中医药对骨关节炎细胞因子调节作用的研究进展_程园园

OA 可由多种因素引发，关节软骨是组织损伤的主要 部位。在生理状态下，软骨细胞的分解代谢和合成代谢处 于平衡状态，细胞因子 （ Cytokine，CK） 既可以维持这种平 衡，也可以破坏这种平衡。在骨关节炎中，分解代谢胜于合
成代谢从而使关节软骨丢失。而与软骨丢失伴随的是细胞 因子的表达失控。这些细胞因子大致可分成 3 个主要的亚 型［1］： 促分解性细胞因子、调节性细胞因子和促合成性细 胞因子，细胞因子之间的平衡与否决定着软骨损害的严重 程度［2］。分解性细胞因子包括白细胞介素（ IL） － 1，17，18 和肿瘤坏死因子（ TNF － α） 等； 调节性细胞因子有 IL － 6， 白血病抑制因子（ LIF） 和 IL － 11； 抑制性细胞因子包括 IL － 4，10，13 和 IL － 1 受体拮抗剂（ IL － 1Ra） ； 合成性细胞 因子如胰岛素样生长因子（ IGF） － 1，转化生长因子（ TGF） － β1，2，3，骨形态发生蛋白（ BMP） － 2，4，6，7，9，13［3］。有 研究证明白 IL － 1β 和 TNF － α 是骨关节炎中作用最显著 的细胞因子［4］。 此 外 还 有 其 它 促 分 解 性 因 子 与 骨 关 节 炎 关系密切，如 IL － 4，IL － 4 通过与软骨细胞膜上的多形受 体结合诱导细胞反应，继而激活 JAK / STAT 路径［5］，产生一
Abstract： Osteoarthritis can be caused by comprehensive factors，and imbalance of cytokines plays an important role in the genesis and development of it． This article summarized the regulation of cytokines by TCM perspective，to provide theory basis for treatment of osteoarthritis by TCM．
Progress of Traditional Chinese Medicine on the Regulation of Cytokines in Osteoarthritis
CHENG Yuan-yuan1 ，LIU Jian2
（ 1． Anhui College of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，Anhui，China； 2． The First Affiliated Hospital of Anhui College of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，Anhui，China）
渐减弱的趋势； 造模组 PCNA 在滑膜中表达明显，腰痛舒
中、高剂量组 PCNA 在滑膜中的表达率较造模组下降； TGF
－ β1 表达在正常组有少量表达，造模后明显增加，腰痛舒
高、中剂量组在滑 膜 中 的 表 达 减 少。提 示 腰 痛 舒 能 下 调
PCNA、TGF － β1，从而抑制滑膜增殖，促进软骨修复。梁晓 芳等［14］研究复元胶囊对大鼠实验性骨关节炎软骨 IL － 6
［4］ 邓维先，杨再波，康文艺． 超临界 CO2 萃取甘松挥发油化学成 分的研究［J］． 河南大学学报（ 医学版） ，2007，26（ 2） ： 27．
［5］ 韩泳平，向永臣，肖丹，等． 甘松挥发油化学成分的研究［J］． 成都中医药大学学报，1999，22（ 3） ： 43．
［6］ 邱琴，刘廷礼，崔兆杰，等． 甘松挥发油的提取及其化学成分 剖析［J］． 山东大学学报（ 自然科学版） ，1999，34（ 2） ： 192．
［7］ 耿晓萍，石晋丽，刘勇，等． 甘松地上和地下部位挥发油化学 成分比较研究［J］． 北京中医药大学学报，2011，34（ 1） ： 56．
第 30 卷 第 10 期 2012年10 月
中华中医药学刊
CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE
摘 要： 骨关节炎可由多种因素引发，细胞因子的表达失控是其发生、发展的重要机制。从中医药调节细胞
因子的角度对其做一总结，为中医药治疗骨关节炎提供理论依据。
关键词： 骨关节炎； 细胞因子； 中医药； 综述
中图分类号： R684． 3
文献标识码： A 文章编号： 1673 － 7717（ 2012） 10 － 2200 － 03
兔骨性关节炎软骨细胞中 MMP － 1、3、TIMP － 1、IL － 1β 的
分布和阳性程度的影响。结果显示与模型组比较，健骨胶
囊（ 虎杖、骨碎补、土 茯 苓、独 活、川 牛 膝、土 鳖 虫、王 不 留
行） 组病理学改变明显减轻，MMP － 1、MMP － 3、IL － 1β 表
达显著减少，TIMP － 1 表达增加，健骨胶囊较维固力能明显
IL － 1 及 TNF 的表达水平，从而起到治疗骨关节炎的作用。 胡阿威等［11］观察复方健骨关节汤（ 女贞子、黄芪、当归、丹
参、泽兰等） 对骨关节炎的治疗效果并探讨其作用机制。
结果显示治疗组 IL － 1β，AI，MMP － 1、3 的水平均显著低于 对照组。周海蓉等［12］ 采 用 免 疫 组 化 方 法 检 测 健 骨 胶 囊 对
增加软骨基质合成，另一方面又可抑制 IL － 1、IL － 6 等多 种炎性介质的生物学活性［7］； 胰岛素样生长因子 IGF － I 不
但能促进软骨细胞分裂增殖，而且能增强细胞功能，促进蛋 白多糖及Ⅱ 型 胶 原 的 合 成，利 于 软 骨 修 复［8］。 此 外，还 有
结缔组织生长因子（ CTGF） 和 M － CSF，M － CSF 可诱导 CT-
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系列应力传导的生物效应。OA 患者的 sIL － 4R 水平明显
高于常人。血清 sIL － 4R 水平可作为 OA 的诊断及严重程
度判断的参考指标［6］。TGF － β1 具有多重生物学效应，一
方面促进软骨细胞合成代谢，刺激蛋白多糖和 DNA 合成，
量依赖性。 2． 1． 2 活血化瘀法
曲保忠等［15］研究穿蛭膏（ 阿魏、甲
珠、水蛭、三七、乳香、没药、徐长卿等） 对兔骨关节炎模型
中细胞因子的影响。结果显示造模后模型组和用药组家兔
关节液中 IL － 1β、TNF － α 均有显著升高，与模型组相比， 用药组关节液中 IL － 1β 的含量和 TNF － α 的含量有显著 差异，说明穿蛭膏抑制了软骨细胞和滑膜炎性因子的释放， 增强了软骨细胞的代偿能力，调整了软骨细胞的代谢环境， 对软骨的退 变 和 滑 膜 炎 症 有 一 定 的 抑 制 作 用。国 延 军 等［16］观察祛瘀通痹汤对原发性膝骨关节炎 IL － lβ 及前列 腺素 E2（ PGE2） 含量的影响。结果显示祛瘀通痹汤组 IL － 1β、PGE2 含量明显低于模型组，提示祛瘀通痹汤可以通过 抑制 IL － 1β 产生，一方面直接减轻关节软骨和滑膜的炎症 反应，减轻骨的吸收以及关节软骨周围骨赘的形成，另方面 还可降低软骨细胞分泌 PGE2 和滑膜细胞黏附因子（ ICAMI） 表达［17］，从而改善疼痛症状，延缓膝骨关节炎进展。陈 爱民［18］采用院内制剂鹿茸壮骨胶囊（ 鹿茸、血竭、骨碎补、 乳香、没药、自然铜、当归、金钱白花蛇、白芥子） 治疗膝骨 关节炎 49 例，能明显改善 HSS 评分、降低 IL － 6 含量，临床 疗效肯定、不良反应小。而下调或抑制 IL － 6，可能是鹿茸 壮骨胶囊治疗 OA 的机制之一。 2． 1． 3 其 它 郭 伟 文 等［19］ 用 参 麦 注 射 液 关 节 腔 注 射 Hulth 法造模后兔膝关节炎观察其作用机理。用 Elisa 法检 测 TNF － α、IL － 1β、MMP － 3，结果显示治疗组 IL － 1β、TNF － α、MMP － 3 水平高于空白组，但明显低于对照组。说明 参麦注射液关节腔注射可通过降低关节液中的 TNF － α、IL － 1β、MMP － 3 来缓解骨关节炎症状。大量报道认为 OA 关节 腔 为 缺 氧 环 境，缺 氧 有 助 于 HIF1α 的 稳 定 性，促 使 HIF1αmRNA 表达增高。HIF1 是低氧应答时诱导基因表达 和恢复细胞内环境的一个核心调节因子。HIF1 作为转录 调节因子，其激活可调节下游多种基因，而这些基因的蛋 白产物涉及血管生成、能量代谢、红细胞生成、血管舒缩反 应、细胞增殖和存活以及血管重建等。陈朝蔚等［20］用荧光 定量聚合酶链反应技术研究阳和汤对骨关节炎软骨细胞中 HIF 1αmRNA 表达的影响。结果显示模型组 HIF 1αmRNA 表达较正常组明显高，而阳和汤组 HIF1αmRNA 表达明显 低于模型组。提示阳和汤可延缓关节软骨退行性变，其机 制可能是通过调控 HIF 1αmRNA 的作用。齐立卿等［21］探 讨养元柔肝汤（ 黄芪、熟地黄、补骨脂、人参、何首乌、当归、 肉苁蓉、骨碎补、柴 胡、白 芍 药、石 斛、木 瓜、怀 牛 膝、甘 草 ） 对实验性兔膝骨性关节炎模型滑液中 TNF － α、透明质酸 （ HA） 的影响，并探讨其作用机制。结果显示养元柔肝汤 组、葡立胶囊组治疗后较治疗前 TNF － α 水平均明显降低， HA 水平均明显升高，且养元柔肝汤组优于葡 立 胶 囊 组。 TNF － α 是参与膝骨性关炎发病进程的重要介质，是炎症 反应的重要调节剂，是调节炎症的始动因素［22］。提示养元 柔肝汤治疗膝骨关节炎的作用机制可能是抑制炎症细胞因 子，从整体上调节细胞因子、HA 之间的复杂网络关系，从 而延缓软骨降解。 2． 2 单味中药或单体 2． 2． 1 川芎嗪 李应池等［23］观察关节内注射川芎嗪对鼠 骨关节炎模型关节软骨组织病理学及 IL － 1β 表达的影响。 结果显示 与 模 型 组 比 较，川 芎 嗪 组 关 节 软 骨 破 坏 减 轻， Mankin’s 评分明显改善，IL － 1β 的表达水平显著降。其机 理之一可能是川芎嗪抑制或下调了 IL － 1β 的表达，进而减