最新4抗胆碱酯酶药物2
合集下载
胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药讲义
[药理作用] 小剂量兴奋,大剂量抑制。
1、对N1受体兴奋 作用于多种神经效应器 2、对N2受体兴奋 和化学感受器
又可使受体脱敏,随时间的延长,可阻断N受体
抗胆碱酯酶药
胆碱酯酶〔cholinesterase,ChE〕
真性胆碱酯酶〔乙酰胆碱酯酶〕 〔acetylcholinesterase,AChE〕 胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组 织 水解Ach所必需的酶。
【不良反响】
副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤抖等 胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。
表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过 缓、肌震颤和无力。
【禁忌证】
机械性肠梗阻、 尿路堵塞、支气管哮喘者
毒扁豆碱〔physostigmine,依色林,eserine〕 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工
【中毒的防治】
⒈ 预防：
⒉去除毒物 ：应立即使患者脱离有毒环境，去 除污染的衣物 ＊由皮肤吸收者—用清水或肥皂水清洗全身
＊由口中毒者—应首先抽出胃液和毒物，并 用1%盐水或2%碳酸氢钠〔敌百虫不能用碳酸氢 钠，转化为毒性更大的敌敌畏〕反复洗胃，直 至洗出液不含农药味，然后再给硫酸镁导泻。
＊在不知道是何种农药时，就用1%生理盐水 反复洗胃。
第六章 胆碱受体冲动药 〔cholinoceptor agonists〕
胆碱受体冲动药：
M胆碱受体冲动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。
抗胆碱酯酶药：
N胆碱受体冲动药:主要有尼
古丁，对 N1、N2受体均有冲动 作用，无实用价值，仅具有
毒理学上的意义。
易逆性抗胆碱酯酶药
难逆性抗胆碱酯酶药
合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化 成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。
抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
抗胆碱酯酶药 （anticholinesterase agents） ） 根据药物与AChE结合后解离速度的快 结合后解离速度的快 根据药物与 分为： 慢，分为：易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药
一、 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（ 新斯的明（neostigmine） ） 吡斯的明（ 吡斯的明（pyridostigmine） ） 毒扁豆碱（ 毒扁豆碱（physostigmine） ） 依酚氯铵（ 依酚氯铵（edrophonium chloride） ） 安贝氯铵（ 安贝氯铵（ambenonium chloride） ） 加兰他敏（ 加兰他敏（galanthamine） ） 地美溴铵（ 地美溴铵（demecarium bromide） ） 他克林（ 他克林（racrine） ）
[急性中毒表现] 急性中毒表现] M样症状 样症状 眼：瞳孔缩小 腺体： 流涎， 腺体：分泌增加 → 流涎，出汗 呼吸系统： 呼吸系统：支气管平滑肌收缩 → 呼吸困 肺水肿， 难，肺水肿，腺体分泌增加 消化系统： 恶心， 消化系统：胃肠道平滑肌收缩 → 恶心， 呕吐，腹痛， 呕吐，腹痛，腹泻 泌尿系统： 泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩 → 小便失禁 心血管系统：心率减慢， 心血管系统：心率减慢，血压下降
二、难逆性抗AChE药 难逆性抗 药
有机磷酸酯类
难逆性抑制
有机磷酸酯类 AChE→毒性作用
主要作为农业、环境卫生杀虫剂， 主要作为农业、环境卫生杀虫剂，包括敌 百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、内吸磷、 百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、内吸磷、 对硫磷等；有些作战争毒气，如沙林、 对硫磷等；有些作战争毒气，如沙林、梭 塔崩。临床仅乙硫磷、 曼、塔崩。临床仅乙硫磷、异氟磷外用治 疗青光眼
新斯的明（ 新斯的明（neostigmine）代表药 ） [体内过程特点 体内过程特点] 体内过程特点 季铵基团， 季铵基团，极性大 口服吸收少而不规则 ，剂量大 不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。 不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。 不易透过进入前房，对眼的作用弱。 不易透过进入前房，对眼的作用弱。
常用的胆碱酯酶抑制剂有哪几种？如何正确服用？副作用？
常用的胆碱酯酶抑制剂有哪几种？如何正确服用？副作用？目前获得美国FDA批准用于治疗AD的药物仅有5个，其中4个是AChE抑制剂，包括：他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil, 商品名：安理申)、利斯的明(rivastigmine,商品名：艾斯能)、加兰他敏(galantamine)。
此外，我国自行研制的用于治疗AD的天然药物石杉碱甲(huperzine A,商品名：双益平) 已在临床上应用。
1．多奈哌齐（安理申）是1996年获美国FDA批准上市的用于治疗轻中度AD的可逆性胆碱酯酶抑制剂，是一种新的六氢吡啶衍生物，它对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1250倍，所以没有明显的外周胆碱能作用，副作用较小。
服药方法：每天5mg或10mg，晚上睡前服，以减少胃肠道的不适等症状，但对失眠的病人则建议白天服药。
大剂量可获得相对好的临床效果，所以如果需要，建议最初4周～6周服用5mg/d，然后加量至10mg/d，以减少副作用的发生。
副作用：是胆碱能作用，表现为腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、厌食等，主要在剂量快速增加时容易产生（如服药起始剂量为10mg/d，或一周内剂量由5mg/d增加至10mg/d）。
其他不良反应还有失眠、疲乏、肌痉挛、头晕、头痛，除恶心、呕吐可达中度外，大部分副反应均短暂且轻微，通常是一过性的，多发生在治疗的前3周之内，持续1天～2天，无需停药或调整剂量，继续服药可缓解。
2．重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）：是FDA批准的用于治疗老年性痴呆的一种假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，属氨基甲酸酯类化合物，和毒扁豆碱同类。
艾斯能的结构与乙酰胆碱类似，可作为乙酰胆碱酯酶的底物并与其形成复合物，使该酶处于抑制状态，直到氨基甲酸酯部分被羟基取代。
艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善AD患者的临床症状，可用于治疗轻、中、重度各期的AD患者，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状，且耐受性好。
药理 胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药
一、M、N胆碱受体激动药
乙酰胆碱
(acetylcholine,Ach) [来源]
H3C H3C N+
H3C
O CH2CH2C-O-CH3
1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。
2.人工合成：
分子中的季铵基团和酯基是药物 作用的关键结构
在组织中易被胆碱酯酶破坏，水 溶液不稳定 不易透过血脑屏障
[乙酰胆碱作用]
乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)
乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶
acetylcholinesterase,AChE)
ChE
假性胆碱酯酶
2019/12/29
(pseudocholinesterase, BChE)
28
胆碱酯酶
真性胆碱酯酶
假性胆碱酯酶
胆碱能神经末梢突触间隙 神经胶质细胞
③ 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。11.ppt
2019/12/29
30
－
－
阴
组丝
离
氨氨
子
酸酸
部 位
酯解部位
Ach AchE
Ach-AchE 复合物
2019/12/29
乙酸
睫状肌 小梁网
睫状肌上皮细胞产生
睫状肌上皮细胞产生
前房角
后房角
后房角
瞳孔
前房角
睫状前静脉
静脉窦
小梁网
2019/12/29
16
(3)调节痉挛
睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度 增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
晶状体变凸
悬韧带松弛
调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视， 看近物清楚，远物模糊－－由睫状肌收缩所致
202X年抗胆碱酯酶药及胆碱酶复活
2、腹气胀和尿潴留——新斯的明 3、青光眼——毒扁豆碱 4、解救竞争性神经肌肉阻滞药过量中毒——新斯的明等
5、阿尔茨海默病——他克林
原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的 中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统退行性疾病
第八页，共三十二页。
常用(chánɡ yònɡ)易逆性抗AChE药
第三页，共三十二页。
乙酰胆碱酯酶水解(shuǐjiě)乙酰胆碱的过程
第四页，共三十二页。
二、抗胆碱酯酶药
❖ 抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神 经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟 胆碱作用 。
❖ 根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类(fēn lèi)：
❖ 易逆性抗胆碱酯酶药〔新斯的明等〕 ❖ 难逆性抗胆碱酯酶药〔有机磷酸酯类〕
性质不稳定，易分解，应 避光保存，刺激性强；滴 眼后5分钟起效，1-2小时 达高峰，维时12-36小时
调节痉挛，常有眼痛、 头痛、视力模糊
第十五页，共三十二页。
常用抗AChE药用途(yòngtú)的比较
第十六页，共三十二页。
〔二〕难逆性抗AChE药－有机(yǒujī)磷酸酯 类
】 分类 【
(fēn lèi)
皮 肤 颜面潮红，枯燥
紫红，枯燥
瞳 孔 由小 大
极度散大
体 温 37.3-37.5 ℃
高热(gāorè) > 40 ℃
心 率 ≤ 120次/分 脉搏快而有力 心动过速
第三十页，共三十二页。
思考题
❖ 双眼去动眼神经的家兔，左眼滴加毛果芸香 碱，右眼滴加毒扁豆碱，哪只眼睛(yǎn jing) 的瞳孔会缩小？原因是什么？
第十七页，共三十二页。
有机磷农药(nóngyào)——概 述
5、阿尔茨海默病——他克林
原发性痴呆症：进行性认知障碍和记忆力损害为主的 中枢神经(zhōngshūshénjīng)系统退行性疾病
第八页，共三十二页。
常用(chánɡ yònɡ)易逆性抗AChE药
第三页，共三十二页。
乙酰胆碱酯酶水解(shuǐjiě)乙酰胆碱的过程
第四页，共三十二页。
二、抗胆碱酯酶药
❖ 抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶活性，使胆碱能神 经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，产生拟 胆碱作用 。
❖ 根据与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢分类(fēn lèi)：
❖ 易逆性抗胆碱酯酶药〔新斯的明等〕 ❖ 难逆性抗胆碱酯酶药〔有机磷酸酯类〕
性质不稳定，易分解，应 避光保存，刺激性强；滴 眼后5分钟起效，1-2小时 达高峰，维时12-36小时
调节痉挛，常有眼痛、 头痛、视力模糊
第十五页，共三十二页。
常用抗AChE药用途(yòngtú)的比较
第十六页，共三十二页。
〔二〕难逆性抗AChE药－有机(yǒujī)磷酸酯 类
】 分类 【
(fēn lèi)
皮 肤 颜面潮红，枯燥
紫红，枯燥
瞳 孔 由小 大
极度散大
体 温 37.3-37.5 ℃
高热(gāorè) > 40 ℃
心 率 ≤ 120次/分 脉搏快而有力 心动过速
第三十页，共三十二页。
思考题
❖ 双眼去动眼神经的家兔，左眼滴加毛果芸香 碱，右眼滴加毒扁豆碱，哪只眼睛(yǎn jing) 的瞳孔会缩小？原因是什么？
第十七页，共三十二页。
有机磷农药(nóngyào)——概 述
抗胆碱酯酶药物分类及简介
难逆性抗AChE药：与AChE以共价键结合，使酶 难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。 如：有机磷酸酯类
抗胆碱酯酶药
非共价结合的抑制药
➢ 依酚氯铵（edrophonium）
➢ 他克林（tacrine）
➢ 多奈哌齐（donepezil）
氨甲酰类抑制药
➢ 新斯的明（neostigmine ）
谢谢观看
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋骨骼肌作用最强 • 兴奋NM受体 • 运动神经末梢释放ACh
临床应用
➢ 重症肌无力。 ➢ 竞争性神经肌肉阻滞药中毒。
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋胃肠、膀胱平滑肌作用 较强。
➢ 对心血管、腺体、眼、支气 管平滑肌作用较弱。
一、易逆性抗胆碱酯酶药临床应用
➢阿尔茨海默病 • 他克林： 肝毒性（已撤市） • 多奈哌齐 • 加兰他敏
一、常用易逆性抗 AChE 药
• 新斯的明 • 吡斯的明 • 加兰他敏 • 毒扁豆碱 • 依酚氯铵 • 安贝氯铵 • 地美溴铵
neostigmine pyridostigmine galantamine
ACh
易逆性抗AChE药
➢ 毒扁豆碱 （physostigmine）
➢ 吡斯的明（pyridostigmine）
➢ 地美溴铵（demecarium） ➢ 利凡斯的明（rivastigmine）
有机磷酸酯类
新斯的明
难逆性抗AChE药
一、易逆性抗胆碱酯酶药
（一）作用机制
多数易逆性抗胆碱酯酶药分子结构中带有正电荷的季铵基团和酯结构。
老化：中毒后未经及时抢救，磷酰 化胆碱酯酶的磷酰化基团一个烷基或 烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基 或单烷氧基磷酰化AChE
抗胆碱酯酶药
非共价结合的抑制药
➢ 依酚氯铵（edrophonium）
➢ 他克林（tacrine）
➢ 多奈哌齐（donepezil）
氨甲酰类抑制药
➢ 新斯的明（neostigmine ）
谢谢观看
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋骨骼肌作用最强 • 兴奋NM受体 • 运动神经末梢释放ACh
临床应用
➢ 重症肌无力。 ➢ 竞争性神经肌肉阻滞药中毒。
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋胃肠、膀胱平滑肌作用 较强。
➢ 对心血管、腺体、眼、支气 管平滑肌作用较弱。
一、易逆性抗胆碱酯酶药临床应用
➢阿尔茨海默病 • 他克林： 肝毒性（已撤市） • 多奈哌齐 • 加兰他敏
一、常用易逆性抗 AChE 药
• 新斯的明 • 吡斯的明 • 加兰他敏 • 毒扁豆碱 • 依酚氯铵 • 安贝氯铵 • 地美溴铵
neostigmine pyridostigmine galantamine
ACh
易逆性抗AChE药
➢ 毒扁豆碱 （physostigmine）
➢ 吡斯的明（pyridostigmine）
➢ 地美溴铵（demecarium） ➢ 利凡斯的明（rivastigmine）
有机磷酸酯类
新斯的明
难逆性抗AChE药
一、易逆性抗胆碱酯酶药
（一）作用机制
多数易逆性抗胆碱酯酶药分子结构中带有正电荷的季铵基团和酯结构。
老化：中毒后未经及时抢救，磷酰 化胆碱酯酶的磷酰化基团一个烷基或 烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基 或单烷氧基磷酰化AChE
抗胆碱酯酶药物
缩，可诊断；应准
备阿托品防中毒
安贝氯铵 － ＋＋
不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者
加兰他敏 － ＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－－
中枢浓度高，阿尔
－
－ 茨海默病
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂：
敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等
二 关于胆碱酯酶
• 胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。
• 前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)， 主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体 内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。 活性高，1个酶分子 1分钟水解6×105 分子Ach。
• 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱 酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神 经胶质细胞中。
AchE水解Ach的过程 AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位
阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸 咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝 氨酸羟基亲核性增加。
中毒途径和体内过程
胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、农眼药厂 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。
【中毒机制】
与AchE 结合更牢固:
结果使AchE 失去水解Ach的能力，
导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。
磷酰化AchE 随时间的推移
“老化”:
更稳定的单烷氧基磷酰化AchE
第二篇
CHAPTER 6 (2)
Lecture 2
备阿托品防中毒
安贝氯铵 － ＋＋
不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者
加兰他敏 － ＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－－
中枢浓度高，阿尔
－
－ 茨海默病
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂：
敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等
二 关于胆碱酯酶
• 胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。
• 前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)， 主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体 内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。 活性高，1个酶分子 1分钟水解6×105 分子Ach。
• 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱 酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神 经胶质细胞中。
AchE水解Ach的过程 AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位
阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸 咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝 氨酸羟基亲核性增加。
中毒途径和体内过程
胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、农眼药厂 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。
【中毒机制】
与AchE 结合更牢固:
结果使AchE 失去水解Ach的能力，
导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。
磷酰化AchE 随时间的推移
“老化”:
更稳定的单烷氧基磷酰化AchE
第二篇
CHAPTER 6 (2)
Lecture 2
胆碱受体激动药胆碱酯酶药
游离乙酰胆碱得寿命短于200ms,短于终板电位得衰退时间与肌肉得不应期。一对一,同步。非同 步得肌纤维兴奋与纤颤。
4、,主要表现为 心率减慢,心输出量下降,大剂量尚见血 压下降(与延髓有关)
对中枢有一定兴奋作用,高剂量常引起 抑制与麻痹
[临床应用]
气、膀胱张力敏化、视力调节困难、 头痛、流涎等
(二)、生物碱类
(M受体激动药)
天然:毛果芸香碱、槟榔碱(工具药) 、 毒蕈碱(工具药)
人工合成:震颤素(基底神经节M激动, 帕金森病样,工具药)
毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) [药理作用] 作用机制:选择性(直接)激动M受体,产生
5、骨骼肌收缩:实验中动脉注射引起骨骼 肌收缩,静脉注射水解太快
6、其她:交感、副交感神经节兴奋;兴奋颈 动脉体与主动脉体化学受体;肾上腺髓质释 放;外周给药不易进入中枢,几无中枢作用
卡巴胆碱(carbachol)
对M、N激动作用与Ach相似,但不易被AchE水 解,故作用时间较长。
对膀胱与肠道作用明显,可用于术后腹气胀与尿 潴留;仅用于皮下注射,禁用于静脉注射。
产生心动过缓与房室传导阻滞需大剂 量
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
心房:M2介导得G蛋白调节K+通道激活,超极 化,不影响传导,缩短动作电位时程及有效不 应期,额外钠通道激活,异位起博点得房颤与 房扑
心房动作电位很短,原因为Ito(1相)较大以及 有IKur ,IkAch (3相)
天然液态、挥发性、无色生物碱,脂溶 性极强,可变为棕色
[毒性作用]
作用广泛复杂,烟碱在临床上无实用价值, 但在毒理上有很大得意义。
烟碱剧毒,急性中毒死亡快,与氰化物相似。 成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半 个致死量得烟碱(20-30mg),一支雪茄烟 含烟碱量100-150mg。脂溶性强,烟碱 在粘膜极易吸收,吸收后80%-90%在体 内破坏,少部分以原形从肾排出。
4、,主要表现为 心率减慢,心输出量下降,大剂量尚见血 压下降(与延髓有关)
对中枢有一定兴奋作用,高剂量常引起 抑制与麻痹
[临床应用]
气、膀胱张力敏化、视力调节困难、 头痛、流涎等
(二)、生物碱类
(M受体激动药)
天然:毛果芸香碱、槟榔碱(工具药) 、 毒蕈碱(工具药)
人工合成:震颤素(基底神经节M激动, 帕金森病样,工具药)
毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) [药理作用] 作用机制:选择性(直接)激动M受体,产生
5、骨骼肌收缩:实验中动脉注射引起骨骼 肌收缩,静脉注射水解太快
6、其她:交感、副交感神经节兴奋;兴奋颈 动脉体与主动脉体化学受体;肾上腺髓质释 放;外周给药不易进入中枢,几无中枢作用
卡巴胆碱(carbachol)
对M、N激动作用与Ach相似,但不易被AchE水 解,故作用时间较长。
对膀胱与肠道作用明显,可用于术后腹气胀与尿 潴留;仅用于皮下注射,禁用于静脉注射。
产生心动过缓与房室传导阻滞需大剂 量
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
心房:M2介导得G蛋白调节K+通道激活,超极 化,不影响传导,缩短动作电位时程及有效不 应期,额外钠通道激活,异位起博点得房颤与 房扑
心房动作电位很短,原因为Ito(1相)较大以及 有IKur ,IkAch (3相)
天然液态、挥发性、无色生物碱,脂溶 性极强,可变为棕色
[毒性作用]
作用广泛复杂,烟碱在临床上无实用价值, 但在毒理上有很大得意义。
烟碱剧毒,急性中毒死亡快,与氰化物相似。 成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半 个致死量得烟碱(20-30mg),一支雪茄烟 含烟碱量100-150mg。脂溶性强,烟碱 在粘膜极易吸收,吸收后80%-90%在体 内破坏,少部分以原形从肾排出。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
少数用于战争
沙林（sarin）塔崩（tabun）梭曼（ soman）
（4）超毒类（LD50为<1mg/kg）： 沙林、塔崩等化学战争毒气
（1）剧毒类（LD50为1～10mg/kg）： 内吸磷，对硫磷
（2）强毒类（LD50为10～100mg/kg）： 敌敌畏
（3）低毒类（LD50为100～1000mg/kg）： 敌百虫、乐果、马拉硫磷
2）胆碱酯酶复活药：
(3)其他措施 维持呼吸、循环功能，控制持续惊厥 、抗休克
慢性中毒和迟发性神经损害治疗
胆碱酯酶复活药
能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢 复活性的肟类药物
碘解磷定
【药理作用】
（1）PAM +磷酰化AchE （2）PAM +有机磷酸酯类
氯解磷定
AchE + 磷酰化PAM
磷酰化PAM
同类药
吡斯的明（pyriostigmine）：作用稍弱而过量中毒较 少，但N样作用较明显。主要用于重症肌无力
加兰他敏 galantamine ：抗胆碱酯酶作用较弱, 能透过 血脑屏障，故也有中枢作用 安贝氯铵 ambenone：兼具抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼 肌作用。用于重症肌无力
常用抗AChE药用途的比较
2. 与有机磷酸酯类直接结合：
解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合， 形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有 机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。
问 题:
有机磷酸酯类中毒时有何解救措施? 可应用哪些药物?应用时应注意什么?
抗胆碱酯酶药的其它应用:
石杉碱甲(Huperzine A ): 选择性抑制真性AchE,具促进记忆再现和增强记
(2)对抗非除极化型肌松药作用 (肌松药过量中毒)
如筒箭毒碱过量时的解毒。但禁用于去极化型骨骼肌 松弛药，如琥珀胆碱过量的解毒
临床应用
(3)术后腹胀气、尿潴留
兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。
(4)阵发性室上性心动过速
减慢心室频率。
(5)青光眼
M样作用
不良反应
过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动 和“胆碱能危象”等,其中M样作用可用阿托品对抗
青光眼 重症肌 腹气胀 尿潴留 无力
其他
毒扁豆碱 +＋ －
－
－ 24h高峰， 维持9天，
地美溴铵 ＋＋ －
－
－ 无晶体青光眼。
新斯的明 － ＋＋
＋
＋ 非除极化型肌松药中毒
吡斯的明 － ＋＋
＋
＋ 非除极化型肌松药中毒
药名
青光眼
重症肌 无力
腹气胀
尿潴留
其它
依酚氯铵
－ 诊断或 鉴别诊断
起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒‘症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收
缩，可诊断；应准
备阿托品防中毒
安贝氯铵 － ＋＋
不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者
加兰他敏 － ＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－－
中枢浓度高，阿尔
－
－ 茨海默病
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂：
敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等
忆保持的作用; 应用于痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍;
Donepezil(安理申片)
用于轻度或中度阿茨海默病症状的治疗.
通路1
交感神经 通路2
肾上腺髓质 AD
通路4
(特例)
通路3
传出神经分类模式图
Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素
AD:肾上腺素
4抗胆碱酯酶药物2
拟胆碱药
M、N受体激动药/完全拟似药
直接作用（胆碱受体激动药）
（乙酰胆碱）
M受体激动药 （毛果芸香碱）
N受体激动药 （烟碱）
间接作用（抗胆碱酯酶药） 易逆性
难逆性
（新斯的明） （有机磷酸酯）
临床应用
(1)重症肌无力
特点:是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性 疾病，病人体内有抗Ach受体的抗体，使终板膜Ach受体 的数目减少70%-90％。 主要症状:是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下 垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难。 drug：兴奋骨骼肌...
【禁忌症】 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。
毒扁豆碱（ physostigmine）又名依色林（eserine）
原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。 水溶液不稳定。叔胺类，易通过粘膜，能通过BBB。有中 枢作用
药理作用： 1.与新相似，但较强，但无直接兴奋M、N受体作用 2.主要为局部治疗青光眼。 依酚氯铵 edrophone： 作用较弱、快而短暂，仅维持数分钟。 可用于非去极化型肌松药中毒时的解救及重症肌无力 的诊断。
(3)中枢症状
先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）
后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭致死
急性中毒的解救原则
(1)迅速切断毒源 皮肤：用清水、肥皂水清洗，洗头，冲眼 消ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ道： 洗胃、导泻（MgSO4）
(2)解毒药物
1）阿托品
特异性、高效能药物，迅速对抗M症状 须及早、足量、反复注射阿托品达“阿托品化” 维 持48小时
中毒途径和体内过程
胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、农眼药厂 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。
【中毒机制】
与AchE 结合更牢固:
结果使AchE 失去水解Ach的能力，
导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。
磷酰化AchE 随时间的推移
“老化”:
更稳定的单烷氧基磷酰化AchE
【临床应用】
用于中、重度有机磷酸酯类中毒的急救治疗 对“老化酶”无效，必须早期使用！
对骨骼肌作用最明显，
对植物神经系统的功能恢复较差： 不能直接拮抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用，
可改善中枢中毒症状
解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：
1.复活AChE :
解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。
自身脱烷氧基
胆碱酯酶复活药也不能恢复其活性
【中毒表现】
1、急性中毒 根据中毒症状分
轻：以M症状为主 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状
2.慢性中毒
(1) 胆碱能神经突触 ＋M-R ：呼吸道吸入,眼睛、皮肤接触到气、雾 胃肠道摄入皮肤接触
(2)胆碱能神经肌肉接头 NM受体兴奋表现肌肉震颤--- 肌无力
沙林（sarin）塔崩（tabun）梭曼（ soman）
（4）超毒类（LD50为<1mg/kg）： 沙林、塔崩等化学战争毒气
（1）剧毒类（LD50为1～10mg/kg）： 内吸磷，对硫磷
（2）强毒类（LD50为10～100mg/kg）： 敌敌畏
（3）低毒类（LD50为100～1000mg/kg）： 敌百虫、乐果、马拉硫磷
2）胆碱酯酶复活药：
(3)其他措施 维持呼吸、循环功能，控制持续惊厥 、抗休克
慢性中毒和迟发性神经损害治疗
胆碱酯酶复活药
能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢 复活性的肟类药物
碘解磷定
【药理作用】
（1）PAM +磷酰化AchE （2）PAM +有机磷酸酯类
氯解磷定
AchE + 磷酰化PAM
磷酰化PAM
同类药
吡斯的明（pyriostigmine）：作用稍弱而过量中毒较 少，但N样作用较明显。主要用于重症肌无力
加兰他敏 galantamine ：抗胆碱酯酶作用较弱, 能透过 血脑屏障，故也有中枢作用 安贝氯铵 ambenone：兼具抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼 肌作用。用于重症肌无力
常用抗AChE药用途的比较
2. 与有机磷酸酯类直接结合：
解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合， 形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有 机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。
问 题:
有机磷酸酯类中毒时有何解救措施? 可应用哪些药物?应用时应注意什么?
抗胆碱酯酶药的其它应用:
石杉碱甲(Huperzine A ): 选择性抑制真性AchE,具促进记忆再现和增强记
(2)对抗非除极化型肌松药作用 (肌松药过量中毒)
如筒箭毒碱过量时的解毒。但禁用于去极化型骨骼肌 松弛药，如琥珀胆碱过量的解毒
临床应用
(3)术后腹胀气、尿潴留
兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。
(4)阵发性室上性心动过速
减慢心室频率。
(5)青光眼
M样作用
不良反应
过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动 和“胆碱能危象”等,其中M样作用可用阿托品对抗
青光眼 重症肌 腹气胀 尿潴留 无力
其他
毒扁豆碱 +＋ －
－
－ 24h高峰， 维持9天，
地美溴铵 ＋＋ －
－
－ 无晶体青光眼。
新斯的明 － ＋＋
＋
＋ 非除极化型肌松药中毒
吡斯的明 － ＋＋
＋
＋ 非除极化型肌松药中毒
药名
青光眼
重症肌 无力
腹气胀
尿潴留
其它
依酚氯铵
－ 诊断或 鉴别诊断
起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒‘症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收
缩，可诊断；应准
备阿托品防中毒
安贝氯铵 － ＋＋
不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者
加兰他敏 － ＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－－
中枢浓度高，阿尔
－
－ 茨海默病
难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂：
敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等
忆保持的作用; 应用于痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍;
Donepezil(安理申片)
用于轻度或中度阿茨海默病症状的治疗.
通路1
交感神经 通路2
肾上腺髓质 AD
通路4
(特例)
通路3
传出神经分类模式图
Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素
AD:肾上腺素
4抗胆碱酯酶药物2
拟胆碱药
M、N受体激动药/完全拟似药
直接作用（胆碱受体激动药）
（乙酰胆碱）
M受体激动药 （毛果芸香碱）
N受体激动药 （烟碱）
间接作用（抗胆碱酯酶药） 易逆性
难逆性
（新斯的明） （有机磷酸酯）
临床应用
(1)重症肌无力
特点:是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性 疾病，病人体内有抗Ach受体的抗体，使终板膜Ach受体 的数目减少70%-90％。 主要症状:是骨骼肌出现进行性肌无力,表现为眼睑下 垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难,严重者可致呼吸困难。 drug：兴奋骨骼肌...
【禁忌症】 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘等。
毒扁豆碱（ physostigmine）又名依色林（eserine）
原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。 水溶液不稳定。叔胺类，易通过粘膜，能通过BBB。有中 枢作用
药理作用： 1.与新相似，但较强，但无直接兴奋M、N受体作用 2.主要为局部治疗青光眼。 依酚氯铵 edrophone： 作用较弱、快而短暂，仅维持数分钟。 可用于非去极化型肌松药中毒时的解救及重症肌无力 的诊断。
(3)中枢症状
先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）
后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭致死
急性中毒的解救原则
(1)迅速切断毒源 皮肤：用清水、肥皂水清洗，洗头，冲眼 消ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ道： 洗胃、导泻（MgSO4）
(2)解毒药物
1）阿托品
特异性、高效能药物，迅速对抗M症状 须及早、足量、反复注射阿托品达“阿托品化” 维 持48小时
中毒途径和体内过程
胃肠道：误食、自杀、毒杀 呼吸道、皮肤、粘膜、农眼药厂 吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。
【中毒机制】
与AchE 结合更牢固:
结果使AchE 失去水解Ach的能力，
导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。
磷酰化AchE 随时间的推移
“老化”:
更稳定的单烷氧基磷酰化AchE
【临床应用】
用于中、重度有机磷酸酯类中毒的急救治疗 对“老化酶”无效，必须早期使用！
对骨骼肌作用最明显，
对植物神经系统的功能恢复较差： 不能直接拮抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用，
可改善中枢中毒症状
解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：
1.复活AChE :
解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。
自身脱烷氧基
胆碱酯酶复活药也不能恢复其活性
【中毒表现】
1、急性中毒 根据中毒症状分
轻：以M症状为主 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状
2.慢性中毒
(1) 胆碱能神经突触 ＋M-R ：呼吸道吸入,眼睛、皮肤接触到气、雾 胃肠道摄入皮肤接触
(2)胆碱能神经肌肉接头 NM受体兴奋表现肌肉震颤--- 肌无力