抗菌药物的联合应用
下列关于抗菌药物联合应用的原则
下列关于抗菌药物联合应用的原则抗菌药物联合应用是指将两种或多种不同的抗菌药物同时应用于患者，以增强治疗效果或防止耐药性的产生。
抗菌药物联合应用的原则是为了最大限度地发挥抗菌药物的疗效，避免不良反应和药物相互作用。
1.合理判断抗菌药物联合治疗的必要性：在一些疾病或情况下，单一抗菌药物治疗可能无法满足疗效要求，或者存在抗菌药物耐药性，此时才考虑联合应用抗菌药物。
2.根据病原体和感染疾病的特点选择联合用药方案：根据病原体的敏感性和感染部位、严重程度等因素，选择适合的抗菌药物联合应用。
应评估每种抗菌药物的药物动力学参数（包括吸收、分布、代谢、排泄等），确保其在体内的药物浓度能达到有效杀菌或抑制菌增殖的水平。
3.考虑联合用药的协同作用：联合应用的药物要选择具有不同作用机制，具有协同效应的药物。
不同类别的抗菌药物联合应用，可以增加杀菌抑菌效果，延缓疗效下降，降低压菌量，减少耐药性的产生。
4.避免重复使用同类抗菌药物：同类抗菌药物联合使用容易导致交叉耐药性的产生，因此在选择联合用药时，尽量避免使用药物类别相同或作用机制相似的药物。
5.严格控制抗菌药物的使用：联合使用抗菌药物是在必要情况下采取的策略，应该遵守抗菌药物的临床应用原则，避免过度用药和滥用抗菌药物。
6.注意联合用药的安全性和不良反应：抗菌药物联合应用可能出现相互作用或增加毒副作用的风险，应密切监测患者的药物不良反应和安全性。
7.根据患者个体差异调整用药方案：不同患者对抗菌药物的敏感性和代谢能力可能存在差异，应根据患者的年龄、肝肾功能、遗传差异以及伴随疾病等因素进行个体化用药调整。
8.合理制定抗菌药物的联合应用方案：联合用药方案要合理、完整地制定，包括药物的剂量、使用频率和疗程等相关要素，以保证治疗的有效性，并避免不必要的用药时间和剂量。
9.联合用药后要进行监测和评估：联合用药后要根据患者的病情和病原体的变化，进行疗效监测和评估。
根据监测结果，及时调整用药方案，确保联合用药的疗效和安全性。
抗菌药物的联合应用
抗菌药物的联合应用抗生素的联合用药是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。
临床上多数感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时，常常采取联合用药。
抗生素联合使用是临床治疗混合性细菌感染、多重耐药菌感染及重症感染的重要手段之一，也是应用细菌耐药突变选择窗(mutantselectionwindow，MSW)理论减少细菌耐药产生的一种用药策略。
但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染，因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。
1 抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”和“拮抗”四种作用,人体内除非有严格对照的临床试验,这些作用不易判断或鉴别。
无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者，等于两者相加的总和称为相加作用，联合后的效果超过各药作用之和为协同作用,拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。
根据抗生素对微生物的作用方式，目前将抗生素分为四大类，第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等（对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用）；第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等；第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其中一类和二类常联合应用，如β-内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎,机制为β-内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。
第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱；第三类与第二类合用可获得相加或协同作用；四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用；同类抗生素也可合用，但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用，有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象。
抗菌药物的联合应用原则
抗菌药物的联合应用原则抗菌药物的联合应用是指同时或连续应用两种或更多种不同的抗菌药物来治疗感染性疾病。
联合应用的目的是增加治疗的疗效，并减少或延缓细菌对药物的耐药性发展。
在进行抗菌药物联合应用时，应遵循以下原则：1. 疗效增加原则：药物联合应用应增加治疗疾病的疗效。
不同抗菌药物对细菌有不同的作用机制，联合使用可以增加对不同细菌的覆盖范围，提高治疗疾病的成功率。
2. 药物相互作用原则：抗菌药物联合应用时，要注意药物之间的相互作用。
一些药物可能会相互干扰，减少药物的疗效或增加治疗的不良反应。
因此，需要仔细考虑药物之间的相互作用，并在联合应用中注意剂量的调整。
3. 耐药性降低原则：联合应用的另一个目的是减少或延缓细菌对药物的耐药性发展。
不同的药物有不同的抗菌机制，通过联合应用可以减少细菌对药物的耐药性的发展，延长药物对细菌的杀灭作用。
4. 个体化治疗原则：抗菌药物联合应用应该根据患者的具体情况进行个体化治疗。
包括患者的年龄、性别、病情的严重程度、感染部位等因素都会影响抗菌药物的选择和联合应用。
因此，在联合应用抗菌药物时，需要充分考虑患者的情况，并根据其具体情况进行调整。
5. 监测及调整原则：联合应用抗菌药物后，需要进行监测其疗效和不良反应。
如果治疗效果不佳，或者出现严重的不良反应，可能需要调整药物的选择和剂量。
总体而言，抗菌药物的联合应用需要在医生的指导下进行，并根据患者的具体情况进行个体化治疗。
应该根据药物的疗效、相互作用、耐药性等原则选择合适的药物，并进行适当的监测和调整。
抗菌药物联合应用的目的是提高治疗的疗效，并减少细菌对药物的耐药性的发展。
抗菌药物的联合应用
抗菌药物的联合应用标签：抗菌药物应用合理抗菌药物是一类临床应用广泛的重要药物,使许多严重的感染性疾病得以控制。
然而随着抗菌药物的广泛应用及不断更新换代,不合理联用的情况也很普遍。
不必要或不合理的抗菌药物联用不仅会使不良反应及医疗费用增加,而且有时会发生相互作用而疗效下降,甚至增强毒性。
因此了解联合用药的目的、指征、做到合理的联合用药十分必要。
1联用的目的联合用药应以提高疗效,降低毒性,扩大抗菌谱;延缓或减少耐药性的产生为目的。
如甲氧苄啶与磺胺药、四环素、庆大霉素等多种抗生素联用可增强抗菌作用,减少耐药性的产生。
2联用的指征2.1单一药物难以控制的混合感染、严重感染。
如严重感染的肺炎,有时采用两种以上的药物联用。
2.2致病菌未明的严重感染,可先联合用药,待明确病原学诊断后调整用药。
2.3单一或长期用药易耐药的慢性感染。
如单一药物治疗结核病时, 敏感菌株极易产生耐药性,联合用药则可交叉杀灭耐药株,提高治愈率,降低复发率。
2.4合用易渗入脑或骨组织的药物以提高疗效。
如细菌性脑膜炎,可用青霉素合用易透脑入脑脊液的磺胺。
2.5联用能减量减毒。
如两性霉素治疗深部真菌感染时联用氟胞嘧啶可减少两性霉素剂量,并减少其毒性反应。
3合理的联合用药3.1采作药物联合疗法,最好先进行体外联合药敏试验,以供临床选择用药时提供参考。
如未做联合药敏试验,也应考虑到联用药物中至少有一种对致病菌有相当的抗菌活性,另一种也不宜为致敏菌高度耐药者。
3.2抗菌药物根据作用性质可分为四类:Ⅰ类:繁殖期杀菌剂,如青霉素类、头孢菌素类。
Ⅱ类为静止期杀菌剂, 如多粘菌素类、氨基糖甙类、喹诺酮类。
Ⅲ类: 速效抑菌剂, 如大环内酯类、林可霉素類、氯霉素类及四环素类。
Ⅳ类为慢效抑菌剂,如磺胺类。
Ⅰ类+Ⅱ类联合应用可获得协同作用;Ⅲ类+Ⅳ类有相加作用;Ⅱ类+Ⅲ类可获得相加或增强作用;Ⅰ类+Ⅲ类有拮抗作用。
一般多采用体外试验有累加或协同效应的两种抗菌药物联合应用。
抗菌药物的联合应用原则
抗菌药物的联合应用原则抗菌药物联合应用是指将两种或多种不同的抗菌药物同时应用于治疗感染性疾病的方法。
在临床实践中，合理地选择和应用抗菌药物的联合疗法，不仅可以提高治疗效果，还可以减少药物耐药性的发生。
以下是一些抗菌药物联合应用的原则：1. 具有不同作用机制的抗菌药物联合：通过联合应用不同作用机制的抗菌药物，可以避免或延迟细菌的耐药性发展。
例如，青霉素和红霉素属于不同类别的抗菌药物，分别通过抑制细菌细胞壁合成和抑制蛋白质合成来抗菌。
联合应用这两种药物可以提高治疗效果，并减少细菌对抗菌药物的耐药性。
2. 适用于严重感染的抗菌药物联合：对于严重感染的患者，常常需要联合应用两种或多种广谱抗菌药物。
联合应用可以覆盖更多种类的致病菌，并减少多药耐药的发生。
此时，要根据患者的具体情况，包括感染部位、致病菌的病原学特点和抗菌药物的敏感性等，来选择适当的联合应用方案。
3. 抗菌药物的互补联合：在联合应用抗菌药物时，要选择在作用机制上互补、具有协同效应的药物。
例如，β-内酰胺类抗菌药物和氨基糖苷类抗菌药物的联合应用，可以通过协同作用增强杀菌效果；青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的联合应用，可以提高对产β-内酰胺酶的菌株的抗菌活性。
4. 应用抗菌药物联合疗法需避免不良相互作用：在选择联合应用的抗菌药物时，要注意避免潜在的不良相互作用。
有些抗菌药物之间可能存在相互拮抗或毒副作用增强的效应，如头孢菌素类和红霉素的联合应用就可能导致红霉素的效果降低。
5. 个体化联合应用：抗菌药物联合应用的方案应该根据患者的具体情况进行个体化调整。
包括患者的年龄、性别、孕妇或哺乳期等特殊人群，以及肝肾功能，药物相互作用和过敏史等因素。
同时，还需参考临床病原学检测结果和抗菌敏感性测试结果，以确保联合应用方案的科学性和合理性。
总之，抗菌药物联合应用是一种有效的治疗感染性疾病的方法。
在联合应用抗菌药物时，需要注意选择具有不同作用机制的药物进行联合，适用于严重感染的患者需考虑合适的联合应用方案，避免不良相互作用，并根据患者特点进行个体化调整。
抗菌药的联合应用
抗菌药的联合应用引言抗菌药物的联合应用是指同时或相继应用两种或两种以上的抗菌药物以治疗感染性疾病的一种策略。
这种策略被广泛应用于临床实践中，旨在提高治疗效果、减少耐药性的产生，并降低患者的致死率。
本文将探讨抗菌药的联合应用的意义、优势和一些常见的联合应用方案。
意义和优势提高治疗效果抗菌药物的联合应用可以提高治疗效果。
不同的抗菌药物具有不同的作用机制和抗菌谱，通过联合应用可以覆盖更广泛的致病菌，增加治疗成功的机会。
此外，一些抗菌药物联合应用还可以产生协同效应，即两种药物联合使用后其抗菌活性比单独使用要高，更加有效地杀灭或抑制病原体的生长。
减少耐药性的产生经常单一使用同一种抗菌药物可能会导致细菌对该药物产生耐药性，从而使该药物的疗效降低甚至失效。
而通过联合应用不同机制或不同抗菌谱的抗菌药物，可以减少细菌对药物的适应性和耐药性的产生。
这种策略能够有效地延缓细菌对抗菌药物的耐药性发展，使药物更长时间地保持有效。
降低致死率抗菌药物的联合应用可以在感染性疾病治疗中起到更好的作用，从而降低患者的致死率。
联合使用抗菌药物可以更全面地针对感染病原体，尽可能地消除病原体的存活和增殖，从而更迅速地控制感染的发展，防止其蔓延和引发更严重的并发症，最终降低致死率。
常见的联合应用方案下面介绍几种常见的抗菌药物的联合应用方案：β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的联合应用β-内酰胺类抗生素是广谱抗生素，对多种细菌感染有效。
但由于一些细菌产生了β-内酰胺酶酶解这类药物，导致药物耐药性的产生。
因此，联合应用β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶的活性，增强β-内酰胺类抗生素的疗效。
两种不同类型抗菌药物的联合应用某些情况下，可以联合应用两种不同类型的抗菌药物，比如结合静菌和杀菌型抗生素的联合应用。
通过同时使用这两种类型的抗生素，可以在感染的早期迅速杀灭细菌，同时在感染的后期保持持久的疗效，从而提高治疗效果。
多药联合应用在某些严重感染和院内感染的情况下，可能需要联合应用多种不同类型的抗菌药物，以覆盖更广泛的致病菌和提高治疗的成功率。
抗生素联合应用管理规定
抗生素联合应用管理规定联合使用抗菌药物必需有明确的指征。
联合使用抗菌药物应能 达到协同作用和相加作用的治疗效果、减少毒性、防止或延缓耐药菌 株的产生等目的。
但不可无根据的随意联合用药，尤其是无协同、相 加作用的甚至是拮抗作用，并可加重毒、副作用及导致耐药菌株生长 的抗菌药物的联合应用。
抗生素的联合应用 1、AB>A+B→协同作用 2、AB=A+B→累加作用 3、AB<A（A>B） →无关作用 4、AB<B（A>B） →拮抗作用 一、联合用药原则 1、严格掌握联合用药指证，以期达到抗菌的协同作用，降低不良反 应，减少细菌耐药产生。
2、联合用药一般为两种作用机制不同的抗菌药物联合应用，特 殊情况可联用两种以上，包括抗真菌药物。
病因未明而又危机 二、联合用药指征：1、病因未明而又危机生命的严重感染 2、混合感染 3、减少耐药产生 4、降低不良反应 联合用药中的滥用问题目前抗生素的联合应用存在严重的滥用问题。
实际上，联合应 用抗生素常常不如单独应用安全、有效。
临床上多年来抗生素联合应 用的实践证明，仅有限的几种联合实属必要。
链霉素+青霉素→亚急性细菌性心内膜炎 多黏菌素 B+某些抗生素→铜绿假单胞菌感染 氯霉素+丙种球蛋白→麻疹 四环素类+制霉菌素→某些四环素类敏感菌感染 三、联合用药一般适用于以下情况： （一）、病原菌不明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
（二）、单一抗菌药物不能有效控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2 种或 2 种以上病原菌感染。
（三）、单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重 症感染。
（四）、需长期治疗，但病原菌对某些抗菌药物产生耐药的感染，如 结核病、深部真菌病。
（五）、可减少各药物单一使用的剂量，减少不良反应 （六）、联合用药通常采用 2 种联合，3 种及 3 种以上药物联合仅适 用于个别情况，如结核病的治疗。
此外，必须注意联合用药后药物不 良反应增多。
抗菌药物的联合应用原则
抗菌药物的联合应用原则抗菌药物的联合应用是指在治疗感染性疾病时，同时使用两种或多种不同的抗菌药物。
这种联合应用的目的是增强治疗效果，减少耐药性的产生，并防止合并感染等并发症的发生。
然而，抗菌药物的联合应用也需要遵循一定的原则，以确保安全有效的治疗。
首先，选择合适的联合应用方案是非常重要的。
在选择抗菌药物联合应用时，需要考虑到病原体的类型、耐药性状况、感染部位和临床症状等因素。
联合应用的药物应具有不同的抗菌机制，以增加对病原体的杀菌作用。
例如，联合应用β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素，可以通过破坏细菌细胞壁和抑制蛋白质合成的不同机制，增强杀菌效果。
其次，联合应用药物的剂量和给药途径需要精确控制。
联合应用药物的剂量应根据患者的年龄、体重、肾功能和病原体的耐药性等因素进行个体化调整。
剂量过低可能导致治疗效果不佳，剂量过高则可能增加药物的不良反应和毒性。
此外，给药途径的选择也需要根据具体情况来决定，以确保药物能够达到有效浓度。
第三，应避免无目的的联合应用。
在使用抗菌药物联合应用时，应有明确的治疗目标和指引。
不合理的联合应用可能会增加药物的不良反应和毒性，甚至导致严重的超药敏反应。
因此，医生应根据患者的具体情况和临床指南，明确联合应用的适应症和禁忌症。
此外，还需要定期评估联合应用的治疗效果和安全性。
在联合应用抗菌药物后，医生应定期观察患者的临床症状和实验室指标，评估治疗效果和不良反应的情况，并根据需要进行调整。
同时，要对联合应用抗菌药物的耐药性进行监测，以避免耐药菌株的产生和传播。
最后，要加强患者的教育和宣传。
患者应理解抗菌药物联合应用的必要性和注意事项，并严格按照医生的建议进行用药。
患者应知晓联合应用抗菌药物可能增加药物不良反应和毒性的风险，以及合理使用抗菌药物的重要性。
总之，抗菌药物的联合应用可以增强治疗效果，减少药物耐药性的发生。
但是，联合应用抗菌药物也需要遵循一定的原则，包括选择合适的联合应用方案、精确控制剂量和给药途径、避免无目的的联合应用、定期评估治疗效果和安全性，以及加强患者的教育和宣传。
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抗菌药物的联合应用抗生素的联合用药就是指同时应用两种或两种以上的抗菌药物。
临床上多数感染应用一种抗生素即可控制,但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作用等目的时,常常采取联合用药。
抗生素联合使用就是临床治疗混合性细菌感染、多重耐药菌感染及重症感染的重要手段之一,也就是应用细菌耐药突变选择窗( mutant selection window,MSW) 理论减少细菌耐药产生的一种用药策略。
但不合理的联合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重的毒副反应、二重感染,因此临床医生应明确联合用药指征合理应用抗生素。
1抗菌药物联合应用的理论依据抗菌药物联合在体外或动物体内可表现为“无关”、“相加”、“协同”与“拮抗”四种作用, 人体内除非有严格对照的临床试验, 这些作用不易判断或鉴别。
无关作用指联合应用后总的作用不超过联合用药中较强者,等于两者相加的总与称为相加作用,联合后的效果超过各药作用之与为协同作用, 拮抗作用为联合用药的作用因相互发生抵消而减弱。
根据抗生素对微生物的作用方式,目前将抗生素分为四大类,第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等;第二类为静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等(对繁殖期及静止期细菌均有杀菌作用);第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素等;第四类为慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其中一类与二类常联合应用,如β-内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗感染性心内膜炎, 机制为β-内酰胺类可作用于细菌细胞壁转肽酶造成细胞壁的缺损而有利于氨基糖苷类进入细胞内作用于靶位所致。
第三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处于静止状态致使作用于细菌繁殖期的一类药物活性减弱;第三类与第二类合用可获得相加或协同作用;四类慢效抑菌剂不会影响一类药物的杀菌作用;同类抗生素也可合用,但作用机制或作用方式相同的抗菌药物合用,有可能增加毒性或因诱导灭活酶的产生或竞争同一靶位而出现拮抗现象。
2体外及动物试验中的联合药敏试验2、1棋盘稀释法棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法与琼脂棋盘稀释法三种,其中微量棋盘稀释法为最常用的联合药敏方法之一。
它常使用96孔无菌微孔板,每种抗菌药物最高从2 倍MIC 浓度开始用灭菌MH 肉汤倍比稀释,一般取6～8个稀释度左右,各取50Ll 分别排列在平板的行与列上, 然后在无菌微孔板中加入100Ll 菌液, 使最终接种量为5×105CFU/ ml,过夜培养, 无细菌生长的最低药物浓度为MIC。
通过计算部分抑菌浓度指数( f ract ional inhibitory concentrat ion,FIC) 判断相互作用。
FIC= 联合用药时甲药MIC/ 单独应用甲药时MIC + 联合应用乙药时MIC/单独应用乙药时MIC, FIC 指数为≤0、5、> 0、5～1、> 1～2、> 2 时分别表示协同、相加、无关、拮抗作用;也有文献将FIC指数≤0、 5 定义为协同> 0、5～4 定义为相加与无关,> 4 定义为拮抗。
与棋盘稀释法不同的就是, 试管、琼脂棋盘稀释法分别在试管及含有不同药物浓度的琼脂平板上进行。
2、2时间杀菌曲线此方法主要用于评价一种抗菌药物对检测菌的杀菌速率, 以及两种(或两种以上)抗菌药物对检测菌的联合杀菌活性。
在含有定量抗菌药物( A 、B、A+ B)试管与无药试管内接种同种定量菌悬液, 接种后孵育不同时间, 取定量的各管内的孵育液转种平板, 进行菌落计数。
若联合用药组菌落计数较最有效的单药组减少≥2lo g10CFU/ ml 时, 可定义为协同,减少≤1log 10CFU / ml 时为无关作用, 联合后增加≥2log 10CFU / ml时定义为拮抗, 有的文献采用联合后较单药组菌落计数减少> 0、5log 10CFU / ml 作为协同的判断标准。
杀菌曲线的优点为可以提供协同杀菌动力学方面资料及较全面的杀菌信息。
主要的缺点包括选择合适的抗生素浓度,有的专家建议两种药物均采用亚MIC浓度以充分显示协同作用,还有人建议药物浓度的选择可根据充分发挥药效的血清浓度水平而定。
2、3 E-test 法E-test 法在琼脂扩散法的基础上改良而成,方法就是将含有浓度递减抗菌药物的不透明薄形塑料带置于琼脂平皿上,塑料带反面有相应的药物浓度标记,过夜培养后在塑料带周围形成一椭圆形抑菌圈,其边缘与塑料带交叉处的药物浓度标记即为该药对细菌的MIC, 通过计算FIC 指数判断药物之间的相互作用。
此外还有纸片法可用于联合药敏检测。
比较这几种方法, 棋盘微量稀释法操作较简单,但在药物相互作用的动力学方面提供的数据较少, 杀菌曲线提供了联合用药的药物动力学数据, 但程序较复杂。
Grzybowska等[2]同时应用棋盘法与E-test 法检测氨基糖苷类与其它抗生素的相互作用时发现, 两种方法结果的一致率为55%。
3临床常见的抗菌药物联合应用3、1β-内酰胺类与氨基糖苷类联合20 世纪40 年代,人们发现青霉素联合链霉素可有效治疗肠球菌性心内膜炎,之后在体外试验中也证实了两药联用对肠球菌可产生协同作用。
从理论上讲,作为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损,有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成, 两者均为杀菌剂,不同的就是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用。
另外,联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量,减小其肾毒性。
采用14C 标记链霉素的方法同样证实了在青霉素存在的情况下, 与单独应用B-内酰胺类相比,粪链球菌细胞内摄入链霉素明显增加。
青霉素同样可以增加对链霉素高度耐药( MIC> 2000Lg/ L,常于氨基糖苷类修饰酶有关)的粪肠球菌对链霉素的细胞内摄取, 但此时两者联用没有产生协同作用。
3、2β-内酰胺类与大环内酯类联合β-内酰胺类与大环内酯类联合应用仍有争议,从药理学角度说, 作为杀菌剂的β-内酰胺类主要通过与位于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白( PBPs) 紧密结合,干扰细菌细胞壁的合成,造成细胞壁的缺损,水分等物质渗入导致细胞膨胀、变形,最终破裂溶解。
因此β-内酰胺类在繁殖期效果最好,细菌生长越活跃,需要合成的细胞壁越多,β-内酰胺类就越能发挥作用;而大环内酯类为快速抑菌剂,主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成,使细菌处于静止状态,影响β-内酰胺类的作用。
但在临床中,常常将β-内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性治疗社区获得性肺炎(CAP) 的一线用药。
北美建议对所有因CAP住院患者的初步治疗均可采用β-内酰胺类联合大环内酯类或氟喹诺酮类单药治疗。
研究规模较大的为Gleason等[ 3 ] 共分析了12945 位住院患者, 发现最初治疗使用第二代头孢菌素联合大环内酯类或非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素联合大环内酯类或单独应用氟喹诺酮类三种治疗方案就是降低30d 死亡率的独立因素。
在我国, 中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断与治疗指南中, 也将β-内酰胺类与大环内酯类联合用药作为治疗重症肺炎与老年及有基础疾病患者的经验性治疗措施。
然而, 体外及动物试验中均显示了β-内酰胺类与大环内酯类之间为拮抗作用,至少非协同作用。
如何解释临床与体外、动物试验的差异呢？主要有以下几点:(1) 一些医学专家建议联合应用β-内酰胺类与大环内酯类抗生素多就是基于临床的回顾性研究,存在很多混杂因素, 而良好设计、前瞻性、随机、双盲、临床对照研究几乎没有,这使得结果的可信度受到了质疑;而体外及动物试验同样存在一定的问题,如上面所述, 检验临床药敏的方法较多,但同类方法在结果判定的标准上有所不同,这直接影响了联合作用的结果。
通过研究体外试验中青霉素与红霉素之间的相互作用,通过杀菌曲线判断协同、拮抗作用,发现两种药物联用后的协同、拮抗作用与判定结果的标准有关。
因此,建立统一的联合药敏试验判定标准非常重要。
(2) 无论体外还就是动物试验都就是在特定的试验条件下进行, 而体内则有很大不同,例如β-内酰胺类在临床中的用量远大于试验中的剂量。
此外, 大环内酯类抗生素在肺组织内浓度高于其血药浓度。
(3) 各欧美国家的社区获得性肺炎病原菌调查结果显示,大环内酯类药物对非典型病原菌的覆盖为肺炎链球菌第一,肺炎支原体、衣原体及嗜肺军团菌等非典型致病菌占相当比例。
我国社区获得性肺炎的病原学研究近期资料较少,但一般认为肺炎链球菌仍占第一位,非典型病原菌亦占有相当的比例。
(4) 大环内酯类在慢性肺部疾病中具有免疫调节作用,如弥漫性泛细支气管炎的治疗。
体外试验证明大环内酯类可减少致炎症细胞因子、内皮素的产生,抑制过氧化物的形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞的黏附作用。
此外,大环内酯类抗生素还存在广泛的免疫调节作用,包括抑制支气管上皮细胞产生IL-6、I L-1 及肺泡巨噬细胞产生的CXC 化学增活素、TN F-A,减少了IL-1A、I L-1B与T NF-A的产生。
( 5) 大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成,清除细菌生物被膜上的细菌, 有助于β-内酰胺类抗生素充分发挥杀菌作用。
考虑到两药可能存在拮抗现象,有学者提出, 如果对联合应用存在质疑, 为慎重起见,可先应用杀菌剂β-内酰胺类,再应用抑菌剂大环内酯类。
究竟两种药物应用的先后顺序对相互作用有无影响？在体外试验中,青霉素或头孢噻肟与红霉素联合对肺炎链球菌的相互作用依赖两种药物应用的顺序。
实验选择了三组肺炎链球菌,分别为青霉素、红霉素均敏感菌;青霉素中介、红霉素敏感菌;青霉素、红霉素均耐药菌, 研究显示同时联合应用青霉素及红霉素时四组菌均表现拮抗作用。
当先给予β-内酰胺类, 2h 后加用大环内酯类时,抗菌活性与单独应用B-内酰胺类相似。
先用红霉素,2h 后给予青霉素时与单用红霉素效果相似。
体外试验还证明,对青霉素敏感、红霉素诱导耐药的肺炎链球菌,大环内酯类与B-内酰胺类联用不表现拮抗作用,但若为非红霉素诱导耐药链球菌,两药的拮抗作用仍然存在, 考虑为诱导红霉素耐药基因的表达可以抑制大环内酯类对β-内酰胺类杀菌作用的拮抗。
综上所述, 在β-内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响,仍需要进一步的研究,特别就是体内试验中药物先后顺序的影响的研究仍然非常欠缺,完善相关方面的研究对于指导临床用药有非常重要的意义。
3、3联合应用酶抑制剂细菌产生的β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素,使β-内酰胺环裂开而失去活性, 就是细菌产生耐药性的重要原因。
因此,临床常将β-内酰胺类与酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解, 同时扩大抗菌谱,增强抗菌活性。