1. 经典化疗药物biomarker
bep化疗方案
bep化疗方案BEP化疗方案是一种常见的治疗睾丸癌的方案，它采用多种化疗药物的组合治疗方法，能够有效控制和治疗睾丸癌。
本文将介绍BEP化疗方案的组成、治疗效果以及可能的副作用。
一、BEP化疗方案的组成BEP化疗方案是由三种化疗药物组成的：1. Bleomycin（博莱霉素）：这是一种治疗癌症的抗生素，它能够抑制癌细胞的生长和分裂，具有较高的疗效。
2. Etoposide（依托泊苷）：这是一种用于治疗多种癌症的抗肿瘤药物，能够阻止癌细胞DNA的复制和修复进程，从而抑制癌细胞的增殖。
3. Cisplatin（顺铂）：这是一种广泛用于治疗各种肿瘤的药物，能够与癌细胞的DNA结合，造成DNA链损伤，从而导致癌细胞死亡。
二、BEP化疗方案的治疗效果BEP化疗方案在治疗睾丸癌方面表现出较高的疗效。
研究表明，BEP化疗方案可使大部分病例（约95%）达到完全缓解状态，且长期疗效较好。
对于高风险的病例，BEP化疗方案也能够显著提高治疗效果。
三、BEP化疗方案可能的副作用尽管BEP化疗方案在治疗睾丸癌方面非常有效，但也存在一些副作用。
以下是一些可能出现的副作用：1. 骨髓抑制：BEP方案中的药物可能会抑制骨髓功能，导致造血功能下降，进而引发贫血、血小板减少和白细胞减少等问题。
2. 恶心、呕吐和食欲不振：BEP化疗药物可能刺激胃肠道，引起恶心、呕吐和食欲不振等不适症状。
3. 头发脱落：由于治疗药物对毛囊的影响，BEP化疗方案可能导致头发脱落，但通常在治疗结束后会逐渐恢复生长。
4. 神经毒性：BEP治疗中的药物可能对神经系统造成损害，引发神经毒性症状，如感觉异常和肢体无力等。
为了最大限度地减少副作用，医生会根据患者的具体情况，对BEP化疗方案进行个体化的调整，例如调整药物剂量和治疗周期等。
总结：BEP化疗方案是一种用于治疗睾丸癌的常规方案，它由Bleomycin、Etoposide和Cisplatin组成。
这一方案在治疗效果上表现出较高的疗效，可使大部分病例达到完全缓解状态。
伯基特淋巴瘤化疗方案
伯基特淋巴瘤化疗方案简介伯基特淋巴瘤是一种恶性淋巴组织肿瘤，属于低度恶性肿瘤。
化疗是伯基特淋巴瘤的常规治疗方法之一，可以通过使用化学药物来破坏癌细胞，并抑制其生长和扩散。
本文将介绍常用的伯基特淋巴瘤化疗方案。
R-CHOP方案R-CHOP方案是治疗伯基特淋巴瘤最常用的化疗方案之一。
它由以下几种药物组成：1.顺铂（Rituximab）：顺铂是一种抗CD20抗体，可以在体内破坏白细胞的生长和分裂。
2.始终清（Cyclophosphamide）：始终清属于一种碱化剂，可以抑制癌细胞的分裂和生长。
3.阿霉素（Doxorubicin）：阿霉素是一种抗生素类药物，可以干扰癌细胞的DNA复制和修复过程。
4.甲氨蝶呤（Vincristine）：甲氨蝶呤是一种微管解聚剂，可使癌细胞微管聚集异常，阻碍细胞的正常分裂。
5.泼尼松（Prednisone）：泼尼松为一种类固醇类药物，可以抑制炎症反应，降低免疫系统的活性。
R-CHOP方案通常会包含4-8个疗程，每个疗程间隔3-4周。
治疗期间，医生会根据病情和患者的耐受性调整药物的剂量。
ICE方案ICE方案是另一种常用的伯基特淋巴瘤化疗方案。
它由以下几种药物组成：1.补体（Ifosfamide）：补体属于一种碱化剂，可阻碍癌细胞的分裂和生长。
2.卡铂（Carboplatin）：卡铂是一种铂类化合物，可以与癌细胞的DNA结合，并干扰其复制和分裂过程。
3.伊立替康（Etoposide）：伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，可阻碍DNA的复制和修复。
4.泼尼松（Prednisone）：同R-CHOP方案一样，泼尼松也被用作ICE方案的一部分。
ICE方案的疗程通常会持续2-4个疗程，每个疗程间隔3-4周。
治疗期间，医生会定期监测患者的血液指标和身体状况，调整药物剂量以提高疗效。
其他治疗方案除了R-CHOP方案和ICE方案，还有一些其他化疗方案也被用于治疗伯基特淋巴瘤。
这些方案通常会根据患者的病情和特殊需求进行个体化调整。
什么是EMA-CO方案
什么是EMA-CO方案简介EMA-CO方案是一种用于治疗晚期结直肠癌的化疗方案。
该方案结合了顺铂（Epirubicin）、依托泊苷（Mitomycin C）和长春新碱（Vincristine）三种化疗药物。
通过联合应用这三种药物，EMA-CO方案可以提高治疗效果，延长患者的生存期，并且减轻患者的痛苦。
适应症EMA-CO方案主要适用于结直肠癌晚期患者，尤其是具有肝转移和淋巴结转移的患者。
该方案也常被用于治疗复发性或转移性的结直肠癌。
药物介绍1.顺铂（Epirubicin）：顺铂是一种广泛应用于抗癌化疗的铂类药物。
它能够通过干扰DNA的修复和复制过程，抑制癌细胞的生长和分裂，从而达到治疗肿瘤的效果。
2.依托泊苷（Mitomycin C）：依托泊苷是一种抗生素类化疗药物。
它通过与DNA结合，阻断DNA链的复制，从而干扰癌细胞的生长和分裂。
3.长春新碱（Vincristine）：长春新碱属于天然产物类化疗药物。
它能够干扰癌细胞的有丝分裂过程，阻断纺锤体的形成，从而导致癌细胞的死亡。
方案实施EMA-CO方案的治疗周期通常为3周。
每个周期内，患者会接受一次化疗。
方案的实施过程如下：1.检查和评估：在开始方案之前，医生会对患者进行全面的检查和评估，包括病史、体格检查、肿瘤标志物检测等。
这有助于确定患者是否适合接受EMA-CO方案的治疗。
2.化疗药物的使用：在治疗周期的第1天，患者会被给予顺铂的静脉注射。
接着，依托泊苷也会通过静脉注射给予患者，通常在第1天或第2天进行。
最后，长春新碱会在第1天、第2天或第3天通过静脉注射给予患者。
3.监测和调整：在方案实施期间，医生会定期监测患者的血液指标和身体状况，以确保治疗的安全性和有效性。
根据患者的反应和耐受性，医生可能会调整剂量或暂停治疗。
4.治疗方案的持续时间：EMA-CO方案通常需要多个周期的治疗，具体的周期数取决于患者的疗效和耐受性。
临床疗效EMA-CO方案已经在临床实践中证实了其良好的抗肿瘤效果。
常用化疗药物中英文药物名称和缩写对照表剖析
肿瘤化疗药物中英文药物名称和缩写对照表AAclacinomycin ACLA 阿克拉霉素Alemtuznmab 阿来组单抗, 抗CD52嵌合抗体All-trans retinoic acid，ATRA, RA 全反式维甲酸, 维A酸Aminoglutethimide AG 氨基导眠能, 氨鲁米特, 氨苯哌酮Anastrozole, Arimidex 瑞宁得, 阿纳托唑, 阿那曲唑Arsenic trioxide AS2O3 三氧化二砷Asparaginase L-ASP 门冬酰胺酶BBevacizumab, Avastin BEV 抗血管内皮生长因子单克隆嵌合抗体Bicalutamide, Casodex 比卡鲁胺Bleomycin BLM 博来霉素Busulfan, Myleran BUS, BSF 白消安, 马利兰CCalichcamicin 人源化抗CD33单克隆抗体Camptothecin CPT 喜树碱Carboplatin, Paraplatin CBP 卡铂Carmofur HCFU 卡莫氟, 嘧福禄Carmustine BCNU 卡莫司汀,卡氮芥Chlorambucil, Leukeran CLB 苯丁酸氮芥, 痛可宁Cisplatin PDD, CDDP 顺铂Cladribine, 2-chlorooxyadenosine CDA, 2-Cd A 2-氯脱氧腺苷, 克拉屈滨Colchicine COL 秋水仙碱Colchicine amide COLM 秋水仙酰胺Compound Diphenoxylate Tablets 苯乙哌啶Cyclocytidine CCY 环胞苷, 安西他滨Cyclophosphamide CTX 环磷酰胺Cytarabine, Cytosine arabinoside Ara-C 阿糖胞苷Dacarbazine DTIC 达卡巴嗪, 氮烯咪胺DDactinomycin, Actinomycin D ACD 放线菌素D, 更生霉素Daunorubicin DNR 柔红霉素, 正定霉素Dexamethasone DXM 地塞米松Dexrazoxane 右雷佐生Diphenhy dramine 苯海拉明Doxorubicin, Adriamycin ADM 阿霉素, 多柔比星EElemene Emulsion 榄香烯乳Epirubicin, Epidoxorubicin EPI 表阿霉素, 表柔比星Estramustine EM 癌腺治, 雌二醇氮芥, 雌莫司汀Etoposide VP-16 足叶乙苷, 鬼臼乙叉甙, 依托泊苷, 足叶已甙Exemestane EXE 依西美坦, 艾罗美新FFemara, Letrozole LTZ 来曲唑Floxuridine FUDR 5-氟脱氧尿苷, 氟尿苷Fludarabine FA 氟达拉宾Fluorouracil, Fluoracil 5-Fu 氟尿嘧啶Flutamide, Eulexin 氟硝丁酰胺, 缓退瘤Folic acid 叶酸Ftorafur, Tegafur FT207 替加氟, 喃氟啶,呋氟尿嘧啶FudR 氟苷GGemcitabine, Gemzar GEM 健择, 双氟胞苷, 吉西他滨Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg TM CMA-676 卡奇霉素, 吉妥组单抗, 人源化抗CD33嵌合抗体卡奇霉素免疫复合物Glivec, Imatinib STI 571 格列卫, 甲磺酸伊马替尼HHomoharringtonine 高三尖杉酯碱Human granulocyte colony stimulating factor G-CSF 重组粒细胞集落刺激因子Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor GM-CSF 重组巨噬细胞粒细胞集落刺激因子Hydrocortisone 氢化可的松Hydroxycamptothecin HCPT 羟基喜树碱, 羟喜树碱Hydroxyurea, Hydroxycarbamide HU 羟基脲IIdarubicin IDA 去甲氧柔红霉素Ifosfamide Ifosphamide IFO 异环磷酰胺Interferon IFN 干扰素Interferon alfa IFNαα-干扰素Interferon-βIFNββ-干扰素Interlukin 2 rIL-2 白细胞介素2Iressa, Gefitinib ZD1839 易瑞沙Irinotecan CPT-11 依利替康LLeucovorin, Calcium folinate CF, LV 亚叶酸钙Leuprolide 瘤破利得, 醋酸亮丙瑞林Leuprolide depot 瘤破利得库Liposomal Doxorubicin 阿霉素脂质体Lomustine CCNU 洛莫司汀, 环已亚硝脲Loperamide, Imodium 洛哌丁胺, 易蒙停, 氯苯呱酰胺MMechlorethamine, Mustine, Chlormethine HN2 盐酸氮芥, 氮芥Megace MA 甲地孕酮Melphalan 美法仑Melphalan, Alkeran MEL 苯丙氨酸氮芥Mesna 美司钠Methotrexate MTX 甲氨蝶呤Methylprednisone MPED 甲基强的松Mitomycin MMC 丝裂霉素Mitoxantrone, Novantrone MIT, NVT 米托蒽醌Mitramycin MTH 光辉霉素NNilutamide 尼鲁特米Nimustine ACNU 尼莫司汀, 嘧啶亚硝脲Nocardia rubra cell wall skeleton N-CWS 胞必佳, 红色诺卡氏菌细胞壁骨架OOxaliplatin L-OHP 草酸铂, 奥沙利铂PPemetrexed, Alimta 阿灵达Pingyangmycin PYM 平阳霉素Prednisone PED, PDN 强的松, 泼尼松Procarbazine PCB, PCZ 甲基苄肼Provera MPA 甲孕酮, 乙酸甲羟孕酮RRaltitrexed, Tomudex 雷替曲塞Retinoic acid RA 维甲酸Rituximab, Rituxan, Mabthera 美罗华, 利妥昔单抗TTamoxifen TAM 三苯氧胺Taxol, Paclitaxel TAX, PTX 紫杉醇, 泰素Taxotere, Docetaxel DOC 多西紫杉醇, 泰索帝Temozolomide, Temodal TEM, TMZ 替莫待尔Teniposide VM-26 替尼泊苷，威猛Thalidomide 沙利度胺, 反应停Topotecan TPT 拓扑替康Trastuzumab, Herceptin 赫赛汀Tumor Necrosis Factor TNF 肿瘤坏死因子UUracil, UFT 优福定VVinblastine VLB 长春花碱, 长春碱Vincristine, Oncovin VCR 长春新碱Vindesin VDS 长春地辛Vinorelbine NVB 长春瑞滨XXeloda, Capecitabine Cap, BOF-A2 希罗达, 卡培他滨,氟嘧啶氨甲酸酯ZZoladex, Goserelin depot 诺雷德库, 戈舍瑞林。
常用化疗药物说明书大全
常用化疗药物说明书大全(包括内分泌治疗药物)1.药品通用名: 紫杉醇药品商品名: 紫杉醇药理作用:紫杉醇和Taxotere均属紫杉类药物(Taxoids)。
紫杉类药物是由紫杉的树干、树皮或针叶中提取或半合成的有效成分。
早在60年代即发现由美国西部紫杉(Taxusbrevis)树干的粗提物具有抗肿瘤活性。
1971年Wall等分离到紫杉醇,美国国立癌症研究所在体外人癌细胞株筛选中对卵巢癌、乳腺癌和大肠癌疗效突出,对移植性动物肿瘤如黑色素瘤、肺癌也有明显抑制作用。
因而于1983年进入临床研究。
由于其作用机制独特,对很多耐药病人有效,成为目前最热门的抗肿瘤药物之一。
紫杉醇于1994年在我国上市,国产的紫杉醇已通过审评进行期临床试用。
微管在维持正常细胞功能,包括有丝分裂过程中染色体的移动,细胞形成的调控,激素分泌,细胞膜上受体的固定等具有重要地位。
微管蛋白是微管的组成基础很多植物药对微管蛋白有选择性作用,例如长春花碱类主要与微管蛋白的特定部位结合,从而使微管蛋白不能聚合形成微管,导致纺锤体破坏和细胞死亡。
紫杉类也作用于微管/微管蛋白系统,但机制不同。
目前进入临床的两种紫杉类药物紫杉醇和Taxotere都可促进微管蛋白装配成微管,但抑制微管的解聚,从而导致微管束的排列异常,形成星状体,使纺锤体失去正常功能,导致细胞死亡。
紫杉类药物可以在缺少鸟苷三磷酸(GTP)与微管相关蛋白(MAP)的条件下诱导形成无功能的微管,而且使微管不能解聚。
紫杉类与微管结合的部位也与长春碱类不同。
在体外人瘤株筛选和实验动物中对多种肿瘤均有效,属于广谱的抗肿瘤植物药。
实验研究说明诱导对紫杉醇耐药需要使微管蛋白的二聚体a和B管蛋白失活。
所以对顺铂、阿霉素耐药的癌细胞也有效。
本品为从短叶紫杉(Taxus brevifolia (Taxaceae))或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。
它是1994年7月由美国FDA批准进入市场的一种新型抗微管药物。
大肠癌的化疗方案
大肠癌的化疗方案大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其早期症状不明显，常常到了晚期才被发现。
对于晚期大肠癌患者，化疗是其中一种主要的治疗方式，可以减轻病情并提高患者的生存率。
以下是常用的大肠癌化疗方案。
1.FOLFOX方案FOLFOX方案是目前最常用的大肠癌化疗方案之一、该方案由三种药物组成：氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂（Oxaliplatin）和银杏碱（Leucovorin）。
一般情况下，这些药物会同时使用，通过不同的输注方式和时间来完成。
氟尿嘧啶是一种抗代谢药物，通过抑制肿瘤细胞的DNA合成来达到治疗的效果。
奥沙利铂是一种铂类化合物，通过与肿瘤细胞的DNA结合来导致细胞死亡。
银杏碱是一种辅助药物，帮助提高氟尿嘧啶和奥沙利铂的疗效。
2. CapeOX方案CapeOX方案也是一种常用的大肠癌化疗方案，适用于既往未接受过化疗的晚期大肠癌患者。
该方案由氟尿嘧啶和奥沙利铂组成。
3.XELOX方案XELOX方案由氟尿嘧啶和氧铂（Oxaliplatin）组成。
这个方案与CapeOX方案类似，但是XELOX方案不需要使用银杏碱。
4.FOLFIRI方案FOLFIRI方案也是一种常用的大肠癌化疗方案，主要由氟尿嘧啶、伊立替康（Irinotecan）和银杏碱组成。
伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，可以通过阻断DNA复制和转录来抑制肿瘤细胞的生长。
以上方案仅为常用方案之一，医生会根据患者的具体情况、病情进展和耐药性等因素来选择合适的化疗方案。
此外，化疗通常是与手术或放疗等其他治疗方式结合使用，以达到更好的治疗效果。
值得一提的是，化疗在帮助患者控制病情的同时，也会带来一些不良反应，如恶心、呕吐、乏力、食欲减退、脱发等。
因此，患者在接受化疗期间应密切关注自身状况，并与医生保持沟通，及时调整治疗方案。
总之，针对大肠癌的化疗方案有多种选择，医生会根据患者的具体情况进行个体化的治疗。
化疗可以帮助控制病情，并改善患者的生存率和生活质量。
博来霉素化疗方案
博来霉素化疗方案博来霉素（Bleomycin）是一种有效用于治疗各种癌症的化疗药物。
它通过破坏癌细胞的DNA结构以及抑制其分裂和生长，起到抗癌作用。
本文将详细介绍博来霉素化疗方案，包括适应症、用药剂量与频率、不良反应及相关注意事项等。
一、适应症博来霉素适用于多种癌症的治疗，特别是具有以下疾病特点的患者：1.淋巴瘤：博来霉素在霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗中，都有良好的疗效。
它可单独应用或与其他化疗药物联合使用。
2.生殖系统肿瘤：博来霉素可用于睾丸癌、卵巢癌和宫颈癌等的治疗。
联合化疗方案通常使用博来霉素与顺铂、依托泊苷等药物。
3.皮肤癌：博来霉素能够用于基底细胞癌和鳞状细胞癌的治疗。
在这种情况下，它可以外用或通过肌注的方式直接施用。
二、用药剂量与频率1. 成人用量：博来霉素的剂量通常根据患者的体重来确定。
一般情况下，每次剂量为10-15单位/㎡，每周给药一次。
具体剂量和频率需根据患者的临床状况以及医生的指示进行调整。
2. 儿童用量：儿童的药物剂量也是根据体重来确定的。
通常剂量为0.25-0.5单位/㎡，每周给药一次。
同样，具体的剂量需由医生根据儿童的情况来进行调整。
三、不良反应博来霉素的使用可能引起一些不良反应，以下是一些常见的不良反应：1.肺部毒性：博来霉素使用期间出现肺部毒性是最常见的不良反应之一，表现为干咳、气短和肺部影像学改变。
对于大部分患者，这种毒性是可逆的，停药后症状会逐渐减轻。
2.皮肤毒性：部分患者在使用博来霉素后出现皮疹、瘙痒以及光敏感等不良反应。
避免暴露于阳光下可以减轻这些不适。
3.肾功能异常：博来霉素有潜在的肾脏毒性，可能导致肾功能损害。
定期检查肾功能对于患者的安全至关重要。
4.其他不良反应：头痛、发热、恶心和呕吐等轻微不适也可能发生。
如果症状严重或持续时间较长，患者应及时告知医生。
四、相关注意事项1.定期检查：治疗期间，患者需要进行定期的体格检查和相关化验。
这有助于监测疗效以及早期发现不良反应。
bep方案化疗
bep方案化疗BEp方案化疗是一种针对睾丸癌的综合治疗方案，通过药物治疗来控制和消灭癌细胞。
本文将介绍BEp方案化疗的具体内容，包括治疗目的、化疗药物、治疗周期和不良反应等。
一、治疗目的BEp方案化疗主要用于治疗高风险睾丸癌患者。
它的治疗目的包括：消除肿瘤细胞，防止癌细胞扩散到其他部位（远处转移），减少复发率，并提高生存率。
二、化疗药物BEp方案化疗采用的药物包括以下三种：1. Bleomycin（博莱霉素）：Bleomycin是一种抗生素类药物，可通过抑制DNA合成和破坏DNA链来杀灭癌细胞。
2. Etoposide（依托泊苷）：Etoposide属于抗肿瘤剂，通过干扰细胞的DNA复制和转录来抑制癌细胞的生长和分裂。
3. Cisplatin（顺铂）：Cisplatin是一种铂类药物，可以与DNA结合，造成DNA损伤和癌细胞凋亡。
三、治疗周期BEp方案化疗的治疗周期为3个周期，每个周期持续3周。
具体治疗方案如下：第1周期：- Bleomycin：每周1次，静脉注射；- Etoposide：每周1次，静脉注射；- Cisplatin：每周1次，静脉注射。
第2和第3周期：- Bleomycin：每2周1次，静脉注射；- Etoposide：每2周1次，静脉注射；- Cisplatin：每2周1次，静脉注射。
四、不良反应BEp方案化疗可能引发一些不良反应，个体差异较大。
常见的不良反应包括：1. 恶心和呕吐：化疗药物可能刺激胃肠道，引起恶心和呕吐。
医生会开具一些药物来缓解这些症状。
2. 脱发：化疗过程中，患者可能会出现脱发，但这种脱发通常是暂时的，患者的头发会在治疗结束后逐渐长回来。
3. 免疫抑制：化疗可能会抑制免疫系统，增加感染的风险。
患者在化疗期间需要注意个人卫生，避免接触有感染性的人或物。
4. 骨髓抑制：某些患者在化疗过程中可能会出现骨髓抑制，导致血液中的白细胞、红细胞和血小板减少。
医生会监测和控制血液指标，以防止出现严重的问题。
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van der Bol JM, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(2):736-742.
UGT1A1*28与伊立替康副反应 --迟发性腹泻/中性粒细胞减少的相关性
伊立替康与UGT1A1
UGT1A1*27(C686A)或UGT1A1*28[(TA)7TAA]: 野生型：6个TA 使UGT1A1的转录活性下降了三分之二。
BRCA1
位于染色体17q21的家族性乳腺癌易感基因
• BRCA1 参与
– DNA 修复
– mRNA 转录
– 细胞周期的调节
– 蛋白泛素化等
in two kinds of DNA repair mechanisms: NER and double-strand break repair (DSBR) (Martin et al, 2008).
• 与5-Fu化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。
•
TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响基因的表达。
– 2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS 基因低表达。 – 3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。 – 3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2．1倍。 – 28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G) mRNA高表达，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表达
3-5%的人群携带失活性突变基因 早期研究表明，大约25%的病人
在5-Fu治疗后出现3-4度毒性反应
的肿瘤患者携带杂合性DPYD2A 等位基因
DPD: 二氢嘧啶脱氢酶 TS: 胸腺嘧啶核苷酸合成酶 TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶
OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶
Association of DPYD Genotypes With Isolated Types of Toxicity
TS低表达的患者生存期显著长于TS高表达的患者
Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients
Graziano F, Ruzzo A, Loupakis F, et al. Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21
TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶）
dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸）
FdUMP FdUMP
TS
FdUMP
TS
FdUMP
FdUMP
5-FU的活性代谢产物FdUMP可与 dUMP竞争性结合TS，TS失活，抑制 DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生 长和增殖
TS
TS
TS
dTMP（脱氧胸腺嘧啶核苷酸）
DNA合成，肿瘤生长
BRCA1在DNA损伤修复中的作用
DNA损伤
DNA损伤传感器进行探 测并发出损伤信号
BRCA1招募多个修 复蛋白形成复合体
定位到损伤部位进 行修复
BRCA1同时预测铂类和紫杉类的疗效
晚期食管鳞癌（n=144） Cis+5-fu Doc+5-fu
Gao Y, Zhu J, Zhang X, et al. PLoS One. 2013;8(1):e52589
Delayed diarrhoeag rade 3/4
16 27 25 P = 0.31 13 20 29 NS
Rouits et al.
75
CRC
CPT-11 85 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV
Marcuello et al.
95
CRC
CPT-11 + 5-FU/tomudex 80 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w, 350 mg/m2 q3w
• 核苷酸剪切修复(NER)：
• 在DNA大块损伤（顺 铂等重金属所致损伤） 的修复中起重要作用
DNA加合物与旁路调节
顺铂耐药
Siddik ZH. Oncogene. 2003 Oct 20;22(47):7265-79.
ERCC1
位于19号染色体的核苷酸剪切修复家族的重要成员
•
与DNA修复酶缺乏互补基因 (XPF)形成异源二聚体 在DNA单链受损处的5 ’端进行 剪切而发挥功能 NER过程中起限速作用
•
mTOR
RAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位
Rosell R, Perez-Roca L, Sanchez JJ, et al. PLoS One. 2009;4(5):e5133
常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗
• 铂类：
– ERCC1，BRCA1
• 抗代谢药物
– 希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS – 吉西他滨：RRM1
3 10
4 9 4 9
5.1 1.6
7.7 1.4 12.5 1.4
*Compared with DPYD wt/wt.
Schwab M, Zanger UM, Marx C, et al. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8
TS基因多态与5-Fu疗效相关
导致对伊立替康的毒性增加。
UGT1A1*6(G211A)：
此型的酶活性是野生型的49％ 。
UGT1A1的多态性-伊立替康的毒性增加
UGT1A1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacy
经典化疗药物生物标志物
Right people Right time
常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗
• 铂类：
– ERCC1，BRCA1
• 抗代谢药物
– 希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS – 吉西他滨：RRM1
• 拓扑异构酶抑制剂
– CPT-11：UGT1A1基因多态性
• 植物类：
– 紫杉醇：微管蛋白
DNA损伤修复途径的靶点
铂类等主要靶点通过损伤DNA，阻止其复制及转录加速细胞凋亡
– – – – – – 形成铂一DNA加合物 通过DNA—Pt—DNA结构形成交联 破坏DNA的正常结构 阻碍DNA的模板作用 抑制DNA的复制和转录 使增殖迅速的细胞停滞在G2／M期
双氯氨铂-adducts
DNA修复机制是铂类耐药的主要因素
•
DPD: 二氢嘧啶脱氢酶
TS: 胸腺嘧啶核苷酸合成酶 TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶
OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶
DPD与5-FU代谢
• DPD是5-Fu代谢的限速酶
•
在肝脏中80%的5-Fu被DPD代谢
灭活
– DPD酶活性↓：5-Fu分解代谢率
↓→5-Fu活性代谢产物↑→ 毒性
反应↑
• •
IFL (CPT-11 : 125 mg/m2 d 1, 8, 15, and 22 every 6 weeks), reduced dose 100 mg/m2, IROX (CPT-11: 200 mg/m2 q3w), FOLFOX 5-FU/LV or 5-FU/LV + CPT-11 (CPT-11: 180 mg/m2 q2w)
• 拓扑异构酶抑制剂
– CPT-11：UGT1A1基因多态性
• 植物类：
– 紫杉醇：微管蛋白
• 蒽环类：
– TOP2A
氟脲嘧啶类药物代谢途径
DPD: 二氢嘧啶脱氢酶
TS: 胸腺嘧啶核苷酸合成酶 TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶
OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶
胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)
• Capecitabine作为5FU的前体药物，在胃 肠道的吸收过程中并 不会被DPD灭活； • 转变为5-二氢氟尿嘧 啶(5-DHFU) 进一步通过肿瘤中的 TP转化为5-FU，发挥 其细胞毒性作用
• 蒽环类：
– TOP2A
• The ERCC1 (excision repair cross-complementing 1) is a gene encoding a protein of the nucleotide excision repair (NER) complex, a group of proteins able to correct DNA damage induced by substances forming adducts, like platinum (Martin et al, 2008). • High levels of ERCC1 protein have been shown to be a positive prognostic factor in chemotherapy-naive radically resected NSCLC (Olaussen et al, 2006; Zheng et al, 2007; Simon et al, 2008).
RAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位
• • RAP80 是BRCA1 复合物行使正常 的DNA 修复功能所必需的结构单元。 RAP80与聚集在DNA 损伤位点的 特定类型泛素结合，将BRCA1 靶 定到DNA 断裂位点，从而使得 BRCA1 复合物能够到达损伤位点， 在正常的DNA 损伤修复反应中起关 键作用。 另外，RAP80 还能特异性地与 BRAC1 一起在细胞周期的G2/M 检 控点处起作用
伊立替康为前体药物
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在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38， 其活性较伊立替康强100-1000倍
SN-38经肝脏 UGT1A灭活，生成无活性代 谢产物SN-38G 产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应， 重新活化SN-38并引起剂量限制性毒性 最常见的变异为在启动子去TATA盒中插入 一个双核苷酸（TA），产生等位基因 UGT1A1＊28，它可使SN-38的葡萄糖醛 基化下降，从而引起体内活性SN-38的显 著升高，增加毒副作用发生和程度