组合化学PPT课件讲义
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章13 组合化学
R―
O H 2N CH CH C NH
2 2
C
OH
O
2 . 丙 氨 酸 (丙 ) A la n i n e ( A la , A )
H 2N CH CH
3
O C OH
1 2 . 丝 氨 酸 (丝 ) S e r in e ( S e r , S )
NH HO H C
2
2
CH C OH O
3 . 缬 氨 酸 (缬 ) Va lin e ( Va l , V )
O H 2N CH CH CH
3
C CH
3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OH
1 3 . 苏 氨 酸 (苏 ) T hre o nine (T hr , Y )
NH H 3C CH OH CH C OH O
H 2N CH CH
2
2
O
4 . 亮 氨 酸 (亮 ) L e ucin e(L e u , L )
O H 2N CH CH CH CH
组合化学产生于80年代中期。 组合化学产生于 年代中期。人们首先合成的是多肽库 年代中期 和寡糖库。已采用的方法有多种， 和寡糖库。已采用的方法有多种，如固相混合合成法[1]，多 中心合成法（ 茶袋法（ 中心合成法（multipin synthesis）[1]，茶袋法（tea-bag）法 ） ）
[2]，反应珠法[3]及色谱条码法[4]等等。在多肽库的合成中， 等等。在多肽库的合成中，
如将偶合在固体支撑物（树脂） 如将偶合在固体支撑物（树脂）上的氨基酸同时与另外的多 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性， 种氨基酸反应，由于反应快慢的不均衡性，则导致反应产物 的多少不一而影响化合库的多样性（ ）。为此 的多少不一而影响化合库的多样性（diversity）。为此， ）。为此， Furka[1]提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份，每一 提出裂分合成策略，即将树脂分成若干等份， 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后， 份仅与一种氨基酸接触发生反应。第一轮反应完成后，将反 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中， 应珠混合，洗涤，再平均分配到各个反应器中，重复如上过 程，则可以指数增长的速度合成大量的化合物。 则可以指数增长的速度合成大量的化合物。
第四讲组合化学与生物合成 现代生物技术与新药研究 教学课件(共70张PPT)
1 交联聚苯乙烯
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
CH2=CH
CH 2=CH
CH =CH 2
2 聚酰胺树脂(shùCzOhNī)(CH3)2 CO N H CH 2CH 2N H O C
第二十页，共70页。
3 多孔玻璃(bō lí)
聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性，不能 用于需要长期溶剂化而到达连续(liánxù)流动合成的 目的。 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较好的 是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物， 可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂和高压、高温都 比较稳定。
组合合成(héchéng)技术
组合合成包括(bāokuò)化学合成和生物合成两种。 化学合成分为固相合成和液相合成，但有关液相合成的报道不是很多。固相合成的方法很多，包括 (bāokuò)混合固相肽合成、多孔固相合成法、混-分法、光控合成法、以纤维素为载体的合成等，其中 最常用的是混－分法。 生物合成主要是利用外表显示技术。外表显示技术是一种新的基因技术，它使表达的外源肽(或蛋白质 的结构域)以融合的形式显示在噬菌体或细胞的外表，被显示的多肽或蛋白质可以保持相对独立的空间 结构和生物活性。一般用噬菌体、噬菌体质粒嵌合体、质粒、大肠杆菌及多核糖体等生物系统，其中 应用最多的是噬菌体表达系统。利用生物显示技术进行生物合成肽库或非肽库，用于人工抗体和疫苗 的制备、抗原决定簇的定位、多肽药物的研究等。
第二十七页，共70页。
组合化学(huàxué)的应用
药物合成与筛选(shāixuǎn) 催化剂的合成与筛选(shāixuǎn) 高分子试剂的合成与筛选(shāixuǎn) 酶抑制剂的合成与筛选(shāixuǎn) 酶催化的组合合成
第8章 组合化学
Combinatorial Chemistry
Generation of Compound Libraries
HTS
Library
8.1.1 组合化学的基本原理 在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元， 利用这些结构单元的排列组合，系统的合成大量的化 合物。 1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量=10个 化学家用传统化学方法花费一年的时间来完成。
筛选8000---12 000个化合物
费用：10亿美元
组合化学
将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结
合一体, 在短时间内将不同构建单元（building
block），根据组合原理，系统反复地共价连接，
从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，
通过高通量药效筛选，得到可能的有目标性能的 化合物结构的一类策略和方法。
筛选量越大
比较的范围越广
越可能获得品质优异的药物
8.4 多样性导向合成 (DOS)
关键：化合物库中的生物相关性和多样性 Schreiber于2000 年提出, 以高通量方式产生
“类天然产物” 的化合物，正向合成分析。
正向合成分析法
合成是从单一的起始原料出发，以简便易行 的方法合成结构多样、构造复杂的化合物集合体,
Optimise a self-folding structure
Generate self-assembled aggregates
Dynamic Combinatorial Chemistry
Some possible directions
Use a ligand to make an ideal receptor
NIH Roadmap
/
Roadmap for Medical Research in the 21st Century Includes: Molecular Libraries and Imaging
组合化学与高通量筛选PPT课件
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• 与传统的“一次合成,一个产物”相比,组合化学的出发点就是一次同步合成,得到多种产物。因此,反应时必 须用分子结构不同但反应基团相同的多种构件(原料)以平行或交叉方式参与同一步反应。
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组合化学的基本阶段和要求
• 组合化学研究的3个基本阶段为： • （1）分子多样性化学库合成 • （2）群集筛选（设定液相或固相筛选方法，即合成产物是挂在树脂上还是在溶液中进行筛选。选择筛选模
1990年末，组合化学的出现改变了人类获取新化合物 的方式，人们可以通过较少的步骤、在短时间内同时合 成大量化合物，在这样的背景下高通量筛选的技术应运 而生。
高通量筛选技术可以在短时间内对大量候选化合物完 成筛选，经过近十年的发展，已经成为比较成熟的技术， 不仅仅应用于对组合化学库的化合物筛选，还更多地应 用于对现有化合物库的筛选。
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传统农药筛选技术与高通量筛选技术
第14页/共22页
• 传统农药筛选技术主要是依据活体生物对化合物的反应做为评价指标， 通常由技术人员以一定方式将样品 加到待测生物体上， 一定时间后观察生物体对药剂的反应， 根据反应的程度判断化合物活性大小。这种方 法的优点是药剂对生物活体是否有活性可直接观察到，不易漏筛，但由于是将化合物逐一加到目标生物上， 需要消耗大量试材和化合物样品，占用较大实验空间，而且试验周期长，劳动强度大，因此不可能同时或 者在短期内进行大量化合物的筛选，一般年筛选量达到 5000-10000个化合物亦是相当不容易的事情。
型，包括细胞功能性筛选，受体、抗体、基因表达蛋白筛选，采用的指示方法如染料染色、荧光标记、同 位素标记以及自动化筛选等）； • （3）化学库解析、译码
• 与传统的“一次合成,一个产物”相比,组合化学的出发点就是一次同步合成,得到多种产物。因此,反应时必 须用分子结构不同但反应基团相同的多种构件(原料)以平行或交叉方式参与同一步反应。
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组合化学的基本阶段和要求
• 组合化学研究的3个基本阶段为： • （1）分子多样性化学库合成 • （2）群集筛选（设定液相或固相筛选方法，即合成产物是挂在树脂上还是在溶液中进行筛选。选择筛选模
1990年末，组合化学的出现改变了人类获取新化合物 的方式，人们可以通过较少的步骤、在短时间内同时合 成大量化合物，在这样的背景下高通量筛选的技术应运 而生。
高通量筛选技术可以在短时间内对大量候选化合物完 成筛选，经过近十年的发展，已经成为比较成熟的技术， 不仅仅应用于对组合化学库的化合物筛选，还更多地应 用于对现有化合物库的筛选。
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传统农药筛选技术与高通量筛选技术
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• 传统农药筛选技术主要是依据活体生物对化合物的反应做为评价指标， 通常由技术人员以一定方式将样品 加到待测生物体上， 一定时间后观察生物体对药剂的反应， 根据反应的程度判断化合物活性大小。这种方 法的优点是药剂对生物活体是否有活性可直接观察到，不易漏筛，但由于是将化合物逐一加到目标生物上， 需要消耗大量试材和化合物样品，占用较大实验空间，而且试验周期长，劳动强度大，因此不可能同时或 者在短期内进行大量化合物的筛选，一般年筛选量达到 5000-10000个化合物亦是相当不容易的事情。
型，包括细胞功能性筛选，受体、抗体、基因表达蛋白筛选，采用的指示方法如染料染色、荧光标记、同 位素标记以及自动化筛选等）； • （3）化学库解析、译码
组合化学——精选推荐
组合化学1、前言组合化学是一门将组合理论应用于化学合成的技术。
组合化学合成方式有着传统化学合成所没有的优点。
组合化学可用于化合物尤其是肽链的合成。
组合化学可以一次性合成大量结构相似的分子以供筛选。
而如果只用传统方法去合成，那么所需时间必定很长。
正因为组合化学这个特点，使得合成化合物周期大大缩短。
当然，组合化学在制药领域的广泛应用也使得药物的研发周期大大缩短。
为药物的研发带来了福音。
2.正文组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计于结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学[1]。
组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一[2]。
组合化学也有狭义和广义之分。
狭义组合化学通常所指的是1984 年由Geysen 提出的大量化合物之合成策略, 即组合合成,它是合成大量新化合物的有力工具。
狭义组合化学可以定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的“构建单元”(Building blocks) , 得到大量合成化合物进行高通量筛选的一类策略与方法。
这个方法可以一次性或批量地获得很大数量的类似化合物—化合物库( Chemical library ) 以供高通量筛选, 寻找先导化合物。
采用这种方法, 可以大大增加找到具有化学家所希望的特殊性能的化合物的机会[3]。
组合化学的出现，给化学合成带来了极大的便利。
它的应用已经遍及化学领域，药物学也不例外。
那么组合化学在药物开发方面有哪些实际应用呢？当美国人Houghten通过组合化学合成一些多肽后，世人开始正视这种化学合成方式，组合化学也就开始蓬勃兴起4。
白介素是一种重要的药物，于是组合化学就利用这门学科自己的特点以及分子配体结合位点合成了一系列配体，并经过纯化，得到了理想的白介素一1受体拮抗剂[5]。
[课件]组合化学PPT
![[课件]组合化学PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/2febb3f950e2524de4187e1d.png)
组合化学是Furka等人 在 1988 年首先提出，在 1991年才正式应用这一术 语[6]。1994 年，美国化学 文摘(CA)设立组合化学主 题，1998年《Science》 把它列为科学研究领域的九 大突破之一。在美国化学会 组织的一次研讨会上，化学 家们称之为“21世纪的化 学合成”。现在，其概念和 技术已被广泛接受并用于科 学研究的各个方面。
组合化学最初主要应 用于药物合成及筛选，现 在已迅速扩展至有机、无 机、生物、高分子合成等 领域。显然，组合化学已 成为当今化学研究领域中 的新热点[7]。
2 组合化学原理
2.1 组合化学基本原理
传统的化学合成，每次进行 一个反应，生成一个化合物，经 过分离、纯化后进行下一个反应， 以此反复，最终得到目标产物。 特点是反应的步骤数远大于所需 的化合物数(图1) 。
固相合成与液相合成都有各自的优缺点，把二者巧妙地结合常常可以得到很好的 效果，在合成过程中把适合于固相合成的步骤用固相合成，然后再将其切割到溶 液中，进行适合于液相的步骤，最终得到目标化合物库。Teague等用该法合成了 二取代哌嗪衍生物库，他们首先用固相法合成了单取代哌嗪，然后切割到含有亲 电试剂的96孔板中进行液相反应得到目标分子库[14]。
3.2.2液相Biblioteka 机合成液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此很 难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。液相组合合成 中的分离纯化方法有： (1)固相载体协助分离纯化 (2)通过相萃取分离纯化 (3)色谱分离纯化的组合合成
3.2.3固相与液相结合的组合合成
4 组合化学在药物筛选合成中的应用
动态组合化学(DCC) 融合了组合化学和分子自组装过程两个领域的特点，开辟了使用 相对较小的库组装很多的物质的途径，而不必单独合成每一个物质[15]。下面就动态组 合化学基于靶标酶的药物设计的几个成功的范例，来说一下组合化学在药物筛选合成 中的应用。 4.1 碳酸酐酶II( Carbonic anhydrase II)抑制剂的筛选 对位取代的苯磺酰胺是碳酸酐酶II(CA II)的良好抑制剂。Lehn等[16]采用胺和与 对位取代的苯磺酰胺结构相类似的醛类反应作为可逆过程，制备一个含有3 个醛、 4个胺的库。采用羰基和胺在正常的生理条件下建立可逆反应，很快达到平衡(图 6)。
组合化学
组合化学研究的三个基本阶段: 组合化学研究的三个基本阶段
分子多样性化学库的合成(包括设计模板分子,研究 和优化组合合成方法,选择构建单元,规定化学库的容 量,保证化学库的再生,寻求化学库的质量监控方法及 优化条件,完成自动化合成等)
(1)
(2) 群集筛选(设定液相或固相筛选方法,即合成产物是挂
在树脂上还是切落于溶液中进行筛选;选择筛选模型, 包括细胞功能性筛选, 受体,抗体,基因表达蛋白筛选, 采用的指示方法如染料染色,荧光标记,同位素标记以 及自动化筛选等)
平行合成法
是指在合成过程中以平 行的方式同时合成多种 反应产物. 反应产物. S 每个反应是独立进行的, 每个反应是独立进行的, 如上述反应当每个反应 同时独立进行时, 同时独立进行时,即为 平行合成方式. 平行合成方式.
R1 R2 R3 R4
S R1 S R2 S R3 SR4
液相有机合成
液相有机合成尽管组合化学起源于固相有机合成,液相平行合成正 在被越来越多的人所采纳.这项技术与快速筛选,计算化学,实验 室自动化,分离纯化及分析鉴定化学的进一步结合提供很大的优势. 液相组合合成的最大特点就是可以利用大量的文献资料,因为这顶 技术的实质就是药物化学家几十年来沿用的经典有机合成. 液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应,副产物多,分离复 杂,因此很难用于混合物的合成.液相合成的关键是反应产物的分 离提纯.一系列的纯化技术,如固态吸附技术和快速高压平行液相 色谱分离技术等已被广泛使用.有关液相组合合成的综述性文章 已 有很多,液相组合合成中最常用的是多组分合成.
缺点
展 望
组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年 来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展.21世纪的化 , ( ) 21 学将更多地向生命,材料领域渗透,对于这个领域内的合 成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学 合成思路.虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行 检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水 平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决. 21世纪的组合化学发展前景一片光明.
【经典成功PPT案例】组合化学共50页
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易Байду номын сангаас
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56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
【经典成功PPT案例】组合化学
6
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露
凝
无
游
氛
，
天
高
风
景
澈
。
7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
8
、
吁
嗟
身
后
名
，
于
我
若
浮
烟
。
9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
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CH2Cl
2，聚酰胺树脂
• 由于聚苯乙烯树脂与所合成的极性化合物（多肽， 寡核苷酸等）在溶剂中的溶解性不相同，不利于它 们的合成，因此Shepparl设计了聚酰胺树脂；它们
是以N,N’-双烯丙酰基乙二胺为交联剂，以N,N’-甲 基丙烯酰胺为骨架的聚合物。
CH2=CH
CH2=CH
CH=CH2
CON(CH3)2 CONHCH2CH2NHOC
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
平行合成方式
• 是指在合成过程中以平行的方式
同时合成多种反应产物。
R1
• 每个反应是独立进行的，如上述
反应当每个反应同时独立进行时，
R2
高通量合成
High Throughput Synthesis
• 一种大量合成化合物的方法。
高通量合成
固相法
溶液法
液体法
混合物法 103-106
平行法 10-104
二，固相合成法
• 是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 • 固相合成Solid phase synthesis技术由Merrifield(1963)
里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保 护的氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂 中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步 骤。
混合均分法 Mix-Split
• 一珠一物法(one bead,one compound)， • 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定数量的载体被分
成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反 应。 • 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分， 进一步与一系列试剂反应。
• 图例
X
Y
Z
混合
均分
X
Z
偶联
Y
YX
XX
ZX
XY
YY
ZY
XZ
ZZ
YZ
YXX XYX XZX
XXX YYX ZZX
X
ZXX ZYX YZX
XYY YXY XZY
树脂珠的种类
• 目前固相合成中较多使用的树脂是小的球状树 脂珠（80-200um）,常用的有以下几种
1,交联聚苯乙烯
• 结构
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
活化方式
• 1) 氯甲基化 • 2) 氨基化 • 3) 羧基化
CH CH2 CH CH2 CH CH2
COOH NH2
• 在薄片上合成 在玻璃片、纸片上合成（50400um）.
3，多孔玻璃
• 聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性，不能用于需要长 期溶剂化而达到连续流动合成的目的。
• 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较好的是多孔玻璃， 它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物，可以与任何溶剂相容，对 腐蚀性溶剂和高压、高温都比较稳定。
合成方法
• 茶叶包法 tea-bag • 用具有74mm网眼的聚丙烯网袋（15mmX20mm），
即为平行合成方式。
S
R3
R4
SR1 SR2 SR3 SR4
高通量筛选
High Throughput Screening
• 指在药物筛选过程中的一种新方法
S9 S10S15 S14
S13 S6 S3S12
S1 S2 X S11
S7 S5 S8 S4
S1 S2 S7 S5
X S11 S9S10 S8 S4 S13S6
首创，他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； • 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用
是在80年代才有了突破。
固相合成的优点
• 1）可以使用过量的试剂是反应趋于完全。 • 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应
物。 • 3）节省了分离纯化的时间 • 4) 反应收率高，产物纯度高。
S15S14
S3S12
S4
X
S11
S8
分子多样性 Molec描述分子并把它们分成若干个有用组的技术（计算机设计 技术）。
• 可以通过对所设计合成的化合物库中各个分子的物理化学性质等 多方面的计算而分成不同特性的组，以利于高通量合成和筛选。
• 如亲水性，疏水性，键长等等。
第六章 组合化学
• 组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合成、测试技术， 在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高效生物活性筛选， 从中发现一批具有活性的药物前体。
• 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生 的。
• 组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变 化，是近年来科学上取得的重要成就之一。
组合化学的起源
• 组合化学最早起源于固相多肽合成。就本质而言，组合化 学是建立在高效平行的合成之上的，这种合成方法步骤有 限，但生成的化合物库内包含大量化合物。
• 组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技术。 它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生物化学、 药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计算机等多门 科学。而传统有机合成方法是对单个分子分步合成，在数 量上是处于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合物 量的需要。
一、组合化学策略
• 要合成大量的化合物，目前有两种不同的策略可以进行： • 混合物合成方式和平行合成方式
混合物合成方式
• 既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产 物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。
CH3CH2CH2COOH
CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
Y
YYY XXY ZZY
ZYY ZXY YZY
混合 均分 Z 偶联
XZZ YXZ XYZ
ZZZ XXZ YYZ
YZZ ZXZ ZYZ
其他固相合成方法
• 多针上的合成 在40mm, 直径为4mm的聚苯乙烯 针上合成。
• 在 园 片 上 合 成 在 直 径 0.635cm ， 厚 度 为 0.3715cm的聚苯乙烯上合成。
第一节，组合化学概念
• 以组合化学为基础的策略极为简单，即化学组块的组合，可 存在着多种组合排列。
• 因此化学家不在去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而 是发现一系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。
五肽的合成
• 用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下种： • 二聚体 202=400 • 三聚体 203=8000 • 四聚体 204=160,000 • 五聚体 205=3200,000