2-羟甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶的合成
3_甲基吡啶合成工艺路线进展.
(Sc hool of Che m istry and Che m ical Engineeri n g , Sou t h eastUn i v ersity , Jiangsu N anji n g 211189
Abstr act The application and productive situa ti o n of 3-m ethyl p yri d i n e are i n troduced briefly . Its synthesi s
进步,该产品的新用途将不断被开发应用。
比利时的Re illy Che m ica ls公司及美国的Reill y Industries Inc公司是世界吡啶及其衍生物产量最大
的公司[1]
,欧洲是世界上最大的吡啶系列产品生产和消费地区, 2001年产量约60k, t消费量约36k, t其余产品全部出口,销往世界各地,是世界上吡啶系列产品出口量最大的地区。
以乙醛、甲醛、铵盐为原料,反应式如下
:
RolfD i n kel等
[12]
采用液相反应:在高压釜中加
入磷酸氢二铵的溶液并加热到235e ,然后在63m i n
之内连续加入乙醛与甲醛水溶液,控制反应压力3. 8~4. 0MPa。反应结束时用甲苯萃取产物。主要产物3-甲基吡啶68. 0%, 3-乙基吡啶15%。
收稿日期:2009-09-28
作者简介:姜枫(1987~,女,硕士生;通讯作者:肖国民(1967~,男,博士,教授,博导,主要从事吡啶及其衍生物的生产工艺研究,
E -ma i :l xiaogm @seu . edu . cn
P rogress of P re paration of 3-m ethyl pyr i d i ne
2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成
2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成陈群;朱国彪【摘要】以2-氯烟酸为原料,经氟代、水解制备得到目标化合物,收率66.3％.考察了反应时间、反应温度、投料比分别对氟化反应、水解反应的影响.适宜的反应条件为:氟化反应时间为12 h,氟化反应温度为60℃,n(2-氯烟酸)∶n(SF4)=1∶6;水解反应时间为8h,水解温度为70℃,n(2-氯-3-三氟甲基吡啶)∶n(KOH)=1∶2.5.【期刊名称】《精细石油化工》【年(卷),期】2016(033)005【总页数】4页(P58-61)【关键词】2-羟基-3-三氟甲基吡啶;2-氯烟酸;氟代;水解【作者】陈群;朱国彪【作者单位】常州工程职业技术学院化工与材料学院,江苏常州213164;常州大学精细化工重点实验室,江苏常州213464【正文语种】中文【中图分类】TQ253.22-羟基-3-三氟甲基吡啶是一种应用广泛的有机中间体，不仅可用于烟碱类杀虫剂、拮抗剂TRPV1、抗雄激素A52的合成[1-3]，也可用于多种药物的合成[4-5]。
目前国内尚未见2-羟基-3-三氟甲基吡啶的的合成研究报道。
Yamakawa T等[6-7]以2-羟基吡啶为原料，在氩气保护和二茂络铁催化下，与三氟甲基碘反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶,收率50%。
该工艺路线操作要求较高，所用原料价格昂贵。
Fukui F等[1,8]以3-三氟甲基吡啶为原料，经氧化、氯代、水解反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶。
该工艺存在原料不易得、反应时间长及副产物较多的不足。
SF4是一种选择性氟化试剂，可将羟基和羰基氟化。
笔者以2-氯烟酸为原料，以SF4为氟化试剂，经过氟化、水解反应制备得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶，收率66.3%。
合成路线如下：1.1 药品与仪器2-氯烟酸、氢氧化钾，江苏永丰化学试剂厂；HF、盐酸，国药集团化学试剂有限公司。
以上试剂均为分析纯。
SF4(w>95%)，按文献[9]方法制备。
兰索拉唑中间体的研究进展
ｌ一 Ｈ 苯并 咪唑 ， 是继奥美拉唑（ｍ ｐａｏｅ Ｏ ｅｒ ｌ） ｚ 之后 由
武 田公 司开 发 的世界 上第 二个 质 子泵 抑制 剂类抗 溃 疡 药 ｆ 质 子 泵抑 制 剂 为 高效 治 疗 溃 疡 性 疾 病 的药 ｌ １ 。 物 。它是通 过抑制 胃壁细 胞 中 Ｈ／＋ＡＰ 而 实现 ＋ ＿ Ｓ酶 Ｋ
９ ％； 每天给 药 １ （０ｍｇ； 疗 费 用 比奥美 拉 唑 ０ 可 次 ３ ）治 或雷 尼替 丁均低［１ ６。 － ９
１２以 ３ 甲基 一 一硝基 吡 啶 Ｎ 氧 化物 为原料 ［ｍ ． － ４－ 一 ｍ ｌ －
以 ３ 甲基 一 一 基 吡 啶 Ｎ 氧化物 为 原料 ， 一 ４硝 一 依次
摘
要： 介绍 了抗 胃溃疡 新 药 兰索拉唑 的重要 中间体 ２ 氯 甲基一 一 一 ３ 甲基 一 一 ２ ２ ２ 三 氟 乙氧基 ） ４ （ ， ，一
吡啶 的各种合成 方 法 ， 并评 价 了其优缺 点 ， 明确指 出了一种 最佳 的合成 方 法。 关键 词 ：兰索拉 唑 ； 中间体 ； 成 ； 法 合 方
（ 氟 乙醇相 对 价格 较 高 ， 只有 三 但其 他 几种 方法 中基
本也要使用三氟 乙醇 ， 并且第一种方法的总收率也 可 以达到 ５％。 ２ 因此第 一种方 法具 有合成 路线短 、 原 料便 宜易 得 ， 应简 单 ， 反 收率 高的优 点 。
１３以 ２ 甲基一 一 基一 一 啶酮 为原 料 ． 一 ３羟 ４吡
兰索拉 唑 （ａｓｐａｏｅ化 学 名为 ２ ［３ 甲基 一 Ｌｎｏｒｚｌ） 一Ⅱ 一 ４ （ ，，一 氟 乙氧基 ） ２ 吡 啶基 】 一 ２２ ２ 三 一一 甲基 】 亚磺 酰 基】
利尿药及合成降血糖药物
作用特点
应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。
其他同类药物
瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K+-ATP通道选择性低，心脏毒性高
米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药。
为手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍。 代谢：产生至少8种代谢物，只有一种由微弱活性，其余均无。
对胰岛特异受体和K+-ATP通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。
对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式
对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性
反复应用无去敏作用 被称为“胰岛素分泌模式调节剂”“餐时血糖调节剂”
01
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸 应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。
02
不良反应：体液和电解质的失衡，高尿酸症， 胃肠道反应
合成
三、碳酸酐酶抑制剂
促进Na+的重吸收 – H+在肾小管与Na+交换 抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量
结构特点：
作用特点
机制：属磺酰胺类利尿药，完全无碳酸酐酶的抑制作用 作用在肾脏髓质升支部位 很强的抑制重吸收的作用 – 也影响近曲小管和远曲小管 起效快 但作用时间短
作用特点 Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。 – 作用时间则较短为6~8h， Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用，而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用
兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成工艺研究
１Ｏ ３ ℃， ２～１０ 提高了收率； 制备化合物 Ⅳ时 ， 以碳酸 钾为碱 ， 二甲亚砜作溶剂 ， 进行 ４位 的三氟 乙氧 基 一 取代 ， 选择乙酸乙酯作为重结晶溶剂， 得到较高纯度 的产物 ； 标化合物 工的纯化采用将其溶解在醇水 目
溶液中， 先盐酸酸化成盐 ， 萃取杂质后再碱化， 提高 了纯度 ， 成功地合 成了 目标化合物 ， 并且 降低 了成
进， 然而仍存在以下问题 ： 硝化反应收率较低 ； 三氟 乙氧基取 代 时 ， 何选 择 较 为 经 济适 用 的碱 同 时提 如 高 收率 ， 文献 ［ 、］ ３ ５ 中使 用 叔 丁醇 钾 价格 昂 贵 ， 作 操 条件苛刻 ， 文献Ｅ ７ ６ 中未能说明具体使用的碱 ， 同时 产 物 的纯化需 要柱 层析 ， 能满足 工业生 产需要 ； 不 工 的纯化仍 存在 一 定 问题 ， 的报 道 其 为 白色 Ｅ ］有 有 。 ， 的却 报 道 为黑 色 Ｅ 引。 针对 以上 问题 ， 作者对此合成路线进行 了工艺 改进。制备化合物 Ⅲ时， 调整 了硝化试剂酸 的摩尔 比（ 硫 酸 ： 硝 酸 一２ ３ 浓 浓 ．３：１ ， 制 反 应 温度 在 ）控
次性 向其 中 加入 ９ 的 浓 硫 酸 ５０ｍＬ， ８ ６ 然后 慢
慢 滴加 ６ ￣６ 浓硝 酸 ３ ０ｍＩ， ５ ８ ０ 滴毕后 于 １ ５ ２ ℃下
加热回流反应 ， 有大量气体放出 ， 吸收尾气 ， 持续约
１ｈ 继续 反应 ２ｈ ， 。将反应 液 冷却至 室温 ， 拌下 将 搅 其缓 慢倾 人 ３Ｉ碎 冰 中， 却恒 温后 ， 冷 加入氢 氧化钠 溶 液调节 ｐ 值 至 ８ ５左 右 ， 入 氯仿 ３０ｍＩ， Ｈ ． 加 ０ 搅 拌 均匀 后 ， 离 无 机 盐 ， 液 分 层 ， 相 用 ２０ｍＬ 抽 滤 水 ０
吡啶化合物的合成技术与应用进展_徐兆瑜
一般而言，含 N、O 等杂原子的刚性芳香环分子 结构具有优异的热稳定性、化学稳定性；有的还具有 良好的极性和介电性能。它与苯环结构相类似，苯环 上卤素取代化合物的合成方法， 基本上都可以应用 于吡啶环上卤化物的合成上。 但由于吡啶环上含有 氮原子， 故吡啶环上卤素取代化合物的合成和特性 与苯环上的卤素化合物相比，存在较大的差异，难度 大。 一般情况下，4 位的反应活性较高，弱的亲核试 剂在温和的条件下就可以取代；其次是 2、6 位；最难 取代是 3，5 位， 需要像甲氧基这样强的亲核试剂方 能取代。
2－氯－3－氟－吡 啶 是 一 种 重 要 的 医 药 中 间 体 ， 是 治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，又 可用来合成治疗心血管疾病的药物 N-（Pyri－2－yl） thiazolamines。 另外，用 2－氯－3-氟吡啶制备羟基化 2，2－联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。
如 ： 在 500mL 四 口 园 底 烧 瓶 中 ， 加 入 175mL
40％（1.05mol）的氟硼酸，在搅拌下分多批加入 38.6g （0.3mol）2－氯－3－氨 基 吡 啶 ， 冰 盐 浴 冷 却 至－10～5℃，滴 加 21.6g 亚 硝 酸 钠 （0.315mol）配 成 饱 和 水 溶 液, 控制温度在-10～-5℃，继续反应搅拌 1h, 有大量 白色固体析出。将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使 重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙 醚、无水乙醇洗至几乎无色，置真空烘箱中烘干即得 重氮盐。
合成方法一般有两种，一是从煤焦油中提取，二 是从氨和甲醛、乙醛合成。 过去我国一直采用前者， 产量仅数百吨, 市场需求主要依靠进口， 最大的进
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专家论坛 精细化工原料及中间体
三氟甲基吡啶合成工艺流程
三氟甲基吡啶合成工艺流程
三氟甲基吡啶是一种重要的有机合成中间体，因其具有独特的化
学性质而被广泛应用。
它可以作为药物、染料和农药等方面的原料，
也可以用于制备高效的聚合物和催化剂。
本文将围绕三氟甲基吡啶的
合成工艺流程进行详细阐述。
首先，三氟甲基吡啶的合成可以通过以下几个步骤实现：
1. 吡啶的亲核位引入三氟甲基团：将吡啶和氟乙酸三氟甲基酯
在氮气气氛下加热，反应生成三氟甲基取代的吡啶酯物。
2. 吡啶酯的水解：将三氟甲基取代的吡啶酯物和水一起加入反
应器中，通过水解反应将其转化为三氟甲基取代的吡啶酸。
3. 吡啶酸的还原：将三氟甲基取代的吡啶酸加入反应器中，与
硼氢化钠反应，得到三氟甲基取代的吡啶醇。
4. 吡啶醇的氧化：将三氟甲基取代的吡啶醇加入反应器中，通
过氧化反应将其转化为三氟甲基取代的吡啶。
以上四个步骤就是三氟甲基吡啶的合成工艺流程。
其中，每个步
骤的运行条件和反应物单元需精心设计和控制，才能保证反应的高产
率和纯度。
值得一提的是，三氟甲基吡啶的合成工艺中，溶剂的选取和操作
技能也非常重要。
首先，溶剂必须具有良好的溶解性和反应性质，以
保证反应的进行和产率的提高。
同时，操作员必须掌握良好的操作技能，避免产生不良的环境污染和安全事故。
最后，三氟甲基吡啶的合成工艺流程虽然复杂，但却是一个非常
重要的有机化学合成过程。
其应用范围广泛，可以满足不同行业的需求。
因此，我们应该进一步研究和探索，提高工艺流程的效率和产率，为行业的发展做出更大的贡献。
2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶的合成研究
2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶的合成研究闫启东;徐俊【期刊名称】《应用化工》【年(卷),期】2011(40)4【摘要】以2,3-二甲基吡啶为原料,经过氧化、硝化、取代、酰化以及氯化反应,合成目标产物2-氯甲基-3-甲基4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶,5步总收率为35.6%.对中间体2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物的合成条件进行了优化选择,其较佳的合成条件:甲基异丁基甲酮作为溶剂,四丁基溴化铵为相转移催化剂,n(三氟乙醇):n(K<,2>CO<,3>):n(2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物)=4.5:1.2:1,反应时间12 h,反应温度95℃,所得中间体收率91.9%,所得中间体结构经<'1>H NMR表征,确定为2,3-二甲基4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物.%Using 2 , 3 -dimethyl-byridine as the material , the process involved the following five steps : oxidation,nitration, substitution, acylation and chlorination, the total yield was 35. 6％ . The optimal synthetic condition of intermediate 2, 3-dimethyl-4-( 2, 2, 2-trifluoroethoxy ) nitro-pyridine-N-oxide was: methyl iso-butylketone as the solvent and tetrabutyl ammonium bromide as the phase transfer catalyst,n( CF3CH2OH)∶ n( K2CO3 ) ∶ n (2, 3-dimethyl-4-nitro-pyridine-N-oxide) = 4. 5 ∶ 1. 2 ∶ 1, reaction time 12 h,temperature 95 ℃ ,the yield of intermediate was 91. 9％. The structure of intermediate was characterized by 1 H NMR spectra , the target compound was 2 , 3-dimethyl-4- ( 2 ,2 ,2-trifluoroethoxy ) nitro-pyridine-N-oxide.【总页数】4页(P648-651)【作者】闫启东;徐俊【作者单位】台州职业技术学院,生物与化学工程系,浙江,台州,318000;台州职业技术学院,生物与化学工程系,浙江,台州,318000【正文语种】中文【中图分类】TQ241【相关文献】1.2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备与分析 [J], 范芳芳;申克静;刘善和;王红明;张千峰2.兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成工艺研究 [J], 刘彪;廖健宇;周谧;李子成3.2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物的合成研究 [J], 徐俊4.2-氯-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶1-氧化物的合成 [J], 周素蓉;韩丽霞5.2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)氧化吡啶的合成研究 [J], 张小林;姚彦红;吴银枝因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(0) · ·109兰索拉唑(lansoprazole )，化学名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H -苯并咪唑，是日本武田公司研制的质子泵抑制剂，1991年首次在法国上市。
它通过抑制胃黏膜壁细胞的质子泵，即抑制H +/K +-ATP 酶的活性，持续而有力地抑制胃酸的分泌，对胃、十二指肠和2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成程杰兵1，洪家春1，赵 军1，陈英奇1,2，张玲玲1,2*(1. 浙江新三和医药化工股份有限公司，浙江上虞 312369；2. 浙江大学化学工程与生物工程学院，浙江杭州 310027)摘要：2,3-二甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物以碳酸钾和氢氧化钾为混合碱，三氟乙醇为溶剂和反应试剂经亲核取代制得2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1-氧化物，然后在乙酐作用下经重排得3-甲基-2-(乙酰氧基)甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，粗品减压蒸馏纯化，酯交换得2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，总收率71％，改进后工艺操作简单，适合工业化生产。
关键词：兰索拉唑；抗溃疡药；2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶；中间体；合成中图分类号：R975+.6；O626.32 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2015)08-0-03DOI ：10.16522/ki.cjph.2015.08.0收稿日期：2015-01-22作者简介：程杰兵(1976-)，男，硕士，工程师，从事医药中间体的研制开发。
Tel ：013587393217E-mail ：780659156@通信联系人：张玲玲(1980-)，女，硕士，工程师，从事医药中间体的研发及分析方法开发。
Tel ：013706714094E-mail ：zhanglingling@Synthesis of 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2,2,2-trifluoethoxy )pyridineCHENG Jiebing 1, HONG Jiachun 1, ZHAO jun 1, CHEN Yingqi 1,2, ZHANG Lingling 1,2*(1. Zhejiang Sanhe Medical & Chemical Co., Ltd., Shangyu 312369;2. College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027)ABSTRACT : 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2,2,2-trifluoethoxy )pyridine was synthesized from 2,3-dimethyl-4-nitropyridine-1-oxide via nucleophilic substitution with potassium carbonate and potassium hydroxide as mixedalkali, trifluoroethanol as solvent and reagent to give 2,3-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy )pyridin-1-oxide, which was subjected to rearrangement in the presence of acetic anhydride to obtain crude 3-methyl-2-acetoxymethyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy )pyridine, followed by purification and transesterification with an overall yield of 71％. The improved process had the advantages of simple operation and suitable for industrialized production.Key Words : lansoprazole; antiulcer agent; 2-methoxy-3-methyl-4-(2,2,2-trifluoethoxy )pyridine; intermediate; synthesis吻合口溃疡，反流性食管炎及卓-艾氏综合征均有良好的治疗作用[1-3]。
NOCH 3F 3CS ONHNN +CH 3CH 3NO 2O -CF 3CH 2OH N +CH 3CH 3O O -CF 3(CH 3CO)2O23图1 兰索拉唑的结构Fig.1 Structure of Lansoprazole2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1)为合成兰索拉唑的关键中间体[4-6]。
1的合成方法较多[7-12]，其中较适用的是2,3-二甲基-4-硝基吡啶-1-氧化物为原料，经亲核取代反应制得2,3-· · 中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(0)110二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1-氧化物(3)，3经重排酯化反应制得3-甲基-2-(乙酰氧基)甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(4)，4水解制得1。
该路线存在以下问题：①制备3时，文献使用叔丁醇钾、三氟乙醇钾、碳酸钾或氢氧化钾等作碱[5,6,8-12]，其中叔丁醇钾价格昂贵，条件苛刻；三氟乙醇钾的制备安全隐患大；无机碱副产物较多，需用柱色谱纯化，收率偏低，不能满足工业生产需要。
②文献均用4的粗品直接碱或酸水解制得1，由于4的粗品中含有黑色焦油，很难通过脱色的方法除去，故对1的颜色影响较大。
刘彪等通过酸碱调节pH 值、萃取除焦油的方法从黑色粗品得到白色固体，但收率偏低[11]。
针对以上问题，本研究对该法进行了工艺改进。
制备3时，以碳酸钾和氢氧化钾为混合碱，三氟乙醇为溶剂和反应试剂，反应结束后中和至pH 8～9，滤去无机盐，回收三氟乙醇，即得化合物3，粗品纯度98％以上，直接用于下步的反应。
制备4时，用乙酐作重排酯化试剂，所得粗品用减压蒸馏纯化[13]，得无色液体，收率80％，纯度95％以上，该步除去了黑色焦油状物质，减少了化合物1的纯化操作。
制备1时，采用甲醇钠催化进行酯交换反应，粗品用甲醇与水重结晶，得白色结晶1，纯度99.9％。
该方法简化了化合物1的纯化操作，且降低了成本，总收率达71％，适合于工业化生产。
实验部分2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1-氧化物(3)在1 L 四口瓶中加入三氟乙醇(520 g ，5.20mol )、碳酸钾(44 g ，0.32 mol )和氢氧化钾(38.7O CH 3F 3C S ONHNN +CH 3CH 3NO 2O -CF 3CH 2OHN +CH 3CH 3OO -CF 3NCH 3OCF 3OCH 3ONCH 3OCF 3OHCH 3OH (CH 3CO)2O1234g ，0.69 mol )，升温至回流反应2 h ，然后冷却至40～50 ℃，加入2(150 g ，0.89 mol )和苄基三乙基氯化铵(7.5 g ，33 mmol )，升温至86～90 ℃，反应20 h ，TLC ［展开剂：二氯甲烷∶甲醇∶石油醚(9∶1∶2)］显示反应完全，冷却至10～15 ℃，滴加35％盐酸(22 g ，0.21 mol )调至pH 8～9，过滤，母液减压浓缩至干，得棕色油状物3(195 g ，97.8％)(文献：82％[11])，纯度98.7％[HPLC 归一化法：色谱柱 Hypersil ODS 柱(4.6 mm×250 mm ，5 µm )；流动相 10 mmol/L 磷酸二氢钾溶液∶乙腈(1∶1)；检测波长 260 nm ；流速 1.0 ml/min ；柱温 30 ℃；进样量 10 µl ]，直接用于下步反应。
3-甲基-2-(乙酰氧基)甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(4)在1 L 四口瓶中加入乙酐(400 ml ，3.93 mol )，升温至85 ℃，趁热滴加上步所得化合物3(195 g ，0.87 mol )，100～105 ℃反应5 h ，TLC (同上)显示反应完全，减压浓缩至干，再减压蒸馏，收集120 ℃/533 Pa 的馏分，得无色液体4(196 g ，81.4％)，纯度95.0％(HPLC 方法同3)。
2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1)向安装了精馏柱的1 L 四口瓶中加入4(196 g ，0.71 mol )、甲醇(400 ml ，10 mol )和30％的甲醇钠甲醇溶液(10 g ，0.06 mol )，升温至回流反应3 h ，调整回流比，保持少量馏出液，慢慢蒸馏出副产物乙酸甲酯与甲醇的共沸物350 ml ，TLC (同3)显示反应完全，加入水(300 ml ，16.7 mol )，升温至60 ℃搅拌至反应液溶清后，冷却，过滤，得白色晶体1(139.5 g ，88.8％)，mp 94.7～94.8 ℃(文图2 1的合成路线Fig.2 Synthetic Route of 1中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(0) · ·111献：收率80％[9]，mp 92～94 ℃[6])。
纯度99.9％(HPLC方法同3)。
ESI-MS(m/z): 222[M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.11(s, 3H, CH3), 4.44(q, J=8.0 Hz, 2H, CH2), 4.67(s, 2H, CH2), 4.69(br s, 1H, OH), 6.69(d, J=5.0 Hz, 1H, CH), 8.37(d, J=5.5 Hz, 1H, CH)。
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