药物阿法替尼(Afatinib)合成检索总结报告
分子肿瘤药理学综述
近年来 FDA 批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究【摘要】 肿瘤已经严重威胁人类健康， 随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展， 越来越多的抗 肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。
本综述总结近年FDA 批准的抗肿瘤药 物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一， 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100 多种， 抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死， 但部分未杀死的细胞和几乎 难以杀死的肿瘤 "干细胞 "( 或者称为肿瘤起始细胞 )仍旧存活， 如何将这部分癌细胞杀死是治 疗癌症的一大难关。
随着对肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期调控、 细胞凋亡过程的深入研究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物， 因为这类药选择性高、 毒性低。
文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1近年FDA 比准的抗肿瘤药物概况近几年， 抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点， 它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点， 从 而抑制肿瘤细胞的过度增殖、 浸润和远处转移， 对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。
分析近年 FDA 批准上市的新药 : 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位， 获批的抗 肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移 【1】。
1.1 单靶点小分子抗肿瘤药物1.1.1 PI3K/AKT/mT0 R 信号通路抑制剂PI3K/AKT /mTO R 是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一,性肿瘤中处于高度激活状态， 在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。
从而阻断某些驱动 B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂 【5】 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷 ( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为 酪氨酸的类似物， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制肿瘤细胞增殖， 已成为靶向抗肿瘤药物开发 最多的领域。
抗肿瘤药阿法替尼的合成
武汉轻工大学学报Journal of Wuhan Polytechnic University Vcl.39Nc.1Feb.2020第39卷第1期2020年2月文章编号：2095-386(2020)01-0037-03DOI：10.3969/L.issn.2095-386.2020.01.007抗肿瘤药阿法替尼的合成吴淑慧1，杨博2，赵玲1（1.武汉轻工大学生物与制药工程学院，湖北武汉430023；2,武汉英普瑞医药科技有限公司，湖北武汉430000）摘要：以7-氟-6酶肖基-4-酶基喳哇咻为原料经氯化取代反应制得关键中间体N-(3-氯-4-氟苯基)--氟酶酶肖基--酶哇咻胺3!最后经取代，还原，酰化反应制得抗肿瘤药Afatinib。
结果显示目标化合物的结构经1H-NMR谱和质谱确证，总收率为66%。
所作合成工艺与文献报道的工艺比较，新工艺步骤短，成本低廉，操作简单，所研制的合成工艺路线各步收率均较高，无需特殊试剂和条件，预期适合工业化生产的要求。
关键词：抗肿瘤药物;阿法替尼;合成;工艺优化中图分类号：R914.5文献标识码:ASyn t hesis of an t itumor age n t afatinibWU Shu-hui,YANG Bo2,ZHA0Ling1(1.School of BWI oxc and Pharmaceutical Engineering,Wuhan Polytechnic University, Wuhan430023,China；2.Wuhan Ying Purui Pharmaceutic/Tehnomgy Co.,Ltd.,Wuhan430000,China)Abstract：AO/nib(BIIW2992)，/novel potent and selective inhibitor of the VEGF and HER2,was designed te inhibit tumor growta.In order te improve ye synthesis of Afa/nif and te optimize its procedure,a stream lined syn-yyic route was designed.The key intemiediate4-(3-chmro-4-fiuoro-phenylamino)-V-Cuoro-6-nitroq-unin-v-voline was synaiesized from2,7-Fluoro-6-Pitro-4(H)-Quinazoline via,chlorination,substitution reaction On/ty,yia substitution,reduction acylation reaction te afford ymf compound Afatinib.The overall yield of the ymf compound was 66%,and fs stmcturo was confimied by1H-NMR and MS.Conclusion:In comparison with the reported procedure, during our optimized process, thW stream lined synthetic process of afatinb highlights excellent yielg in aloost evero procedure,ease of operation,robustne s,as wel l as green chemistro,and thus should be amenable io larae-scale production.Key words：antitumor ayent；Afatinif；syntUesis;procedure improvement1基］-4-(二甲基氨基)--丁烯酰胺，是德国勃引口林格殷格翰制药公司开发多靶点受体酪氨酸激酶抑阿法替尼(Afatinif),化学名为N-4-((3-氯-4-制剂，用于治疗性非小细胞肺癌的口服生物可利用氟苯基)氨基］--［［(3S)-四氢-3-咲喃基］氧基］--制剂，为不可逆双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制收稿日期：2019-12-10.作者简介：吴淑慧（1994-），女，硕士研究生，E-mail：wushuhuW212@.通信作者：赵玲（1982-），女，副教授，E-mail：.38武汉轻工大学学报2020年。
一种马来酸阿法替尼的制备方法[发明专利]
![一种马来酸阿法替尼的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/04fe51cb951ea76e58fafab069dc5022aaea466a.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910895433.0(22)申请日 2019.09.21(71)申请人 广东安诺药业股份有限公司地址 515300 广东省揭阳市普宁市英歌山工业区内省道236线西侧(72)发明人 曹祺 黄慧云 潘翠萍 陈锐东 陈少帆 (74)专利代理机构 广州科沃园专利代理有限公司 44416代理人 张帅(51)Int.Cl.C07D 405/12(2006.01)C07C 57/145(2006.01)C07C 51/41(2006.01)(54)发明名称一种马来酸阿法替尼的制备方法(57)摘要本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼的制备方法。
本发明的马来酸阿法替尼由N 4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到中间体Ⅰ，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇发生Horner -Wadsworth -Emmons反应得到中间体Ⅱ，最后中间体Ⅱ与马来酸成盐得到马来酸阿法替尼。
本发明制得的马来酸阿法替尼杂质含量低，基本不残留精制时采用的溶剂，且性质稳定。
权利要求书2页 说明书9页CN 110563710 A 2019.12.13C N 110563710A1.一种马来酸阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述马来酸阿法替尼由N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺与二乙基磷乙酸反应得到中间体Ⅰ，再加入二甲氨基乙缩醛二乙醇发生Horner-Wadsworth-Emmons反应得到中间体Ⅱ，最后中间体Ⅱ与马来酸成盐得到马来酸阿法替尼。
2.根据权利要求1所述马来酸阿法替尼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：S1)中间体Ⅰ的制备：取四氢呋喃和N,N-羰基二咪唑于室温下混合搅拌，缓慢加入二乙基磷乙酸的四氢呋喃溶液，25～35min加毕，控温35～40℃搅拌25～35min至溶液澄清，得到反应液A；将四氢呋喃和N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺加入到反应釜A中，室温搅拌，加入上述反应液A，控温35～40℃搅拌1～4h，薄层色谱监控反应完全后，降温至3～8℃，过滤，干燥，得到中间体Ⅰ；S2)中间体Ⅱ的制备：在反应瓶中加入盐酸，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加二甲氨基乙缩醛二乙醇，控温35～40℃反应2～3h，得到反应液B，置于冰水浴中保存；在反应釜B中加入四氢呋喃，依次加入步骤S1)中的中间体Ⅰ和氯化锂，缓慢滴加碱后，再缓慢加入上述反应液B，控温-10～-5℃搅拌1～1.5h，薄层色谱监控反应完全后，向反应釜B中加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，水相转移至反应釜C中，室温搅拌25～35min，过滤，干燥，得到中间体Ⅱ；S3)中间体Ⅱ的精制：取四氢呋喃和步骤S2)中间体Ⅱ于室温下混合，过滤，再加入正庚烷于50～60℃搅拌至溶液澄清后，停止加热，冷却至室温下搅拌8～12小时，过滤，烘干，重复上述操作1～2次，得到中间体Ⅱ精制品；S4)马来酸阿法替尼的制备：取马来酸和干燥后的无水乙醇于室温搅拌至溶液澄清，得到反应液C；在反应釜C中加入干燥后的无水乙醇和步骤S3)中的中间体Ⅱ精制品于65℃下搅拌，缓慢加入反应液C，有白色固体析出后，冷却至0℃搅拌析晶，过滤，干燥，得到马来酸阿法替尼。
上市新药厄达替尼(Erdafitinib)合成检索总结报告
上市新药厄达替尼（Erdafitinib）合成检索总结报告一、厄达替尼（Erdafitinib）简介厄达替尼（Erdafitinib）是由杨森公司研发，并于2019年4月在美国上市抗肿瘤药物。
厄达替尼（Erdafitinib）用于治疗携带特定成纤维细胞生长因子受体(FGFR)基因突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，具体指携带易感FGFR3或FGFR2基因突变和化疗期间或之后接受至少1种含铂化疗(包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内)的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
厄达替尼作用机制：FGFR激酶抑制剂，可与FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4结合并抑制FGFR磷酸化和信号传导，抑制肿瘤细胞的点突变、扩增和融合。
厄达替尼（Erdafitinib）分子结构式如下：CAS：1346242-81-6英文名称：Erdafitinib二、厄达替尼（Erdafitinib）合成路线三、厄达替尼（Erdafitinib ）合成检索总结报告(一)厄达替尼中间体2的合成序号实验步骤参考文献1To a suspension of 1,2-diaminobenzene 1(1equiv.)in ethanol (1mol/L)was added ethyl 2-oxoacetate (1.1equiv.).The mixture was stirred at reflux for 1h,then at room temperature overnight.The precipitated solid was filtered and washed with ethanol,then dried to give quinoxalinone 2.Carrer,Amandine;Brion,Jean-Daniel;Messaoudi,Samir;Alami,Mouad;Organic Letters ;vol.15;nb.21;(2013);p.5606-56092To a suspension of o-arylenediamine 1(4.0mmol,1.0equiv)and potassium carbonate (2.0equiv.)in ethanol (1mol/L)was added ethyl 2-oxoacetate (1.1equiv).The reaction mixture was stirred and heated at reflux in an oil bath for 12h,then at room temperature for 12h.Upon completion,the suspension was washed with ethanol,then filtered and dried to give quinoxalinone 2.Noikham,Medena;Kittikool,Tanakorn;Yotphan,Sirilata;Synthesis ;vol.50;nb.12;(2018);p.2337-2346Ethyl 2-oxoacetate (1.1equiv.)was added to a suspension of o -arylenediamine 1(4mmol,1equiv.)in ethanol (1mol/L).The reaction mixture was stirred andSumunnee,Ladawan;Pimpasri,Chaleena;Noikham,Medena;3heated at reflux in anoil bath for 1h,then at room temperature for 16h.Upon completion (as monitored byTLC),the precipitate was filtered and washed with ethanol,then dried to give quinoxalinone 2.Yotphan,Sirilata;Organic and Biomolecular Chemistry ;vol.16;nb.15;(2018);p.2697-27044To a stirred suspension of o-phenylenediamine (50g,462.9mmol)in ethanol(200ml),at rt was added a solution of ethyl glyoxalate in toluene (50;113ml_,555.48mmol)over a period of 45min.After heating to 45°C for 10h,the mixture was left at rt under stirring.The precipitate was filtered and the residue was washed with water and dried to give 1H-quinoxalin-2-one as an off-white powder (63g,93%).WO2011/26579;(2011);(A1)English(二)厄达替尼中间体3的合成序号实验步骤参考文献1To a solution of quinoxalin-2(lH)-one 2(54.64g,374mmol,1.0eq.)in HOAc (1000mL)was added a solution of Br 2(19.18mL,374mmol,1.0eq.)in HOAc (200mL)dropwise.The resulting mixture was stirred at rt for 12h,then poured into ice-water.The precipitate was collected by filtration and dried to afford 7-bromoquinoxalin-2(lH)-one 3as an off-white solid (74g,88%).NEUPHARMA,INC.;QIAN,Xiangping;ZHU,Yong-liang;WO2013/40515;(2013);(A1)2013/53384;(2013);(A1)English 2Quinoxalone 2(250g,1.7mol)is dissolved in acetic acid (4500mL).A mixture of acetic acid (988mL)and bromine (108mL,2.1mol)is added dropwise,and the mixture stirred at room temperature for 12hours,then heated to 60°C for 12hours.After cooling to room temperature,the reaction is filtered and the solid washed with water.The wet cake (500g)is then dissolved in 1500mL of methanol and heated to 60°C,then filtered and dried at 60°C to give 3in 85%yield CLAVIUS PHARMACEUTICALS,LLC;SAWYER,J.,Scott;(109pag.);WO2019/5241;(2019);(A1)English 3To a cooled 0°C solution of quinoxalinone 2(50g,342.2mmol)in acetic acid (800ml)was added in a dropwise manner a solution of bromine (32ml)in acetic acid (200ml_)over a period of 30min.Solids formed within the reaction upon addition of bromine,and the reaction was allowed to stir slowly for a further 90min.WO2016/97918;(2016);(A1)English。
靶向药物深度研究年月日
目录1.靶向药物的基本情况 (1)1.1.定义 (1)1.2.抗肿瘤靶向药物的分类 (1)1.3.肿瘤靶向药物的命名 (2)2.国外靶向药物的上市情况一览 (3)3.CFDA批准靶向抗肿瘤药物上市情况一览 (8)4.国内靶向药物市场分析 (9)4.1.大分子单克隆抗体 (10)4.2.小分子激酶抑制剂 (11)5.全球抗肿瘤药物市场和研发情况分析 (12)5.1.全球抗肿瘤药物市场情况 (12)5.2.全球抗肿瘤药物研发情况 (15)6.总结 (18)靶向药物深度研究报告报告日期：2018年03月12日1.靶向药物的基本情况1.1.定义靶向抗肿瘤药物是指利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法故肿瘤靶向治疗与传统的放、化疗相比有很大的不同：作用范围不同：靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，而大部分的化疗药物可对处于快速分裂期的所有细胞(正常细胞和肿瘤细胞)都有杀伤作用。
筛选途径不同：靶向治疗药物根据其可以与目标靶点相互作用而筛选出来，化疗药物的筛选标准是其是否可以杀死细胞。
作用机制不同：靶向治疗药物通常只是抑制细胞生长，而传统化疗药物则是有杀伤细胞的细胞毒性。
1.2.抗肿瘤靶向药物的分类肿瘤靶向药物可以分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。
小分子药物可以穿过细胞膜进入细胞的内部，因此一般用于干扰胞内靶蛋白的活性。
单克隆抗体相对较大，不能进入细胞内，一般用于靶向胞外和膜表面的靶点。
小分子抑制剂与单克隆抗体间存在着几个方面的差异。
A.小分子抑制剂一般都可口服用药而不必经静脉输注；B.小分子抑制剂为化学合成药物，故通常要较经生物工程方法制备的单克隆抗体便宜；C.小分子抑制剂的靶向特异性不如单克隆抗体；D.和单克隆抗体不同，大多数小分子抑制剂均经细胞色素P450酶系代谢，所以可能会与通过同一途径代谢的其它药物，包括大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药物、某些抗凝血药物、蛋白酶抑制剂、华法林和圣约翰草等发生药物相互作用；E.单克隆抗体的半衰期范围自数天至数周，故能以每周到每4周1次频率给药；大多数小分子抑制剂的半衰期仅数小时，故需每日1次甚至每日多次给药。
看不懂基因检测报告？实用科普一文带你全搞定！
看不懂基因检测报告？实⽤科普⼀⽂带你全搞定！⾃从肺癌遇到靶向药物，就给肺癌的治疗打开⼀扇新的⼤门。
要选择合适的或者正确的靶向药物，⾮常重要的⼀点就是做基因检测，基因检测是指导靶向药的选择和进⾏个性化治疗必不可缺的步骤。
但是，很多觅友都会有这样⼀个问题，拿着基因检测报告单却看不懂！上⾯密密⿇⿇的英⽂字母都是什么意思？我应该选择哪⼀种靶向药？科普君综合了⼏份基因检测报告来给⼤家解读⼀下，如何从基因检测报告中看到有效信息。
肿瘤基因检测报告从结构上⼤部分可以分为三部分：1、患者基本信息及标本信息；2、患者的基因检测结果；3、靶点筛药：适⽤的药物和局限性由于每个医院或基因检测机构的报告单样式不⼀样，会有⼀些的项⽬增加或删减，但我们要从这⾥获取主要的信息是：●我的基因检测结果是阴性还是阳性？●是哪⼀个基因产⽣了突变？●这个基因⽬前有可⽤的靶向药物吗？基因检测结果是阴性还是阳性？N C C N⾮⼩细胞肺癌临床实践指南（2018.V1）中对于“分⼦诊断与靶向治疗原则”（N S C L-G）明确指出基因检测时⼀定要包含这8种基因靶点：E G F R、A LK、R E T、R O S1、M E T、E R B B2、K R A S、B R A F根据检测结果或变异结果，就可以很直观的看出是否发⽣了基因突变。
变异结果如果出现“+”、或显⽰具体基因则说明存在该种突变类型；如果是出现“野⽣型”、"-"、“未检出”则说明未发现该基因突变。
从上⾯的表格中，我们就可以看到基因检测的结果的是“未检测到”，且⼋个基因靶点都是“未检测到”，就说明患者的基因突变是阴性的。
有的基因检测报告会有⽂字直接说明，“本次检测未检出相关的基因变异”这类字样。
阳性的基因突变会在检测结果中直接显⽰是哪⼀种基因产⽣了突变，下图就显⽰的是E GF R突变，且突变频率为0.44%。
基因的变异类型是什么意思？我的突变类型有药可⽤吗？1.厄洛替尼（特罗凯）（E r lot inib）--第⼀代药物⼝服150m g，每⽇⼀次。
马来酸阿法替尼的合成与放大
2020年第6期广东化工第47卷总第416期·29·马来酸阿法替尼的合成与放大霍素红，刘军凯，孙双月(燕京理工学院工学院，河北廊坊065201)Synthesis and Amplification of Afatinib DimaleateHuo Suhong,Liu Junkai,Sun Shuangyue(Engineering college,Yanching Institute of Technology,Langfang065201,China)Abstract:By studying the synthesis process of afatinib dimaleate,a antitumor drug,the synthetic process suitable for industrial production was developed and magnified to about2kg grade per batch.6-nitro-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-chloroquinazoline(3)as raw material,was reacted with S-hydroxytetrahydrofuran(4),then reduced using zinc powder-acetic acid system.The acquired solid reacted with2-(diethoxyphosphoryl)acetic acid(7)in the presence of CDI,and then reacted with N,N-dimethylaminoethanal(9)via Horner-Wadsworth-Emmons reaction.The obtained afatinib(2)stirred at room temperature with maleic acid in THF solution to synthesize afatinib dimaleate(1).The purity of the product＞99%and total recovery is61.3%(based on3).Keywords:Afatinib；afatinib Dimaleate；Synthesize；Magnification1引言马来酸阿法替尼(afatinib dimaleate,1)，化学名为4-二甲氨基-丁-2(E)-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3(S)-氧基)-喹唑啉-6-基]酰胺二-2(Z)-丁烯二醇双马来酸盐，是一种由德国勃林格殷格翰研发，2013年7月获美国FDA批准上市的创新型的抗癌靶向治疗药物，商品名Gilotrif®，剂型为薄膜衣片，有20、30和40 mg3种规格[1]，为全球首种不可逆转地结合ErbB家族(包括不同的癌细胞表皮生长因子受体，如EGFR、HER2、Erb3和Erb4)的抗癌靶向药物，进而更有效地针对性地阻断引发癌细胞生长的讯号，减少或延缓癌细胞的增生[2]。
阿法替尼的合成
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2016 Dec;24(6) 阿法替尼的合成
图 1 阿法替尼的合成路线 注：1、制备化合物 5 时，将 2 步反应合并为 1 步，简化了反应后处理； 2、制备化合物 8 时，使用 Raney-Ni 做还原剂，成本比使用钯碳还原要低很多，比用铁粉还原要好处理，且杂质较少
文献[3-7]主要报道了 4 条合成路线：线路①：以 4- 氟 -2- 氨 基 苯 甲 酸 为 原 料 经 过 环 合 、 硝 化 、 氯 化 、 取代、醚化、氢化、酰胺化、取代、成盐得到阿法替 尼。线路②：由 4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-氟-6硝基喹唑啉经过醚化、氢化、酰胺化、取代、氨化成 盐得到阿法替尼。线路③：以 2-氰 基-4-[4-（N，N二 甲 基 氨 基 ）-1- 氧 基 -2- 丁 烯 -1- 基 ] 氨 基 -5-[（S）（四氢呋喃-3-基）氧基]苯 胺 为 起 始 原 料 ，与 N，N二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，再与 4-氟-3-氯苯胺 环合后成盐生成阿法替尼。线路④：以邻乙酰氧基 乙酰苯胺为起始原料，依次经硝化、还原、成环、氧 化、氯化与水解反应制得 4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑 啉，然后经过醚化，与 4-（N，N-二甲基氨基）-2-烯丁酰氯发生酰化反应后，再与 4-氟-3-氯苯胺发生亲 核取代反应，最后经成盐得到目标产物阿法替尼。
炭回流脱色 10 min，热滤，滤液旋蒸得 237.1 g，收率 80.11%，mp 238～240 ℃。ESI-MS（m/z）：163[M-H]-。 2.2 7-氟-6-硝基-4（H）-喹唑啉酮的制备（4）
保温 10 ℃下， 在 1 L 反应瓶中将 270 mL 发烟 硝酸滴加于 270 mL 浓硫酸中，搅拌反应 0.5 h 后，分 批将 230.0 g（1.4 mol）7-氟-4-喹唑啉酮加入混合液 中，搅拌反应 0.5 h 后，加热至 100~105 ℃反应 2 h， 自然冷却至室温后倒入冰水中，析出固体，过滤，水 洗 ，烘 干 ，冰 乙 酸 重 结 晶 ，得 淡 黄 色 晶 体 192.8g，收 率 65.80%，mp>250 ℃。ESI-MS（m/z）：208[M-H]-。 2.3 N-（3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-氟-4-喹唑 啉胺的制备（5）
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药物阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告
一、阿法替尼（Afatinib）简介
阿法替尼（Afatinib）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼（Afatinib）适应于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；也适应于含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌。
阿法替尼（Afatinib）分子结构式如下:
英文名称：Afatinib
中文名称：阿法替尼
本文主要对阿法替尼（Afatinib）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、阿法替尼（Afatinib）合成路线
中间体7合成路线一：
中间体7合成路线二：
中间体7合成路线三：
中间体7合成路线四：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线一：阿法替尼（Afatinib）16合成路线二：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线三：
三、阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告(一) 阿法替尼（Afatinib）中间体2的合成
(二) 阿法替尼（Afatinib）中间体3的合成
(三) 阿法替尼（Afatinib）中间体5的合成。