2015年版《药物性肝损伤诊治指南》
药物性肝炎指南.
0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高， 同时TBIL＜2.5 mg/dl且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、 虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。
2 级 ： 中 度 肝 损 伤 。 肝 功 能 减 退 ， 血 清 ALT 和 / 或 ALP 升 高 ， 且 TBIL≥2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。
Hy’s 法则
与对照药物或安慰剂比较，该药物更容易导致患者血清 ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高；
在 临 床 试 验 中 ， 在 出 现 转 氨 酶 升 （ aminotransferase ，
AT），通常高于正常值 3倍以上的同时，少数患者会出现
血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的 表现（ALP上升）；
DILI的预后
Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在 临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应 高度重视相关药物的肝毒性问题。
DILI的预防、管理与展望
临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应， 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分 注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众 的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒” 的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等 的肝毒性。 LiverTox 网站和 HepaTox 网站等网络互动平台的 建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和 公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加 以运用。
糖皮质激素治疗重症药物性肝损伤的效果分析
()"糖皮质激素治疗重症药物性肝损伤的效果分析严 微１，黄会芳２１山西医科大学第一临床医学院，太原０３０００１；２山西医科大学第一医院消化内科，太原０３０００１摘要：目的 探讨重症药物性肝损伤（ＤＩＬＩ）患者应用糖皮质激素的治疗效果。
方法 回顾性分析２０１９年１月—２０２１年９月山西医科大学第一医院收治的重症ＤＩＬＩ患者资料，统计人口特征、肝损伤药物、临床表现，比较使用糖皮质激素治疗患者（激素组）与未使用激素患者（对照组）的肝功能变化、疗效及不良反应。
计量资料两组间比较采用独立样本ｔ检验或Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵ检验。
计数资料组间比较采用χ２检验或Ｆｉｓｈｅｒ精确检验。
结果 共纳入８８例ＤＩＬＩ患者，其中男３３例，女５５例，中位年龄４９岁；对照组６１例，激素组２７例。
临床分型以肝细胞损伤型为主；肝损伤药物中，中药和膳食补充剂最为常见。
临床表现以黄疸、恶心、纳差居多，６例患者（６．８２％，６／８８）进展为４级ＤＩＬＩ，其中激素组２例，对照组４例。
激素组与对照组患者基线特征比较，ＡＳＴ、ＧＧＴ、ＴＢｉｌ及免疫指标阳性占比差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）。
两组治疗３ｄ时ＴＢｉｌ、ＩＮＲ及ＴＢＡ下降率比较，差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）；治疗７ｄ时，两组ＡＬＴ、ＧＧＴ、ＩＮＲ和ＴＢＡ下降率差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）。
激素组治疗３ｄ（５９．２６％ｖｓ２９．５１％，χ２＝５５．８２，Ｐ＝０．００８）和治疗７ｄ（８１．４８％ｖｓ２９．５１％，χ２＝６４．２７，Ｐ＜０．００１）的累计有效率均明显高于对照组。
激素组中２例４级重症ＤＩＬＩ患者治疗均无效，而因常规保肝治疗后肝酶下降但胆红素持续升高或降低不明显而加用激素的患者中９３．７５％治疗有效。
结论 中药及膳食补充剂是最常见的肝损伤药物。
对于常规治疗后胆红素降低不理想的３级ＤＩＬＩ患者短期内使用激素可获益。
关键词：化学性与药物性肝损伤；糖皮质激素类；治疗学基金项目：山西省自然科学基金（２０１９０１Ｄ１１１３５７）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１０．０１９收稿日期：２０２２－０７－３０；录用日期：２０２２－０８－３１通信作者：黄会芳，ｓｈｘｈｈｆ＠１２６．ｃｏｍＥｆｆｅｃｔｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙＹＡＮＷｅｉ１，ＨＵＡＮＧＨｕｉｆａｎｇ２．（１．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＨＵＡＮＧＨｕｉｆａｎｇ，ｓｈｘｈｈｆ＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－８５２６－０９７６）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ（ＤＩＬＩ）．ＭｅｔｈｏｄｓＡｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｆｏｒｔｈｅｄａｔａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅＤＩＬＩｗｈｏｗｅｒｅａｄｍｉｔｔｅｄｔｏＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１９ｔｏＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０２１，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｄｒｕｇｓｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅ，ａｎｄａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｇｒｏｕｐ）ａｎｄｔｈｏｓｅｎｏｔｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ（ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ）．Ｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓａｍｐｌｅｓｔ－ｔｅｓｔｏｒｔｈｅＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙＵｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄｔｈｅｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅｔｅｓｔｏｒｔｈｅＦｉｓｈｅｒ’ｓｅｘａｃｔｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌｄａｔａｂｅｔｗｅｅｎｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｔｏｔａｌｏｆ８８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤＩＬＩｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎａｎａｌｙｓｉｓ，ａｍｏｎｇｗｈｏｍｔｈｅｒｅｗｅｒｅ３３ｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄ５５ｆｅｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ４９ｙｅａｒｓ，ａｎｄｔｈｅｒｅｗｅｒｅ６１ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄ２７ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｇｒｏｕｐ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｎｊｕｒｙｔｙｐｅｗａｓｔｈｅｍａｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｙｐｅ，ａｎｄｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｄｉｅｔａｒｙｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｗｅｒｅｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｄｒｕｇｓｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ．Ｍａｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｄｊａｕｎｄｉｃｅ，ｎａｕｓｅａ，ａｎｄｐｏｏｒａｐｐｅｔｉｔｅ，ａｎｄ６ｐａｔｉｅｎｔｓ（６／８８，６．８２％）ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄｔｏｇｒａｄｅ４ＤＩＬＩ，ｗｉｔｈ２ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｇｒｏｕｐａｎｄ４ｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｂａｓｅｌｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎａｓｐａｒｔａｔｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ｇａｍｍａ－ｇｌｕｔａｍｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＧＧＴ），ｔｏｔａｌｂｉｌｉｒｕｂｉｎ（ＴＢｉｌ），ａｎｄｔｈｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｉｎｄｉｃｅｓ（ａｌｌＰ＜０．０５）．Ｏｎｄａｙ３ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓｉｎｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＴＢｉｌ，ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏ（ＩＮＲ），ａｎｄｔｏｔａｌｂｉｌｅａｃｉｄ（ＴＢＡ）（ａｌｌＰ＜０．０５）；ｏｎｄａｙ７ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓｉｎｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｒａｔｅｓｏｆａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＧＴ，ＩＮＲ，ａｎｄＴＢＡ（ａｌｌＰ＜０．０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｇｒｏｕｐｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅｏｎｄａｙｓ３ａｎｄ７ｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ｄａｙ３：５９．２６％ｖｓ２９．５１％，χ２＝５５ ８２，Ｐ＝０．００８；ｄａｙ７：８１．４８％ｖｓ２９．５１％，χ２＝６４．２７，Ｐ＜０．００１）．Ｉｎｔｈｅｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ２ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｒａｄｅ４ＤＩＬＩｓｈｏｗｅｄｎｏｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｗｈｉｌｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎ９３．７５％ｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｄｕｅｔｏｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒｅｎｚｙｍｅｓａｎｄｔｈｅｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｉｎｃｒｅａｓｅ（ｏｒａｌａｃｋｏｆｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）ｉｎｂｉｌｉｒｕｂｉｎａｆｔｅｒｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｌｉｖｅｒ－ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｔｒｅａｔ ｍｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｄｉｅｔａｒｙｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓａｒｅｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｄｒｕｇｓｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ａｎｄｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍｕｓｅｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓｍａｙｂｒｉｎｇｂｅｎｅｆｉｔｓｔｏｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇｒａｄｅ３ＤＩＬＩｗｈｏｆａｉｌｔｏａｃｈｉｅｖｅａｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｂｉｌｉｒｕｂｉｎａｆｔｅｒｃｏｎ ｖｅｎｔｉｏｎａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＤｒｕｇＩｎｄｕｃｅｄＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙ；Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＳｈａｎｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０１９０１Ｄ１１１３５７）药物性肝损伤（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ＤＩＬＩ）是指在使用各类药物过程中，由药物本身及／或其代谢产物所导致的肝损伤，是最常见的药物不良反应之一［１］。
药物性肝损害
青岛 第一浴场 2015年6月27日摄 2
Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825–829.
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ ADR）之一，重 者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客 观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
--2015版药物性肝损伤诊治指南 西安 大兴善寺 201ห้องสมุดไป่ตู้年9月4日摄
DILI的流行病学
在发达国家， DILI 发病率估计介于 1/100 000～20/100 000 或更低[1,9]。 2002 年法国报道 DILI 年发病率约为 13.9/100 000， 汇总1994-2011年公开发表的279项中国 DILI研究论文，共纳入24112例患者，系 统分析了中国DILI的药物构成状况
重视中草药肝损伤的问题
对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识
药物代谢与 药物代谢 DILI发生机制 药
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上 的微粒体内一系列的药物代谢酶,经过氧化或还原 物 或水解形成相应的中间代谢产物 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 氧化、还原、
水解 代谢激活（转化反应） 加入-OH、 生物转化 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 phase Ⅰ reaction -COOH、由非极性变为极性， OH）、 给母体分子引入某种极性基团，如羟基（－ NH2、-SH 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 CYP450 由脂溶性变为水溶性， 羧基（－COOH）、氨基（－ NH2）或巯基（－SH） 指标恢复正常。 然后才能经肾或胆汁排泄。 等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反 脂溶性的巴比土类， 活性中间体 应提供药酶作用的合适底物。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应 如不经肝脏的生物转化， 性缓解。 其生物半寿期 灭活、解毒（结合反应） 可长达100年以上。 2015指南 以Ⅰ相反应生成的代谢物为底物，在转移酶类作用 phase II reaction 硫酸、甲 由此可见，药物在肝内 下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、 基、乙酰 生物转化的重要意义。 谷胱甘肽S转移酶 硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排 基、硫基 葡萄糖醛酸转移酶 泄物。 环氧化物水解酶
药物性肝损伤2015版指南
危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。＞8 分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可 能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2 分为不太可 能（Unlikely）， ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
35
2017/5/1
抗肿瘤药
激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
药物性肝损伤诊治指南
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．
ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ
ｏｆＤｒｕｇ
Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄ括ｅａｓｅ
ｏｆ
Ｃｈｉｎｅｓｅ
［ｇｅｙ ｗｏｒａｄ
Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋｓ
Ｌｉｖｅｒ
ｉｎｊｕｒｙ，ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｙ；
８１０
中华肝脏病杂志２０１５年１１月第２３卷第１１期Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖ０１．２３，Ｎｏ．１ｌ
・诊治指南・ 药物性肝损伤诊治指南
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组
２０１５年１０ｆ］
【关键词ｌ
肝损害，药物性；
诊断；
ｏｎ
治疗；
指南 ｉｎｊｕｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ
本指南。本指南适用于固有型ＤＩＬＩ（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＤＩＬＩ，ＩｎＤＩＬＩ） 和ＩＤＩＬＩ的防治。根据循证医学原则，对涉及ＤＩＬＩ临床诊治 的部分提出了相关建议。随着ＤＩＬＩ研究新证据的确认，指南 将适时更新。 本指南采用ＧＲＡＤＥ系统对推荐意见的级别（表１）和 循证医学证据的质量（表２）进行评估。
２０／１００ ０００或更低“’７１。２００２年法国报道ＤＩＬｌ年发病率
约为１３．９／１００ ０００，２０１３年冰岛报道ＤＩＬｌ年发病率约为
１９．１／１００ ０００“’８１。我国目前报道的ＤＩＬＩ发病率主要来自
相关医疗机构的住院或门诊患者Ｈ’９－１０］，其中急性ＤＩＬＩ约 占急性肝损伤住院比例的２０％Ｍｊ；由于缺乏面向普通人群的 大规模ＤＩＬＩ流行病学数据，故尚不清楚ＤＩＬＩ在人群中的 确切发病率。 我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用
药物性肝损伤的治疗研究进展
药物性肝损伤的治疗研究进展【摘要】2019年欧洲肝病学会颁布了新的DILI指南，明确了可以导致固有性和特异质性DILI 种类,确立了DILI 的诊断标准和发生危险因素。
由于中草药和抗结核药物临床广泛应用，我国学者对药物性肝损伤的研究也层出不穷，包括作用机制，临床表现，易感因素和治疗药物等，是确保DILI用药安全的重要依据。
【关键词】药物性肝损伤；药物治疗；进展药物性肝损伤( drug induced liver injury，DILI) 是指患者在服用中药、西药、保健品等而引起肝脏损伤的一类疾病。
我国2015年发布《药物性肝损伤诊治指南》[1]，欧洲肝病学会2019年颁布了新的药物性肝损伤指南[2]，现结合国内外指南和研究现状，阐述DILI的发生机制，易感因素和治疗药物。
1.药物性肝损伤发生机制和临床表现1.1.诊断标准欧洲肝病学会设立了2019年新的诊断标准，符合以下条件之一即可诊断，包括: ALT≥ 5 倍正常值上限( ULN) ；ALP≥2 × ULN；A LT≥ 3 × ULN + TBil ＞ 2 × ULN。
1.1.发病机制DILI根据其病理特征分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，临床中最常见的是肝细胞损伤型。
发生机制分为固有型肝损害和特异质型肝损害。
固有型肝损伤药物是通过自由基或代谢介质使细胞膜脂质过氧化，损伤肝线粒体导致肝细胞损伤；也可通过改变细胞膜或细胞内分子结构，激活凋亡途径等。
特异质性肝损伤机制包括免疫特异质性肝损伤和代谢特异质性肝损伤，其他因素包括线粒体功能损伤和遗传等[3]。
这种损伤可能是剂量依赖性和可预测的，也可能是特殊的不可预测的。
1.1.临床特征1.3.1急性药物性肝病。
肝细胞坏死表现可见发热乏力、黄疸及血清转氨酶增高、急性病毒性肝病等症状；病情较轻时可在数周至数月内恢复正常，但较为严重时会诱发肝功能衰竭、肝性脑病及进行性黄疸等，威胁生命安全。
药物性肝损伤PPT课件
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
＞10g引起肝功能衰竭；
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
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1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
《何首乌安全用药指南》编制说明
何首乌安全用药指南项目编号：xxxxxxxxx编制说明提出单位：中华中医药学会归口单位：中华中医药学会项目承担单位：中国人民解放军总医院第五医学中心项目工作组成员：肖小河、王伽伯、王睿林、何婷婷、邹正升、柏兆方、景婧、宋海波、郭玉明二〇一九年十月目录1. 工作简况 (1)2. 指南编制依据和原则 (3)3. 主要技术内容 (4)4. 指南主要内容 (8)5. 指南属性的建议 (9)1. 工作简况1.1 任务来源本指南受到国家“重大新药创制”科技重大专项课题（基于临床的中药肝毒性客观性评价与风险控制方法研究，2015ZX09501004-001-008）、国家公益性行业科研专项课题（基于临床的何首乌肝损害易感人群筛查及防控对策研究，201507004-04）、中国科协团体指南示范项目等课题的资助。
1.2 目的意义何首乌为常用中药，在临床治疗和日常保健中使用广泛，但近年来屡见有肝损伤报道，引起了国内外广泛关注，部分含何首乌和首乌藤制剂肝损伤风险已被国家食品药品监督管理局多次通报。
近年来相关研究已取得实质性进展，揭示了其特异质肝损伤的基本属性、主要成因、物质基础和分子机制，发现了其易感人群的基本特征和基因标志物，表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，对绝大多数人群是安全的。
研究成果为正确客观地认识何首乌致肝损伤、合理制定何首乌及相关制剂安全用药措施提供了科学依据。
为此，中华中医药学会组织全国相关领域专家，起草制定了《何首乌安全用药指南》，旨在帮助医学、药学等专业人员以及公众，科学认识、评估和规避何首乌肝损伤风险，指导何首乌及相关制剂的合理使用，保障广大消费者的健康权益，同时促进何首乌及相关产业的健康持续发展。
1.3 主要工作过程1.4 指南主要起草人及其所做工作2. 指南编制依据和原则2.1 主要依据GB／T 13016—2009《标准体系表编制原则和要求》GB/T 1.1—2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》GB/T 20000.1—2002《标准化工作指南第1部分：标准化和相关活动的通用词汇（ISO/IEC指南2：1996，MOD）》《国家中医药管理局中医药标准化项目管理暂行办法》《国家中医药管理局中医药标准制定管理办法》《中华人民共和国药典》2015年版2018年国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》2016年中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》2017年中华中医药学会《中药品质评价方法指南》2015年中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》2.2 编制原则《何首乌安全用药指南》的编制遵循以下原则：①科学性原则：本指南的制定综合客观考虑何首乌导致肝损伤流行病学、临床特征、诊断、治疗、预防等因素。
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药物性肝损伤诊治指南中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年10月一、背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。
TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。
DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。
迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。
2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。
我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（）[8]。
LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。
为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。
本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。
根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。
随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。
本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。
在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。
表1 GRADE系统推荐强度等级推荐强度具体描述强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当表2 GRADE 系统证据质量及其定义证据级别定义高质量（A）非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量（B）对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度低质量（C）对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真实值可能大不相同。
进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度极低质量（D）对估计的效应值几乎没有信心：估计值与真实值很可能完全不同。
对效应值的任何估计都很不确定二、流行病学（一）发病率和流行趋势在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。
2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000[1,10]。
我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者[6,11,12]，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。
我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势[6]。
又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等[9]，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异[6,11,12]。
（二）引起DILI的药物已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。
不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。
在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。
其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。
TCM-NM-HP-DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。
2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16%[1]，美国DILIN 数据显示HDS占DILI病因的20%以上。
国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等[6]。
国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。
但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3]。
我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。
《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。
虽然中成药、中药饮片均须按照《药品生产管理规范》（GMP）和《药品经营质量管理规范》（GSP）进行生产和销售，但中药汤剂和膏方作为处方药，医生可以开出不同组合的TCM-NM而无需批准。
此外，很多属于非处方药的TCM-NM和民间TCM验方应用十分普遍，且HP-DS更是易于购得。
在美国，绝大多数HDS未按照药品标准研发，无需临床前和临床安全性及有效性验证，也无需通过食品和药物管理局（FDA）批准即可上市[7]。
以上因素均增加了滥用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的风险。
因此，欧盟已要求HDS应严格按照《欧盟传统草药产品指令》注册后方可上市。
（三）危险因素1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。
遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关[3]。
不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异[15]。
非遗传学风险因素众多（如下），但尚未发现其中任何一种是所有DILI的主要风险因素。
（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素[16]。
但冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素[17]。
（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点[18]。
TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝损伤在女性中也更多见。
（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。
PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高[20]，FDA已给予黑框警示。
（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。
但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高[21]。
有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART 或抗结核药发生DILI的风险。
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV 感染者DILI发病率和病死率的重要因素[22,23]。
自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加[24]。
尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险[25]。
糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。
肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素[15]。
2. 药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。
一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。
药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加[26,27]。
中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI 发生风险的重要因素。
3. 环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险[3]。
吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。
三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。
易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。
例如，1968－1971年美国弗吉尼亚州威廉斯堡某医院肺结核爆发[28]，201例结核菌素试验阳性者预防性服用异烟肼，定期监测显示绝大多数患者在疗程中并未出现血清生化试验异常，即为耐受；有3例在疗程中曾出现血清ALT 升高达15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/dL，但未经停药至1年时检测发现均自行恢复至基线水平，即为适应。
在他克林和其他一些药物的临床研究中[29-31]，也发现存在这种不同反应。
四、发病机制DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。
通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。
药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI[32,33]。
药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。
药物代谢酶系（细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常[34-37]，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答[38]，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。
药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡[39-47]。