合成酰胺键的一般方法
酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用（二）-1118分析
酰胺缩合剂在制药合成⼯业中的⼤规模应⽤（⼆）-1118分析酰胺缩合剂在制药合成⼯业中的⼤规模应⽤(系列之⼆)上期介绍了由酰氯形成酰胺键的应⽤情况，本期将介绍由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的机理和⼤规模应⽤情况。
由酸酐缩合形成酰胺键⼀、羧酸酐/碳酸酐由混合酸酐合成酰胺键是最古⽼的⽅法之⼀，只有酰氯和酰基叠氮的⽅法要早于它。
以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两⼤类（图1）。
图1. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂1.分类1）混合羧酸酐通常由⼄酸酐或特戊酰氯试剂可以⽣成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相⽐，存在有两个主要的缺点：1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的⽴体位阻来控制；2）会发⽣歧化作⽤⽣成两种对称酸酐的混合物，但歧化作⽤可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。
2）混合碳酸酐羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反应可以得到混合碳酸酐，这些底物的两个羰基是不等价的，胺通常会加成到所需要的羰基上，这是由于不希望的那个羰基（如，碳酸盐）亲电性差的原因。
这也是氯甲酸⼄酯对酰胺键有较好的选择性的原因，尽管它没有⼤的⽴体位阻。
通常将制备这些混合酸酐的试剂加到酸溶液中，反应中要加碱，如，N-甲基吗啉（NMM）或N-甲基哌啶，这些混合酸酐通常不需要分离就直接跟胺发⽣缩合反应。
2.应⽤⽐较1)⼄酸酐⼄酸酐（Ac2O）作为⼀种亲电试剂，常常⼤规模应⽤于胺的酰化。
但在酰胺缩合反应中，它很少作为酸的活化试剂，因为形成的混合酸酐在与胺反应时区域选择性较差。
2)特戊酰氯特戊酰氯（PivCl）或三甲基⼄酰氯在酰胺缩合中常常被⼤规模应⽤于酸活化。
特戊酰氯形成的混合酸酐具有较⼤的空间位阻，和胺反应有利于区域选择性。
PivCl是⼿性胺助剂（噁唑烷酮类化合物或者伪⿇黄碱）在⼯业规模上酰化的⾸选缩合剂。
PivCl⽤于⼤规模的好处在于它的价廉、应⽤⼴泛，且经处理后得到的副产物特戊酸是⽆毒的。
形成酰胺键 酶法
形成酰胺键酶法
形成酰胺键的酶法是通过酶催化的反应来实现。
酶是一种特殊的蛋白质，可以加速化学反应的进行，而不会改变反应的平衡态。
在形成酰胺键的酶法中，通常使用一种酰胺合成酶作为催化剂。
酰胺合成酶可以将一个酰基转移至氨基上，形成酰胺键。
具体的反应机理通常包括以下步骤：
1. 酰胺合成酶与底物（通常是酰胺的前体）结合，形成酶底物复合物。
2. 酶底物复合物发生一系列反应，包括酶催化的亲电攻击、质子化等步骤，形成一个酰胺中间体。
3. 酰胺中间体重新排列，并进一步反应，使底物中的酰基转移到氨基上，形成稳定的酰胺产物。
4. 酰胺产物解离出酶，完成反应。
需要注意的是，不同的酰胺合成酶对于底物的结构和反应条件有不同的特异性，因此选择合适的酶催化剂对于实现特定的酰胺键形成反应是至关重要的。
酰胺合成方法总结
酰胺合成方法总结上图是笔者以前做过的非常类似的几个关于酰胺缩合反应的例子，之所以举其为例，是因为其结构的类似性，但方法不同。
一般说来，酰胺缩合反应是相对简单的有机合成反应，但是其方法的广泛性是难点。
笔者将就缩合反应的方法做一个简单的总结，大家都耳熟能详的方法，笔者也就简单的一带而过。
关于药化合成中的反应类型，一篇JMC(J. Med. Chem., 2011, 54,3451-3479)曾做过详细的分析，样本来自2008年GSK,Pfizer, AstraZeneca的139篇论文中所有的反应类型，其中应用最多的是酰胺键的形成，占到所有反应的16%。
无独有偶，另一篇JMC(J.Med. Chem., 2016, 59, 4443-44458)对1984年和2014年的文献数据进行了分析对比，发现2014年反应频率最高的是酰胺键的形成，约占到全部反应数的50%左右(图1)。
酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
氨或胺与酸酐的酰化反应：酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此其胺的反应速度比酰卤慢，反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等，而最近发现LiCl为一高效的催化剂。
伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐反应往往生成N-乙酰化及N,N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。
当结构为RCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N,N-二乙酰化产物；当结构为RR1CHNH2的伯胺乙酰化时，则生N-乙酰化的混合物。
结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时，仅得N-乙酰化产物。
氨酯交换合成酰胺：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行。
氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠催化，用氨水直接氨解一般需要加热(当该反应温度到100度时，一定要用高压釜做这一反应)，这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。
合成酰胺键的方法
合成酰胺键的方法1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
5、缩合试剂法该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。
这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。
有机合成酰胺的合成和反应机理
有机合成酰胺的合成和反应机理酰胺是一类重要的有机化合物，广泛应用于医药、农药、染料、涂料等领域。
通过合成酰胺，可以获得具有特定功能和性质的有机分子。
本文将介绍有机合成酰胺的几种常见方法，并探讨其反应机理。
一、酰胺的合成方法1. 酰胺的酸催化缩合反应酰胺的常见合成方法之一是酸催化缩合反应。
该反应通过羰基化合物和氨或胺的缩合反应生成酰胺。
常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和酸性离子交换树脂等。
酸催化缩合反应适用于不对称酰胺的合成，但反应条件需要控制得当，以避免副反应的发生。
2. 酰胺的酰氯缩合反应酰胺的另一种常见合成方法是酰氯缩合反应。
该反应通过羰基化合物和酰氯的缩合反应生成酰胺。
酰氯缩合反应的优点是反应速度快，但需要具备较强的反应条件，如较高的温度和碱性条件。
3. 酰胺的酯胺交换反应酰胺的酯胺交换反应是一种常用的合成方法。
该反应通过酯和胺的反应生成酰胺。
此方法在合成中性酰胺时具有广泛的应用，并具有较好的反应活性。
酯胺交换反应的反应条件温和，无需酸催化或碱催化。
二、酰胺的反应机理酰胺的合成反应通常经历以下几个关键步骤：1. 缩合反应酰胺的合成首先涉及缩合反应，即羰基化合物和氨或胺的缩合。
在酰胺的酸催化缩合反应中，氨或胺中的氢原子会被羰基化合物中的羰基氧原子去质子化，形成中间的羰基中间体。
随后，羰基中间体经过质子化和脱水反应，生成酰胺。
2. 酰氯缩合反应酰胺的酰氯缩合反应是通过羰基化合物和酰氯的缩合反应生成酰胺。
在该反应中，羰基化合物中的羰基氧原子被酰氯中的氯原子取代，形成酰氯中间体。
酰胺的形成通过质子转移和脱氯反应完成。
3. 酯胺交换反应酰胺的酯胺交换反应是通过酯和胺的交换反应生成酰胺。
在该反应中，酯中的酯基被胺中的氨基取代，形成酰胺。
酯胺交换反应可以在中性条件下进行，并且通常伴随着水的生成。
总的来说，有机合成酰胺的方法有多种多样，每种方法都有其适用范围和优缺点。
通过合理选择反应条件和反应物，可以实现高效、高选择性的酰胺合成。
amide合成反应
酰胺（R—CONH—R')的合成反应主要有以下几种：
1. 羧酸与氨或胺的缩合反应，生成酰胺。
这是合成酰胺的最主要方法，可以在温和的条件下进行，不需要高温或高压等条件。
2. 羧酸铵盐与醇的反应也可以生成酰胺。
这是由于醇有可能被水替代，进而形成酰胺键。
这种反应是在酸或碱的存在下进行的，生成物通常为水溶性的。
3. 羧酸与有机酸的酐化反应也可以生成酰胺。
但是这种反应条件要求比较高，需要高温或高压等条件。
在酰胺合成反应中，需要关注酰胺合成中产物的纯度和收率问题。
纯度和收率取决于反应条件、试剂和底物的性质等因素。
如果反应条件过于苛刻，或者底物容易发生副反应，那么产物的纯度和收率就会降低，从而影响最终的合成效果。
因此，在合成酰胺时，需要仔细选择反应条件和试剂，并进行充分的实验设计和实验操作，以确保得到预期的产物。
此外，酰胺合成反应中还需要关注环境保护问题。
由于酰胺合成过程中可能会产生一些有害物质，因此需要采取有效的环保措施，确保实验室和生产过程中的环境保护。
总的来说，酰胺合成反应是一种重要的有机合成方法，可以用于合成各种酰胺类化合物。
在实践中，需要根据具体情况选择合适的合成方法，并注意产物的纯度和收率、环境保护等问题，以确保合成的成功和顺利进行。
高等有机化工工艺学-酰胺的合成方法
在氢氧化钾存在下，酰胺与卤代烃在强极性非质子性溶剂 如二甲基亚砜中，可顺利进行N-烃化。本法的特点是可以 避免使用如氨基钠、氢化钠等强碱性金属试剂。
在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵存在下，用氢氧化钠水溶 液或固体氢氧化钠／碳酸钾作碱，可分别在芳基酰胺N原 子上引入一个或两个烷基，反应操作方便，产率高。
四、酰叠氮的还原
酰基叠氮化合物在适 当的还原剂作用下可 生成相应的酰胺。
而硼氢化锌不需要催化剂存 在即可还原酰基叠氮化合物。 此外，三甲基氯硅烷和二碘 化钐也是有效的还原剂。
一般情况下硼氢化钠不能还 原叠氮化合物，但在反应体 系中加入催化量的硫酸铜时， 则反应能顺利进行。
在催化量的硫酸铜作用下，对硝 基苯甲酰叠氮在甲醇溶液中，可 用NaBH4还原，高产率的生成 酰胺，4-位取代基的电负性对 反应产率影响不大。
酯的氨解速度与酯及胺的结构有关。通常酯的氨解被碱性试剂所催化。 许多活性酯(如氰基甲酯、对硝基苯酯、异丙烯酯等)在温和条件下即能 与胺迅速反应，已被广泛用于肽链的合成。
对硝基苯酯是常用的活性酯.苄氧羰基-L-哺氨酰-L-亮氨酸对硝基苯酯在 三 乙 胺O存 在 下 ， 可 与 甘 氨 酸 乙 酯 盐 酸 盐 顺 利 反 应 CarObobeCnl zoxy chloride
02
酒石酸酰氯与苄胺在四氢呋喃中于冰浴下反应， 顺利的生成酰胺，而酒石酸的构型保持不变
O
Cl
O
某些金属如锌、锡能催化酰胺的生成。
在多肽合成中，用锌做催化剂，可快速高产率的生成肽键， 反应可在甲苯或四氢呋喃中进行，氨基酸不发生消旋化
三、氨或胺与酸酐的酰化反应
常用的酰胺合成方法
此类较好的离去基团还有：对甲基苯磺酸酯（OTs）、对溴苯磺酸酯（OBs）、 对硝基苯磺酸酯（ONs）、甲磺酸酯（OMs）。
2）用酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐，再和胺反应得到酰胺。
Cbz N H COOH Boc2O Cbz N H O O O O NH4HCO3 or NH3 Cbz N H NH 2 O
副产物水溶性：1<2<3
EDC 反应机理：
O HN C HN N N XO N C O R N H OH N N HOBt N R N H Path a N N O N O R R1NH2 O HN R1 R
N
Path a R O O H N N O O C
N DMAP
N C N N EDC
Path b
N
HN C N O R O
Path b N R
HN C N O O
HOBt (135)
HOBt(HOBT):1-羟基苯并三唑 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol
Prep-TLC: polar, Rf ~ 0.0
DMAP (123), strong MS signal
DIPEA: 二异丙基乙基胺
Et3N/DIPEA
盐类缩合剂
N N N N N+ N HATUBiblioteka -PF6Cl N+ N
-BF4
N N N O N+ N TCTU
-BF4
N
N O
N O
TBTU N N N O N N P+ N N
-BF6
O N
O N
N P N
PYBOP
HATU 反应机理
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合成酰胺键的一般方法
刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。
由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。
现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。
本帖原创，转载请注明出处。
在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。
1、酰卤法
最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法
氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法
常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法
一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
5、缩合试剂法
该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。
这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。
目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。
发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。
但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI 和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。
由于这类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu，HOBt，HOAt 或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。
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目前常用的磷正离子或磷酸酯缩合试剂主要有BOP，PyBOP，BOP-Cl，FDP，FDPP，DEPBT，PyBrOP 等（Figure 1.8）。
这类缩合试剂形成酰胺键的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合试剂生成相应的酰氧基磷正离子或者碳磷混酐，然后此活泼中间体受苯并三唑氧基，卤素或者五氟苯酚负离子的进攻生成活化酯或酰卤，再与氨基反应形成酰胺键。
BOP和PyBOP是HOBt衍生的试剂，BOP试剂因为实验操作简单以及它能够提高缩合反应速度，所以它广被泛应用于肽的合成当中，缺点是在反应过程中产生致癌的有毒物质六甲基磷酰亚胺(HMPA)；而PyBOP就避免了这一缺点，因为它用吡咯啉代替了二甲胺。
BOP-Cl 和PyBrOP都是形成活泼的酰卤中间体，可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成且消旋较小。
FDP和FDPP都是五氟苯酚衍生的试剂，在多肽合成中具有产物收率高，后处理简单等优点，但不适用于有空间位阻多肽的合成，FDPP特别适用于环肽的合成。
DEPBT是HOOBt衍生的磷酸酯，其特点是产物的消旋较小。
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脲正离子型缩合试剂种类繁多，自1978年Dourtoglou成功地将基于HOBt的脲正离子HBTU用于多肽合成中以来，这一类型缩合试剂得到迅速的发展，并先后开发出一系列基于HOBt，HOAt，HOOBt和PfOH 等的脲正离子型试剂，常见的有TBTU，HBPyU，HATU，HAPyU，HDTU，HAPyTU等。
另外，α-卤代的脲正离子型缩合试剂也越来越在多肽合成中显示其重要的地位。
这类缩合试剂中应用较为广泛的有PyClU，TFFH，BTFFH，CIP和CTDP等（Figure 1.9）。
与磷正离子型缩合试剂类似，HOBt和HOAt衍生的脲正离子型缩合试剂参与多肽缩合反应的主要中间体分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。
当α-卤代的脲正离子型缩合试剂参与多肽合成时，反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。
a) S.-Y. Han, Y.-A. Kim, [i]Tetrohedron[/i] [b]2004,[/b] [i]60,[/i] 2447;
b) C. A. G. Montalbetti, V. Falque, [i]Tetrohedron[/i] [b]2005,[/b] [i]61,[/i] 10827;
c) J. M. Humphrey, A. R. Chamberlin, [i]Chem. Rev.[/i] [b]1997,[/b] [i]97,[/i] 2243.。