性别差异，一般受试动物采用雌雄各半，如发现药动学确实存在明显的性别差异，应增加动物数以便了解药物在雌雄动物体内的药动学的差异情况。
对于单一性别用药的药物，可选择与临床用药一致的性别的动物进行药动学研究。
（2） 采样点的确定：采样点的确定对药动学参数的估算有直接的影响，若取样点过少或选择不当，所得的药-时曲线可能不能真实地反映药物在体内的动态变化规律性，由此计算的药动学参数也就失去了意义。
一个完整的药-时曲线，295应包括药物的吸收分布相、平衡相和消除相，采样点的设计应兼顾到这三个时相（如图12-1所示）。
一般在吸收分布相至少需要2～3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要4～6个点。
整个采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药峰浓度Cmax的1/10～1/20。
（3） 给药剂量和途径：药-时曲线研究至少应设置三个剂量组，以便考察药物在体内的动力学过程是否属于线性过程，剂量的选择可以参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其中一个剂量相当于有效剂量。
所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致，如为口服给药，一般应在给药前应禁食12小时以上，以排除食物对药物吸收的影响。
一般情况下只需要进行单剂量给药的药动学研究，但对于半衰期长（给药间期短于4个半衰期）、有明显的蓄积倾向且临床需长期给药的药物，应考虑进行多次给药的药动学研究。
（4） 药动学参数的估算：根据测得的血药浓度-时间数据，采用房室模型或非房室模型的方法估算出其药动力学参数。
对于静脉注射给药的药物，应提供消除半衰期t、表观分布容积Vd、血药浓度-时间曲线下面积AUC、清除率CL等参1/2数值；对于血管外给药的药物而言，除提供上述的参数外，还应提供峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、等参数值。
对于药动力学参数的估算目前一般主张采用非房室模型的方法来估算，因为随着药动学研究的不断深入人们逐渐认识到房室模型的一些不足之处，采用房室模型估算的有些药动力学参数常常与实测值存在较大的差异。
图12-1 大鼠灌服高、中、低三个剂量盐酸雷诺嗪后的平均血药浓度-时间曲线2962．药物的吸收药物的吸收研究主要是针对血管外给药的药物而言的，它主要包含了两方面的研究内容即吸收的速度和程度。
对于失眠、疼痛等急性病的治疗，一般希望单剂量给药后药物能够迅速地到达体循环并发挥疗效，对于这类药物而言药物的吸收速度是至关重要的。
另一方面对于高血压、糖尿病和癫痫等慢性病的治疗，常常需要重复多次给药治疗，此时，药物的吸收程度就成了更重要的因素。
因此对于药物的吸收研究应根据具体的药物有所侧重。
（1）吸收速度 药物的吸收速度可以通过血药浓度-时间曲线来反映，吸收速度快的药物往往达达峰时间短，且峰浓度高；吸收速度慢的药物则正好与之相反。
因此药物在体内的Cmax和Tmax是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数，常常被用于评价药物的吸收速度。
（2） 吸收的程度 药物的吸收程度则可以通过血药浓度-时间曲线下面积AUC来反映，AUC的面积越大表明药物的吸收越好，因此AUC是评价药物吸收程度的一个主要和重要的指标和参数。
对于血管外给药的药物，应尽可能提供其绝对生物利用度，即通过比较静注给药的AUC和血管外给药后的AUC来研究血管外给药的吸收速度和程度及绝对生物利用度，以便确定临床的最佳给药途径和剂型。
对于狗，猴等大动物所用剂型，应与第Ⅰ期临床试验相同。
（3）吸收机理对于口服的创新药物而言，除应进行整体动物实验，以便通过药-时曲线来了解药物在体内的吸收情况；还可采用体外吸收模型（如Caco-2细胞模型）以及在体或离体组织吸收模型（如离体肠管外翻模型、Ussing Chambers模型及在体或离体肠灌流模型）研究药物吸收特性和机理。
其中Caco-2细胞模型是近年来建立的一种新的体外吸收模型，具有同源性好（与肠上皮细胞结构相似）、所需药量少、与体内吸收的相关性好、可进行批量操作和成本低等特点，因此尤其适合于创新药物早期的吸收筛选研究。
可用于研究细胞对药物的摄取及跨膜转运；也可用于研究药物肠内代谢机制。
目前Caco-2细胞模型已经被广泛地用于体外吸收的研究，主要用于研究药物吸收机理及影响吸收的因素，进而了解药物的吸收特点及其影响因素。
如采用Caco-2细胞模型研究了氯苄律定、黄芪甲甙和盐酸关附甲素的体外吸收和体内吸收的相关性，结果见表12-1，结果表明药物的体内外吸收具有高297度的相关性。
表12-1 药物在Caco-2细胞模型中的通透系数（Papp）与体内吸收的相关性药物名称药物浓度（μg/ml）P app（cm·sec-1）绝对生物利用度(%)氯苄律定 10 4.99×10-710.7黄芪甲甙 50 6.65×10-82.3盐酸关附甲素 1.0 4.14×10-3933．药物的分布药物的组织分布试验主要是要了解药物在全身各组织的分布情况。
组织分布试验一般选用大鼠或小鼠，选择一个剂量（一般以有效剂量为宜）给药后，以药时曲线作参考，选3个时间点（每个时间点，至少应有5个动物的数据）分别于吸收分布相、平衡相和消除相取样，测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃、肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织，特别应关注药物在靶器官（包括药效学与毒理学）的分布。
如大鼠灌胃25 mg/kg 盐酸雷诺嗪后，分别于10、30和360 min采集组织样本，采用LC/MS法测定药物在各组织中的浓度，其组织分布如图12-2所示，结果表明盐酸雷诺嗪在体内分布较广, 但未见有组织蓄积倾向。