dna_repair_pathways
DNA损伤修复通路
DNA损伤修复通路一．DNA损伤检验点与损伤修复及基因组稳定性_英文_刘巍峰DNA损伤检查点通路是高度的保守的细胞过程。
它的很多元素在低等真核生物与多细胞高等生物之间有功能同源性。
整个通路可以大致分分为三部分，即损伤感受器、信号传感器和信号效应器。
磷脂酰肌醇-3-OH激酶样激酶、ATM、ATR的激活是通路激活的第一步。
激活的ATM和ATR，通过一类传感器媒介，激活效应激酶CHK1和CHK2。
停止或减缓细胞周期进程。
在无应力条件下，ATM以不活泼的同聚二聚体存在。
基因组中的DNA 双链断裂导致高级染色质结构的一些微妙变化，使ATM蛋白的构象变化，这个促进ATM单体的1981丝氨酸的分子间的快速磷酸化，引起二聚体解离。
激活的单体作用于它的许多下游底物，如p53，NBS1、BRCA1和SMC1.因此， DSB那样的DNA损伤导致ATM 激活通过两个不同的步骤：（1）染色质结构损伤部位的真实变化诱导快速的分子间自磷酸化和二聚体解体；（2）活化的ATM 单体定位损坏部位以进一步作用于下游子，在ATM的定位过程中，MRN（MRE11-RAD50-NBS1）复合物发挥重要作用。
它可以以独立于ATM的方式快速定位于双链断裂损伤点。
最近的研究结果表明MRN的NBS1亚基可以直接与ATM相互作用。
此外，MRN复合物累积在DSB，可通过解散DSB末端进一步刺激ATM激酶活性。
相比于ATM活动的快速增长在细胞暴露于电离辐射后，活性ATR激酶的变化不明显。
然而，已经证明了ATR通路是防止复制的起源过度激活的关键，即使没有任何外界的DNA损伤。
此外，ATR敲除小鼠是致死的，暗示了ATR在正常细胞功能中的重要作用。
DNA复制、DNA重组和DNA修复等过程产生的单链DNA很快被复制蛋白A （RPA）占据，它可与ATRIP亚基结合，以募集ATR-ATRIP复合物到DNA单链区域。
招募的ATR现在可以在其底物上发挥作用如RAD17和CHK1。
DNA损伤修复系统和修复过程
电离辐射可导致DNA分子的多种变化：
a.碱基变化 包括DNA链上的碱基氧 化修饰、过氧化物的形成、碱基环的 破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏 感。
b.脱氧核糖变化 脱氧核糖上的每个 碳原子和羟基上的氢都能与OH－反应， 导致脱氧核糖分解，最后会引起DNA 链断裂。
c. DNA链断裂
这是电离辐射引起的严重损伤事件，断 链数随照射剂量而增加。射线的直接和间接 作用都可能使脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断 开而致DNA链断裂。DNA双链中一条链断裂 称单链断裂(single strand broken)，DNA双链 在同一处或相近处断裂称为双链断裂 (doublestrand broken)。虽然单链断裂发生频 率为双链断裂的10-20倍，但还比较容易修复； 对单倍体细胞来说(如细菌)一次双链断裂就 是致死事件。
c. 断链
DNA链的磷酸二酯键上 的氧也容易被烷化，结果 形成不稳定的磷酸三酯键， 易在糖与磷酸间发生水解， 使DNA链断裂。
d. 交联
烷化剂有两类，一类是单功能基烷 化剂，如甲基甲烷碘酸，只能使一个位 点烷基化；另一类是以双功能基烷化剂， 化学武器如氮芥、硫芥等，一些抗癌药 物如环磷酰胺、丝裂霉素等，某些致癌 物如二乙基亚硝胺等均属此类，其两个 功能基可同时使两处烷基化，结果就能 造成DNA链内、DNA链间，以及DNA与 蛋白质间的交联。
•外源性的因素则主要指外部环境 中存在的紫外线辐射、离子辐射 或化学致突变物质。
这些因素可以造成DNA分子在碱基、戊 糖或磷酸骨架等不同水平上的多种类型的变 化，以致使作为遗传信息载体的DNA分子相 应发生改变，也就是基因突变，包括缺失突 变、点突变、移码突变等等。这些突变往往 会影响到DNA分子的代谢，包括DNA的复制、 修复和遗传重组；同时也会影响到细胞的凋 亡等其他生理过程。它们必然会不同程度地 危及基因组的稳定性，并进而威胁到细胞的 自稳态，使之出现病理改变，如癌变，更有 甚者可以导致细胞死亡。
DNA损伤修复
黑龙江大学课程论文题目：DNA损伤修复---重组修复系院：生命科学学院专业：生物工程起止时间：2013年5月—— 2013年6月DNA损伤修复---重组修复摘要：DNA损伤修复(repair of DNA damage)在多种酶的作用下,生物细胞内的DNA分子受到损伤以后恢复结构的现象。
DNA损伤修复的研究有助于了解基因突变机制,衰老和癌变的原因 还可应用于环境致癌因子的检测。
DNA损伤的修复模式有很多种 在这里主要谈有关重组修复方面的关键词：重组修复、同源重组修复、DNA损伤DNA damage and repair --- recombination repairLiuDongdong(The 1th class of Biotechnology , College of Life Science, Heilongjiang University, Harbin,150080)Abstract：DNA damage repair (repair of DNA damage) in the role of a variety of enzymes, the DNA molecules within living cells by the phenomenon of structural damage after recovery. DNA damage and repair studies help to understand the reasons for the gene mutation mechanisms, aging and cancer, can also be applied to the detection of the environmental carcinogen. DNA damage repair model there are many, here mainly with regard to recombination repair.Key words：recombination repair、homologous recombination repair、DNA damage重组修复(recombination repairing)：复制含有嘧啶二聚体或其它结构损伤的DNA，但当复制到损伤的部位时，子代DNA链中与损伤部位相对应的部位出现缺口，新合成的子链比未损伤的DNA链要短一些。
你必须知道的达沙替尼
你必须知道的达沙替尼达沙替尼是一个多激酶抑制剂，抑制包括Bcr/ABL，Src，AXL,VEGFR1/2，c-kit，ephrin，FGFR，PDGFR等激酶。
在NSCLC 中治疗价值巨大。
能不能理解和接受达沙替尼是一把尺，丈量你生命的长度。
达沙替尼可称得上神药。
【1】对8个具有不同遗传特征的NSCLC细胞系, 研究4种药物(吉非替尼、西妥昔单抗、阿法替尼、达沙替尼)及其联合治疗的疗效。
单药阿法替尼和达沙替尼对细胞增殖的抑制作用均优于吉非替尼和西妥昔单抗。
阿法替尼联合达沙替尼治疗7种吉非替尼耐药的NSCLC细胞株疗效显著。
此外，达沙替尼还逆转了PTEN突变NSCLC细胞对4种单药的耐药。
达沙替尼联合阿法替尼协同抑制了EGFR，Src及其下游信号通路活性，包括PI3K / PTEN / Akt，Ras / Raf /MEK/ ERK ，Src / FAK（黏附斑激酶）和JAK/ STAT。
而且额外抑制STAT3等相关的信号分子。
【2】评价达沙替尼联合T790M选择性EGFR- TKI ASP8273或奥西替尼治疗伴有或不伴有T790M突变的EGFR阳性突变的NSCLC 的疗效。
达沙替尼与这些TKIs在T790m阳性细胞中具有协同作用，同时抑制Src、Akt和Erk，达沙替尼还增加了T90m选择性EGFR-TKIs诱导的肿瘤细胞的凋亡率，这与抗凋亡BCL-2家族成员BCL-xL 的下调有关。
达沙替尼联合T790M选择性EGFR-TKIs可能有效克服获得性T790M突变 NSCLC患者对第一代EGFR-TKIs的耐药。
【3】研究达沙替尼对HCC4006细胞的耐药机制的影响，这些细胞往往通过EMT获得对EGFR-TKI厄洛替尼的耐药。
单独使用达沙替尼的短期或长期治疗并没有在吉非替尼耐药的HCC4006细胞逆转EMT。
而厄洛替尼联合达沙替尼的预防性阻止了EMT产生的耐药。
【4】研究达沙替尼在BRAF灭活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗效果。
信号通路合辑
信号通路合辑纵观现如今的科研发展趋势，⽆论哪⽅⾯的研究都脱离不了分⼦机制，其实归根结底就是搞明⽩信号通路中上下游的基因是如何调控的，受到了哪些因素的影响。
华美⽣物特别整理了各研究领域信号通路⽰意图，以便于我们获取最直接的科研思路。
AMPK signaling pathway腺苷酸激活蛋⽩激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作⽤。
在低⾎糖、低氧、缺⾎和热休克等情况下，可激活AMPK。
AMPK可作为异源三聚体复合体出现，内含⼀个催化性α亚单位和调节性β和γ亚单位。
AMP结合到γ亚单位后，可变构激活复合体，使其苏氨酸172位点更易磷酸化的底物，在α亚单位的激活环中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。
AMPK还能被CAMKK2在苏氨酸172位点直接磷酸化，这是由代谢激素（如脂联素和瘦素）刺激后胞内钙离⼦⽔平变化引起的反应。
作为细胞能量感受器，AMPK 可对ATP低⽔平做出反应，被激活后，可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控，这些通路包括脂肪酸氧化和⾃噬。
Apoptosis细胞凋亡，为⼀种细胞程序性死亡。
相对于细胞坏死（necrosis），细胞凋亡是细胞主动实施的。
细胞凋亡⼀般由⽣理或病理性因素引起。
⽽细胞坏死则主要为缺氧造成，两者可以很容易通过观察区分开来。
Caspase家族属于半胱氨酸蛋⽩酶。
起始组Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,与促凋亡信号紧密相连，⼀旦激活，这些酶会切割并激活下游的效应组Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。
效应 Caspase通过对细胞内蛋⽩特定的天冬氨酸残基位置处进⾏切割实现细胞的凋亡。
FasL和 TNF对Fas和 TNFR的结合能够激活caspase-8和-10。
DNA损伤诱导PIDD的表达，PIDD与RAIDD 和caspase-2结合并激活caspase-2。
受损线粒体中释放的细胞⾊素C与caspase-9的活化相关。
dna损伤修复原理
dna损伤修复原理DNA damage repair is a crucial process in maintaining the integrity and stability of genetic material in living organisms. DNA can be damaged by a variety of internal and external factors, including UV radiation, chemicals, and errors during DNA replication. DNA修复是维持生物体基因物质完整性和稳定性的关键过程。
DNA可以受到多种内部和外部因素的损害，包括紫外线辐射、化学物质和DNA复制过程中的错误。
There are several mechanisms involved in DNA damage repair, including direct reversal, base excision repair, nucleotide excision repair, mismatch repair, and double-strand break repair. These mechanisms work together to identify and correct DNA damage, ensuring that the genetic information remains intact. DNA损伤修复涉及几种机制，包括直接反转、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复和双链断裂修复。
这些机制共同作用，识别和纠正DNA损伤，确保基因信息保持完整。
Direct reversal is a type of DNA repair mechanism that directly reverses the damage without replacing the nucleotide sequence. This mechanism is particularly important for repairing damage caused byalkylating agents, such as alkyl groups added to DNA bases. 直接反转是一种DNA修复机制，它可以在不替换核苷酸序列的情况下直接修复损伤。
三阴性乳腺癌的治疗现状
II (n=30)
Neoadjuvant TNBC
E-Cis-FP
pCR=40%; ORR=86%
Silver ()
II (n=28)
Neoadjuvant TNBC
Cis
pCR=22%
Leone ()
Retro (n=125)
Sikov ()
Platinum + D
pCR=34%, OS @ 5yr=55%, OS greater with cis vs carbo
Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; D=docetaxel; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel; retro=retrospective.
三阴性乳腺癌的治疗现状
第22页
(7) High dose chemotherapy(HDC ) for TNBC
五、TNBC－分子病理特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
第8页
临床表现为侵袭性病程； 远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。预后较差,死亡风险较高。
六、TNBC－临床特征
三阴性乳腺癌的治疗现状
第9页
TNBC: Shorter Median Time from
Distant Relapse to Death
WSG AM 01试验 9个以上淋巴结阳性乳腺癌患者分为两组 A组: 密集EC× 2 序贯 HDC × 2 ( EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2)B组: 密集EC × 4 序贯 密集CMF × 3结果表明,年轻三阴性乳腺癌患者从HDC中获益最多。
核辐射破坏人体的原理
核辐射破坏人体的原理引言核辐射是指由原子核发出的高能粒子或电磁波辐射，它对人体健康构成潜在威胁。
本文将从核辐射的产生机制、辐射对人体的影响以及辐射防护等几个方面探讨核辐射破坏人体的原理。
核辐射的产生和分类核辐射主要分为三种类型：α射线、β射线和γ射线。
α射线由氦离子组成，由放射性核素的核发射出；β射线由高速电子组成，也是由放射性核素的核发射出；γ射线是电磁波辐射，具有较高的穿透能力，能够通过很多物质。
核辐射对人体的影响核辐射对人体的影响主要表现在以下几个方面：细胞核损伤核辐射能够直接击穿细胞核，并导致DNA的断裂与损伤。
这会对细胞的遗传物质造成直接的破坏，导致基因突变、遗传疾病以及恶性肿瘤的发生。
组织和器官损伤核辐射作用于人体组织和器官后，会引起细胞的变性、坏死和纤维化等病理变化。
不同组织和器官的敏感性不同，例如骨髓和生殖细胞对核辐射最为敏感，而神经系统和心血管系统相对较不敏感。
急性辐射综合症高剂量的核辐射能够引起急性辐射综合症，表现为四个阶段的症状：放射期、恢复期、应激期和衰竭期。
放射期主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，恢复期则是短暂的好转期，应激期是持续几周至几个月的稳定期，衰竭期是逐渐出现血液病、免疫功能抑制等严重病症的期间。
遗传效应核辐射对人体生殖细胞的损伤会导致遗传效应，即对后代的基因遗传产生潜在影响。
这可能导致出生缺陷、遗传性疾病以及遗传突变等问题。
核辐射防护为了降低核辐射对人体的危害，人们采取了一系列的核辐射防护策略。
以下是常见的核辐射防护措施：时间尽量减少暴露在核辐射环境中的时间，特别是在高辐射水平的环境中。
每次暴露的时间越短，受到的辐射剂量也越低。
距离保持与辐射源的距离，通过增加距离能够有效减少辐射暴露。
辐射源离身体越远，受到的辐射剂量越小。
屏蔽使用合适的屏蔽物来阻挡辐射。
常见的屏蔽材料包括铅、混凝土和钨等。
合理使用屏蔽材料能够显著降低辐射剂量。
个人防护装备在必要时，应佩戴个人防护装备，如防护服、护目镜、防护面具和手套等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
P P
FAAP24 FANCC ATRIP ATR
Stalled replication fork
Msh2 Msh6 (MutSa)
Msh2 Msh3 (MutSb)
P
XPF TFIID XPD XPB RPA RP PA TFB5 XPA
Rad52
BRCA2 BR
3’ 5’ 3’ Homology search and D-loop formation
BRCA2
Rad52
3’ 5’
RFC/PCNA and endonuclease activity of MutLa allow Exo1 to resect DNA 3’ of the mismatch
gamma H2A.X (phospho S139) antibody (ab2893)
Pachytene spermatocytes stained with ab2893 at 1/200.
Flap excision
Polb Hairpin DNA cut by Artemis
DNA ligation
043_12_KM
No deletion Accurate repair
Short deletion Inaccurate repair
DNA Ligase
Homologous recombinations
53BP1
Histones
ATM
P
Mre11 Rad50 Nbs1
Histones Strand tethering
Ku / Lig4 dependent pathway
Ku / Lig4 independent pathway
Pole
Mismatch Repair
Nucleotide Excision Repair
UV DNA crosslinkers
FA100 FANCB FANCL FANCM FANCA FANCG
DNA Strand Crosslink Repair
DNA crosslinkers, Cisplatin Mitomycin C, Fork stalling agents
5’ Pold/e P Pola 3’ Exo1 Exo1 5’
MutLa endonuclease activity and Exo1 remove mismatch by 5’ to 3’ resection
Nonhomologous End-Joining
Ionizing radiation Genotoxic chemicals Free radicals Mechanical stress
Anti-BrdU Proliferation Marker antibody (ab8152)
Hela cells stained with ab8152 at 1/100 dilution.
Trial-sized aliquots of your favorite antibodies
Optimize before you commit. • DNA damage response • Histone modifications • RNA polymerase II For more details visit: /panels
5’
Ku70 Ku70 Ku80 Ku80 DNA PKcs
DNA Pol
Featured DNA Repair antibodies
DAPI
P
Strand opening and processing by exonuclease activity of WRN
P
DNA PKcs Ku70 Ku70 Ku80 WRN WRN Ku80 DNA PKcs Artemis
P
Fen1
PNKP
Ligation and formation of Holliday Junction
Non-crossover (cut both junctions vertically or horizontally)
DNA Ligase1
BrdU
Holliday junction resolvase
RPA XPA
XPF
Translesion bypass by Rev1/3
3’ 5’
Resection
Pole Pola Pold Pola Pold
Pole
XPC
HR23B
5’
3’ 5’ Repaired by HR 3’
Rad54
ERCC1 XPG Rad51BCD XRCC2/3 BRCA1
Mlh1 Pms2 (MutLa)
3’
P
BRCA1 Rad51BCD XRCC2/3
RFC
Pold/e
and
P P
ATM
ATM
P
ATM
Mre11 Rad50 Nbs1
g-H2AX
P
P
RPA
H4K20Me2
5’
Rad54
5’ 3’
5’
3’
DNA Pol
P
P
DNA Pol
and
PCNA
PCNA
DNA Pol 5’ 3’
P
γ-H2AX
Single base pair mismatch
P
³ 1 base pair insertion or deletion
XPC
Transcription block
CSA
RNA Pol I/II
Ubq
P
Ubq q
P
PARP1
Ubq
FANCD2
FANCI
H2A
γ-H2AX
HR23B
P
P
XRCC4
DNA Ligase 4 XLF
XRCC1
DNA Ligase 3
Crossover (cut both black or both red arrows)
Merge
Discover more at /dnadamage
Copyright © 2012 Abcam, All Rights Reserved. The Abcam logo is a registered trademark. All information / detail is correct at time of going to print. Produced in collaboration with James Haber and Farokh Dotiwala, Brandeis University.
Abraxas
P P
Single base pair mismatch on leading strand
Pola
ATM MRN complex
Pole Pold
Single base pair mismatch on lagging strand
3’ 5’
Polδ/ε
γ-H2AX
BRCC36
Rnf8 Ubc13 Caesin Kinase2
DNA synthesis
Pola Pold
Ku70 Ku70 Ku80 Ku80
Rag 1/2 PARP1 PARP1
V
D
J
Replication Resumes
P
DNA PKcs
V Hairpin DNA ends
D
J
Homologous chromosome
5’
DNA Pol
Microhomology mediated strand annealing
FANCD2/I
P P P P P
histones
CSB
P P
P P P P P
REV1/3
Ubq
Bard1 BRCA1
P
Poly ubiquitin on H2A
Rap80
P P P
P
Mre11 Rad50 Nbs1
ATM
Histones
Rad51 monomers
P
PCNA
Mdc1
P P P
BRCA2
5’
Repaired by NER
5’
TFIID XPG XPD XPB TFB5
ERCC1 5’ 3’ 3’ 5’
Polδ/ε Polδ/ε REV1/3
Resection
3’ Rad51BCD XRCC2/3 5’ Rad52 MRN complex ATM CtIP 3’ CtIP 5’
Msh2 Msh6 (MutSa)
Global genome repair
Transcription coupled repair
Chk1
Translocation to fork staUBE2T E2 2T E1 Ligase
P
P
ATM
P
ATM
ATM
Mre11 Rad50 Nbs1
XPE SMC1
043_12_KM DNA Repair Poster:Layout 1 27/02/2012 07:26 Page 1
DNA Repair Pathways
Homologous Recombination
Ionizing radiation Genotoxic chemicals Free radicals Mechanical stress