细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。
水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。
脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。
在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。
信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。
【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。
对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。
第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
细胞内信号转导与疾病发生的关系
细胞内信号转导与疾病发生的关系在我们的身体中，细胞就像是一个个忙碌的小工厂，它们不断地接收和处理来自外界的各种信息，并根据这些信息来调整自身的活动和功能。
而细胞内信号转导就是细胞接收、处理和传递这些信息的重要过程。
当这个过程出现异常时，就可能会导致疾病的发生。
细胞内信号转导是一个极其复杂而又精细的过程。
简单来说，它就像是一个信息传递的链条，由一系列的分子和反应组成。
当细胞外的信号分子，比如激素、神经递质或者细胞因子等，与细胞表面的受体结合后，就会引发一系列的化学反应，这些反应就像多米诺骨牌一样，一个接一个地传递下去，最终将信号传递到细胞内部的各个部位，从而调节细胞的生长、分化、代谢、凋亡等重要的生命活动。
细胞内信号转导的途径有很多种，比如常见的有 G 蛋白偶联受体信号通路、受体酪氨酸激酶信号通路、细胞内受体信号通路等等。
每种信号通路都有其独特的组成和作用方式，但它们的最终目的都是为了将细胞外的信号准确无误地传递到细胞内，以实现对细胞功能的精确调控。
那么，细胞内信号转导与疾病发生到底有怎样的关系呢？其实，当细胞内信号转导出现问题时，就可能会导致细胞的功能失调，从而引发各种各样的疾病。
比如说，在肿瘤的发生发展过程中，细胞内信号转导的异常起着至关重要的作用。
以受体酪氨酸激酶信号通路为例，在正常情况下，当细胞外的生长因子与受体结合后，会激活一系列的下游信号分子，从而促进细胞的生长和分裂。
但是，当受体酪氨酸激酶发生突变或者过度表达时，就会导致这条信号通路过度激活，使得细胞不受控制地生长和分裂，最终形成肿瘤。
再比如，在糖尿病的发生中，胰岛素信号转导的异常是一个关键因素。
胰岛素是调节血糖水平的重要激素，它通过与细胞表面的胰岛素受体结合，激活一系列的信号分子，从而促进细胞对葡萄糖的摄取和利用。
但是，当胰岛素受体或者其下游的信号分子出现功能障碍时，就会导致胰岛素信号转导受阻，使得细胞对葡萄糖的摄取和利用减少，从而导致血糖升高，引发糖尿病。
细胞信号转导异常与疾病
2.自身免疫性受体病： 因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体 与受体结合，导致细胞对配体反应性降 低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反 应性增强）。
⑴ 重症肌无力：
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速 疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复。正常时， 当N冲动抵达N末梢时，N末梢释放乙酰胆碱（Ach）， Ach 与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 （ n-Ach ）受体结合，使受体构型改变，离子通道开 放，Na+内流，形成动作电位，肌纤维收缩。
(二 )
受体异常：
因受体的数量、结构或调节功能的变
化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效
应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。
受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激
的反应减弱；靶细胞对配体刺激的反应过度。
二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响
疾病发生发展。
1．遗传性受体病: 由于编码受体的基因突变，使受 体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病。
⑵ β3肾上腺素受体与肥胖： β3肾上腺素受体(β3 -AR) 存在于脂肪细胞上，是 参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 β3 –AR 基因定位第八号染色体上,由480个氨基酸组成。 β3 –AR主要作用:氧化分解脂肪,去除体内过多的能量,调 节机体产热（当激动剂与β3 -AR 结合→Gs →AC ↑ → cAMP↑→PKA ↑,使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步 氧化释放能量及热量）。 发现50％以上肥胖患者有编码β3 -AR第64位密码 子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。 也与糖尿病、高血压有关。
细胞信号转导与疾病发生的关系
细胞信号转导与疾病发生的关系细胞信号转导是细胞内外信息传导的重要机制，它调控了细胞的生长、分化、凋亡、代谢、转录等生物学事件。
而异常的细胞信号转导被证实与多种疾病的发生、发展有着密切的联系。
本文将从分子层面上介绍细胞信号转导的基本机制，从细胞系层面上说明信号转导在疾病中的重要性，并举例说明在某些疾病中信号转导通路的异常如何导致疾病的发生。
1. 细胞信号转导的基本机制细胞信号转导是指从细胞外向细胞内的信息传递，主要是通过膜受体、内在酶和信号分子等分子来进行的。
如膜受体主要有离子通道受体和酪氨酸激酶受体等，内在酶包括丝氨酸/苏氨酸激酶、酰化酶等，而信号分子则包括细胞因子、激素、神经递质等。
信号从细胞外部刺激受体开始，通过多步骤的酶调控和分子转移传递到细胞内部。
这个过程涉及到多个信号转导通路如mTOR、NF-κB、JAK-STAT、PI3K-AKT等，信号分子可以调控多个通路的正反馈和负反馈。
2. 细胞信号转导在疾病中的重要性细胞信号转导在生理和病理方面都非常重要。
它决定了正常细胞的生长、增殖、分化和凋亡等过程，并调控了免疫反应、炎症反应的发生。
在疾病中，信号转导通路的异常往往能够导致疾病的进一步发展。
例如，肿瘤细胞的增殖往往与增殖信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等）的异常激活有关。
自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病等常常涉及到信号转导通路的异常。
而病毒和细菌感染也会打乱宿主细胞的信号转导通路，影响宿主免疫反应的正常发生。
3. 在某些疾病中信号转导通路的异常如何导致疾病的发生（1）肿瘤的发生：多数恶性肿瘤是由于增殖信号转导通路的异常激活而发生。
例如，EGFR、HER2、VEGFR等受体激动剂会引起多种癌症的发生。
PI3K/Akt、MEK/ERK、Wnt/β-catenin等信号通路的异常激活亦可导致肿瘤的发生。
（2）免疫相关疾病：自身免疫性疾病常常涉及到信号转导通路的异常。
细胞信号转导异常与疾病(ppt)
细胞信号：
• 生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机 体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信 号。
• 化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体 （ligand），从产生和作用方式来看可分为内 分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气 体分子等。
• 一种配体常可以有两种以上的受体。
细胞信号转导异常 与疾病(ppt)
（优选）细胞信号转导异常与 疾病
Cell signal transduction
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
Metabolism Function Stress Apoptosis
GDP
G
GTP
G
◆ G蛋白激活：GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活：GTP酶水解GTP
激活态和失活态可以相互转化。
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP G
G
GTP
效应蛋白 G
效应蛋白
GTP G
• G蛋白与激活态G蛋白的相互转换，在信号转 导的级联反应中起着分子开关的作用。当 GPCR被配体激活后， G 上的GDP被GTP所 取代，这是G蛋白激活的关键步骤。
oror lossdisease
第一节 细胞信号转导的概述
细胞信号转导的概念：（concept）
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激， 经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
十八章细胞信号转导异常与疾病-精选文档
病毒性感染性疾病与G蛋白偶联受体的关系
HIV感染中：
趋化因子受体CXCR4（属G蛋白偶联受体） 是HIV进入CD4＋细胞的辅受体；
CCR5是HIV进入巨噬细胞的辅受体
当其缺失突变对HIV感染具有抵抗。
多毛症,性早熟,低肾素性高血 压
分类
自身免疫性受体病
累及的受体
主要临床特征
重症肌无力 自身免疫性甲状腺病
艾迪生病 II型糖尿病 继发性受体异常
Ach受体
刺激性TSH受体 抑制性TSH受体
活动后肌无力
甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退
ACTH受体
色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常
胰岛素受体
高血糖，血浆胰岛素正常或升高
R：Arg；W：Trp；Q：Gln
四、G蛋白偶联受体与感染性疾病
信号传导过程） 霍乱（cholera）：
实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致。 霍乱毒素cholera toxin CT：A、B亚基组成
A亚基为CT的毒性部分，A、B结合无毒性作用，A 亚基释放才能发挥作用；
⑤受体再循环障碍 基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，
受体在细胞内降解。
因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能 力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥 样硬化的危险也显著升高。患者多于40～50岁发生冠心病。
（二）自身免疫性受体病
因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性 抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配 体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。
细胞信号转导和人类疾病的关系
细胞信号转导和人类疾病的关系细胞信号转导是指细胞内外信息的传递过程，它是一种复杂的生物学过程，涉及到多个分子和反应路径，包括激活的受体、下游的蛋白激酶、转录因子等。
这些分子之间的相互作用构成了一条信号转导通路，最终改变了细胞的生理状态、代谢活动、基因表达等功能。
正常的信号转导通路对于生物体的发育、生长、功能维持等方面具有重要作用。
然而，一些异常的信号转导通路与疾病的产生和发展密切相关。
本文将探讨信号转导和一些常见人类疾病之间的关系。
1. 癌症癌症是一种由于复杂的环境和遗传因素引起的疾病，大多数癌症患者都有一种或多种基因突变。
这些基因突变可以影响信号传递通路中的一个或多个分子，从而导致细胞增殖、生长和存活的超过正常范围的方式。
例如，一些癌症患者中存在肿瘤抑制因子p53的突变，这导致了细胞的DNA损伤修复机制和凋亡机制的失效。
其他一些癌症患者在EGFR激酶受体和突变的Ras蛋白激酶通路中存在结构性的突变，这导致了高强度、不受外部控制的细胞生长。
因此，对于肿瘤信号通路的详细了解和一些靶向治疗的开发可以有效缓解癌症发展的影响。
2. 炎症炎症是人类疾病中最常见的一种，它不但影响了治疗，而且对个体的寿命也有一定的负面影响。
炎症通常由外部刺激，如细菌、病毒、物理创伤或化学刺激引起。
这种刺激可以引起信号转导通路中的一系列事件，包括炎性细胞的激活、炎性因子的释放、细胞因子的诱导等。
这些事件以一个正反馈的方式发展，导致了持续的炎症和组织损伤。
一些信号通路，如核因子kappa B(NF-κB)和别的转录因子的激活，可以激发炎症细胞的反应。
其他类似的通路，例如MAPK和JAK/STAT通路，也可以与炎症发生作用。
因此，对于炎症信号通路的进一步了解，了解其详细的结构及如何控制信号通路可以提供新的治疗选择，以用于控制治疗和患者恢复。
3. 糖尿病糖尿病是人类疾病中一种常见的常慢性病，大多数情况下由于胰岛素抵抗或胰岛素不足引起。
细胞信号转导异常与疾病
2、受体（receptor）
概念：一种能够识别和选择性结合某种配体 （信号分子）并产生特定生物学效应的大 分子物质。
特点：
1）多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与 配体结合的区域和产生效应的区域;
2）当受体与配体结合后，构象改变而产生活性， 启动一系列过程，最终表现为生物学效应;
3）受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特 异性；②饱和性；③高亲和力。
化学通讯可分为4类：
二、信号转导（signal transduction）：
指受体或能接受信号的其他成分（离子通道 和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信 使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过 程。
❖ 不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)
细胞间的通讯与信号转导的作用：
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
1）这类受体在细胞内与配基结合后移入细 胞核，配基受体复合物在核内直接影响基 因表达。
2）包括糖皮质激素受体、维生素D受体、 视黄酸受体、甲状腺素受体等。
3、细胞反应
1）基因表达 2）DNA合成激活 3）蛋白质合成改变 4）细胞骨架重排 5）离子通透性变化 6）细胞代谢酶变化
(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表达。
二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核 内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基 因的表达产生生物效应。
4、细胞信号的功能：
1）细胞生长 2）细胞分裂 3）细胞分化 4）细胞凋亡 5）细胞应激适应 6）细胞功能协同
细胞信号转导异常与疾病
Cell Signal Transduction and Disease
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二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和 发展。
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分类
累及的受体
膜受体异常 （遗传性受体病）
家族性高胆固醇血症 LDL受体
信号转导分子种类
功能变化
受体
数目增加减少或缺如
结构异常导致亲和力改变
转导分子
蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变、细胞定位改变、作用及
GTP结合蛋白 、转录因子、骨架蛋白
调节方式稳定性改变
效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节因子 核酸蛋白质合成体系分子 细胞存活凋亡调节效应分子 离子通道
同上
LDLR不能与LDL结合或结合力降低； ④受体内吞缺陷
因编码受体胞浆区基因突变，与LDL结合的受体不能聚 集成簇，或不能携带LDL进入细胞；
⑤受体再循环障碍 基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，
受体在细胞内降解。
因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能 力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥 样硬化的危险也显著升高。患者多于40～50岁发生冠心病。
高血糖，血浆胰岛素正常或升高
肥胖 肿瘤 帕金森病 心力衰竭
胰岛素受体 生长因子受体 多巴胺受体 肾上腺素能受体
血糖升高 细胞过度增殖 肌张力增高或强直僵硬 心肌收缩力降低
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（一） 遗传性受体病
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)
1.低密度脂蛋白受体（LDLR）:
家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体
视网膜色素变性
视紫质进行性视力减退
严重联合免疫缺陷症 IL-2受体γ链
II型糖尿病 核受体异常
雄激素抵抗综合征
胰岛素受体 雄激素受体
主要临床特征
血浆LDL升高，动脉粥样硬化 男性发病，多尿、口渴和多饮 遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常 T细胞减少或缺失，反复感染 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 不育症，睾丸女性化综合症
X伴性隐性遗传病 46xy 核型
甲状腺素抵抗综合征 VItD抵抗性佝偻病
β甲状腺素受体T3Rβ 基因突变
维生素D受体
雌激素抵抗综合征 雌激素受体
常染色体显性遗传病 全身靶细胞对 甲状腺素反应性降低。 生长迟缓
常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损 害，秃发，继发甲状旁腺素增高
骨质疏松，不孕症
糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体
一、G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系 研究广泛深入
G蛋白偶联型受体: 肾上腺素能受体Adrs 毒蕈碱性胆碱能受体Ms 对心脏功能重要。
药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。
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重要的心血管系统中的G蛋白偶联性受体
受体
β1
β2
结合G蛋白 种类 组织分布
心脏中的效 应分子
主要信号
Gs
心脏
AC， L型钙通道
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一、 受体异常与疾病 （Disorders of receptor in disease)
受体病（receptor disease)：
因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能 介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。
可表现为受体下调(down regulation)（受体数量减少） 或减敏（desensitization）
血清检测到抗Ach受体的抗体，含量与疾病严重程度呈平 行关系。
抗 Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受
体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分
与运动终板上的Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过
程发生障碍，从而影响肌肉医的学收ppt 缩。
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第二节 G蛋白偶联型受体异常与疾病
升高 cAMP/PKA
Gs/Gi
心脏 血管 肺肾
同前
同前 及MAPK
β3 Gs/Gi 心脏 脂肪
AC
同前
ห้องสมุดไป่ตู้
内源性激动 剂
肾上腺素
去甲肾上腺 素
同前
同前
α1AB/ET/AT Gq/G 11
心脏 血管平滑肌
PLCβ
升高DAG/IP3 及PKC/MAPK
同前 血管紧张素 内皮素
α2
M2
Gi
Gi
冠状动脉 中枢神经 胰 血小板
十八章 细胞信号转导异常与疾病
信号转导机制研究意义： 一、对发病机制的深入认识 二、为新的诊断和治疗技术提供靶位
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第一节 细胞信号转导异常的主要类型
异常可发生在分子的编码基因，也可以 发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全 部过程的各个层次和各个阶段。
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细胞信号转导中的分子异常
胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经受体介导的内吞作用进 入细胞。在胞内,受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在 溶酶体内降解并释放出胆固醇。
人LDLR:160kD的糖蛋白（839个AA），其编码基因位于19 号染色体上。
2. 已发现LDL受体150多种突变，干扰受体代谢各个环节
按LDL受体突变的类型及分子机制分：
多毛症,性早熟,低肾素性高血 压
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分类
自身免疫性受体病
累及的受体
主要临床特征
重症肌无力 自身免疫性甲状腺病
艾迪生病 II型糖尿病 继发性受体异常
Ach受体
刺激性TSH受体 抑制性TSH受体
活动后肌无力
甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退
ACTH受体
色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常
胰岛素受体
AC
心脏 AC K通道
降低 cAMP/PKA
同前
同前 升高 PI（3）K Ach
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（二）自身免疫性受体病
因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性 抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配 体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。
重症肌无力
神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病
机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与Ach 受体结构相似的物质，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生 抗Ach受体的抗体。
①受体合成受损: 由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体 转录障碍； 基因重排造成阅读框架移位，使编码AA的密码子变 成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；
②细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体，不能转变为 成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；
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③受体与配体结合力降低 由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的