第13章2-细胞增殖及其调控
细胞的有丝分裂和细胞周期
细胞周期
分裂期（M期）
细胞周期示意图
细胞周期各阶段的事件
Hela 细胞增殖周期时相
细胞周期的时间 TC = TG1 + TS
+
TG2 + TM
适宜条件下一种细胞的周期时间相对稳定，不
同生物或组织的细胞TC差异较大，TS、TG2、TM变化
较小，主要是TG1的差异。
一、细胞周期各时相的动态变化
（一） G1期 与DNA合成启动相关，细胞物质代谢活跃，RNA和蛋白 质合成，细胞体积增大。存在细胞增殖的限制点
(restriction point, R点 )。
G1 早期----R点---- G1 晚期 R点为控制点，决定是否增殖。 如能通过，则增殖。
（四）抑素（chalone）
是由细胞自体产生的、终止细胞增殖的信号分 子，是一种热不稳定的可溶性、分泌型糖蛋白，在 细胞增殖的反馈性调节中起重要作用。 抑素不但具有严格的组织特异性，而且还有细 胞周期阶段的特异性。目前已经发现的抑素有20多 种，如肝细胞抑素、肾细胞抑素、红细胞抑素等。 并且有的抑素专门作用于G1期，防止细胞进行DNA 合成（如G1期表皮细胞抑素）；有的专门作用于G2 期，防止细胞进行分裂（如G2期表皮细胞抑素）。
2.密度梯度离心法： 不同时期细胞在重量和体积上差别显著，可 采用。如：裂殖酵母。 特点：简单省时、效率高、成本低。但对大多 数细胞不适用。
3.化学同步法：通过不同药物可获得不同时期同 步化细胞，但对细胞周期有干扰。 （1）DNA合成阻断法： 常用药物：氨甲蝶呤、胸苷。可使细胞同步于S期。
特点：效率高，几乎适于所有体外培养的细胞系。
细胞周期蛋白(cyclin)是一类随细胞周期的变化呈周期性的出现与消失的蛋白质。
(完整版)细胞生物学第十三至十七章作业答案
第十三章细胞增殖及其调控1 什么是细胞周期？简述细胞周期各时相及其主要事件。
答：细胞周期: 是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束后开始生长到下次有丝分裂终止所经历的全过程。
细胞周期各时相的生化事件：①G1期：DNA合成启动相关，开始合成细胞生长所需要的多种蛋白质、RNA、碳水化合物、脂等，但不合成DNA；②S期: 开始合成DNA和组蛋白；在真核细胞中新和成的DNA立即与组蛋白结合，组成核小体串珠结构；③G2期:主要大量合成ATP、RNA和蛋白质，包括微管蛋白和成熟促进因子等；④M期: 为细胞分裂期，一般包括前期，中期，后期，末期4个时期。
2 细胞通过什么机制将染色体排列到赤道板上？有何生物学意义？答：细胞将染色体排列到赤道板上的机制可以归纳为牵拉假说和外推假说。
①牵拉假说：染色体向赤道面方向运动，是由于动粒微管牵拉的结果。
动力微管越长，拉力越大，当来自两级的动粒微管拉力相等时，即着丝粒微管形成的张力处于动态平衡时，染色体即被稳定在赤道面上；②外推假说：染色体向赤道方向移动，是由于星体的排斥力将染色体外推的结果。
染色体距离中心体越近，星体对染色体的外推力越强，当来自两极的推力达到平衡时，推力驱动染色体移到并稳定在赤道板上。
染色体排列到赤道板上具有重要的生物学意义，染色体排列到赤道板后，Mad2和Bub1消失，才能启动细胞分裂后期，并为染色体成功分开并且平均分配向两极移动做准备。
3 细胞周期有哪些主要检验点？各起何作用？答：细胞周期有以下主要检验点：①G1/S期检验点：检验DNA是否损伤、能否启动DNA的复制，作用是仿制DNA损伤或是突变的细胞进入S期；②S期检验点：检验DNA复制是否完毕，DNA复制完毕才能进入G2期；③G2/M期检验点：DNA是否损伤、能否开始分裂、细胞是否长到合适大小、环境是否利于细胞分裂，作用是使得细胞有充足的时间将损伤的DNA得以修复；④中-后期检验点：纺锤体组装的检验，作用是抑制着丝点没有正确连接到纺锤体上的染色体，确保纺锤体正确组装。
细胞增殖及其调控(共109张PPT)
停止。
关键：控制时间
第1次阻断时间相当于G2、M和G1期时间的总和或稍长，释放 时间不短于S期时间，而小于G2+M+G1期时间，这样才能使所有位 于G1／S期的细胞通过S期，而又不使沿周期前进最快的细胞进 入下一个S期。第2次阻断时间同第1次，再释放。 HeLa细胞周期时间为21 h，其中G1期为10 h，S期为7 h，G2期 为3 h，M期为1 h
渐衰减，误差较大。
测定原理： ① 待测细胞经3H-TdR标记后，所有S期细胞均被标记。 ② S期细胞经G2期才进入M期，所以一段时间内PLM=0。 ③开始出现标记M期细胞时，表示处于S期最后阶段的细胞，已渡过G2期，
所以从PLM=0到出现PLM的时间间隔为TG2。
④ S期细胞逐渐进入M期，PLM上升，到达到最高点的时候说明原先才进入M 期的细胞，已完成M，进入G1期。所以从开始出现PLM到PLM达到最 高点（≈100%）的时间间隔就是TM。
(mitosis)和减数分裂(meiosis)三种类型。
无丝分裂又称为直接分裂，由R. Remark（1841）首次发现于鸡胚血
细胞。表现为细胞核伸长，从中部缢缩，然后细胞质分裂，其间不 涉及纺锤体形成及染色体变化，故称为无丝分裂。无丝分裂不仅发 现于原核生物，同时也发现于高等动植物，如植物的胚乳细胞、动 物的胎膜，间充组织及肌肉细胞等等。
第一节 细胞周期的概念
分裂间期
分裂期
一、什么是细胞周期 细胞周期指由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历 的过程，所需的时间叫细胞周期时间。
细胞周期的调控和细胞增殖
细胞周期的调控和细胞增殖细胞周期是细胞生命周期中的一个重要阶段，通过严密调控确保细胞按照一定的顺序进行有序的DNA复制和细胞分裂。
细胞周期的调控主要包括细胞周期检查点、细胞周期调控因子及其调控网络的作用等方面。
一、细胞周期检查点细胞周期检查点是细胞在特定时期对其自身状态的监测点，主要有G1/S检查点、G2/M检查点和M检查点。
这些检查点的功能在于确保细胞在细胞周期的不同阶段保持稳定和正确的进行。
1. G1/S检查点G1/S检查点位于细胞周期的G1期和S期之间，主要监测细胞的DNA是否完整以及是否有足够的生物小分子供应，这是控制是否进入DNA复制的关键检查点。
如果细胞通过检查，则进入S期进行DNA 复制，否则进入G0期停滞。
2. G2/M检查点G2/M检查点位于细胞周期的G2期和M期之间，主要监测细胞DNA复制是否正确完成以及是否有DNA损伤。
只有当细胞通过这一检查点时，才能进入有丝分裂的M期。
3. M检查点M检查点位于细胞分裂的中期，主要监测染色体是否正确连接到纺锤体上，并确保该连接是稳定的。
只有当细胞通过这一检查点时，才能完成有丝分裂，将染色体均匀地分配给两个子细胞。
二、细胞周期调控因子及其调控网络细胞周期调控因子主要包括Cyclins和Cyclin-dependent kinases (CDKs)。
Cyclins与CDKs形成复合物，通过磷酸化作用来调控细胞周期的不同阶段。
1. CyclinsCyclins是调控细胞周期的关键调节蛋白，其数量在不同的细胞周期阶段发生变化。
不同类型的Cyclins与特定的CDKs形成复合物，起到调控细胞周期的作用。
2. CDKsCDKs是Cyclin-dependent kinases的缩写，是一类酶的家族。
它们与Cyclins结合形成复合物，通过磷酸化调控细胞周期的不同阶段。
CDKs活性的变化在细胞周期的不同阶段发生，由Cyclins的表达调控。
3. 细胞周期调控网络细胞周期调控网络是由各类细胞周期调控因子组成的复杂网络。
医学细胞生物学第13章细胞的分裂和细胞周期
细胞分裂缓解表面积/体积压力
有效保证了生物遗传的稳定性；
细胞分裂是个体发生的基础； 是多细胞生物个体生长的基础； 参与器官组织的维持和更新。 机体内细胞增殖与凋亡的生死平衡
细胞分裂与细胞周期概述
——细胞分裂的生物学意义
细胞分裂缓解表面积/体积压力
有效保证了生物遗传的稳定性；
减数分裂（meiosis）
减数分裂的过程——第一次减数分裂
终变期
终变期交叉开始端化，同源染色体仅在 其端部靠交叉结合在一起，使染色体 （四分体）呈现O、8等特殊形态；此时， 前期I接近尾声，核仁消失，核膜崩解， 纺锤体形成，中期I即将来临。
减数分裂（meiosis）
减数分裂的过程——第一次减数分裂
细胞分裂
细胞周期开始
分裂结束所经历的规律性变化称为
细胞周期（cell cycle）,包括分裂 期（<5%）和分裂间期(>95%);
细胞生长
DNA复制
细胞周期 调节点
细胞周期及相关概念
细胞周期
分裂间期是新生细胞的生长过程， 根据细胞的生理生化的变化特点，
细胞分裂
细胞周期开始
可分为G1期、S期、G2期
间期
前期I
中期I
后期I
减数分裂（meiosis）
减数分裂的过程——第一次减数分裂
前期I
中期I
后期I：同源染色体分离移 向细胞两极；非同源染色体以 自由组合的方式进入两极； 末期I：胞质分裂后形成两 个子细胞，每个子细胞所含染 色体数为原来的一半；每条染 色体含两条染色单体；多数生 物染色体不会解聚，保持其染 非同源染色体自由组合 色体状态。
有丝分裂（mitosis）
细胞增殖及其调控
细胞增殖及其调控细胞依赖增殖维持其存在，繁衍后代。
细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一。
细胞增殖包含3个组成部分，即生长、DNA复制和细胞分裂，这些均体现在细胞周期进程中，因此细胞增殖是通过细胞周期实现的。
细胞增殖受到严密的调控机制所监控。
任何细胞，不管是简单的单细胞，还是高等生物体内的细胞，其增殖过程都必须遵循一定的规律。
细胞周期与细胞分裂(细胞周期、有丝分裂、减数分裂)细胞周期的调控（Cdk激酶和周期蛋白在细胞周期进程中的调控作用及其活性调节、细胞周期运转的调控、其他内在、外在因素在周期调控中的作用）细胞周期与细胞分裂细胞周期㈠细胞周期(cell cycle)概述细胞依靠增殖维持其存在，繁衍后代。
为了阐明细胞是如何繁殖的，应该考虑三个主要问题：①细胞如何复制它的内含物；②它们如何分配复制好的内含物并分裂为二；③它们如何协调好上述两个过程必需的所有机器，以保证诸如只有在复制完成后才进行细胞分裂。
细胞增殖受到严密的调控机制所监控。
任何细胞不管是简单的单细胞，还是高等生物体内的细胞，其增殖过程都必须遵循一定的规律。
细胞增殖过程中，任何一个关键步骤的错误，都有可能导致严重后果，甚至细胞死亡。
在高等生物中细胞增殖调控更为复杂。
它不仅要遵循细胞自身的增殖调控规律，同时还要遵守生物体整体调控机制的调节。
不然，不受约束而生成的细胞将被机体免疫系统所清除，或癌变，威胁整个生命。
由此可见，细胞增殖调控是整个生命活动的最基本保证。
细胞周期(cell cycle)是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的过程。
细胞周期有时也称为细胞生活周期(cell life cycle)或细胞繁殖周期(cell reproductive cycle)。
人们最初从细胞形态变化考虑，将细胞周期简单地划分为两个相互延续的时期，即细胞有丝分裂期(mitosis)和位于两次分裂期之间的分裂间期(inter phase)。
细胞增殖及其调控(共70张PPT)
胞质分裂
❖ 动物细胞胞质分裂
胞质分裂(cytokinesis)开始于细胞分裂后期，在赤道板周围细胞表
面下陷，形成环形缢缩，称为分裂沟。
胞质分裂开始时，大量肌动蛋白和肌球蛋白在中体处组装成微丝并相互 组成微丝束，环绕细胞，称为收缩环。收缩环收缩、收缩环处细胞膜 融合并形成两个子细胞。
Experimental demonstration of the importance of mecha- nical tension in metaphase checkpoint control.
后期
❖ 排列在赤道面上的染色体的姐妹染色单体分离产生向极运动。
❖ 后期(anaphase)大致可以划分为连续的两个阶段，即后期A和
在G1期 ❖ 有些分裂增殖的细胞缺乏G1、G2期
细胞分类
分类
连续分裂细胞（周期细胞）
暂不分裂细胞（G00期期细细胞胞））
终末分化细胞 ❖ G0期细胞和终末分化细胞的界限有时难以划分，有的
细胞过去认为属于终末分化细胞，目前可能被认为是 G0期细胞。
细胞周期同步化
❖ 细胞同步化是指在自然过程中发生或经人为处理造成的细 胞周期同步化，前者称自然同步化，后者称为人工同步化。
❖ 自然同步化：如有一种粘菌的变形体plasmodia，某些受 精卵早期卵裂。
❖ 人工同步化：利用细胞培养的方法，经各种理化因素处理，
人工选择或人工诱导获得同步化生长的细胞。
人工诱导同步化
DNA合成阻断法 染色单体到达两极，即进入了末期（telophase）,到达两极的染色单体开始去浓缩。
是什么❖机制确保染色体正确排列在赤道板上？
第十三章 细胞周期与细胞分裂
（一）早期胚胎细胞的细胞周期
a. 细胞在成熟过程已经积累了大量的物质，不需要临时 合成物质。 b. G1期、G2期非常短，以至于认为细胞周期只有S期和 M期。 c.子细胞在G1期、G2期不生长，越分裂体积越小。 d. 参与细胞周期的调控因子和调控机制和标准的细胞周期 比较一致。
细胞类型
G0期细胞
物学功能，但在适当的刺激下可重新进入细胞周期的 细胞，如结缔组织的成纤维细胞、淋巴细胞、肝、肾
细胞等。
指不可逆地脱离细胞周期，丧失分裂能力，保持生理
终末分化细胞
机能活动的细胞，又称终端细胞，如神经、肌肉、 多
形核细胞等。
二、细胞周期中不同时相及其主要事件
细胞分裂间期(interphase) : G1→ S → G2
一、有丝分裂(Mitosis):
• 意义：保证了携带遗传信息的染色体一代代以相 同的染色体数目传递下去，从而维持了遗传的稳
定性。
• 有丝分裂过程可人为的划分为分裂间期和分裂期,
其中包括前期、前中期、中期、后期、末期和胞
质分裂6个时期，前5个是相互连续的核分裂过程， 胞质分裂则相对独立。
高等动物细胞有丝分裂过程
① 不进行胞质分裂，形成二核或多核细胞； ② 染色体后期不开，形成多倍体； ③ 细胞周期中缺少M期，核染色体反复加倍 而不分开，形成多线染色体； ④ 体细胞进行减数分裂，形成单倍体；
二、减数分裂(Meiosis):
• 减数分裂：
是细胞只进行一次DNA复制，随后进行两次分裂， 中末或配子减数分裂 染色体数目减半的一种特殊的有丝分裂。
细菌在快速生长情况下 ，如何协调快速分裂和 最基本的DNA复制速度 之间的矛盾
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G2期PCC为双线染色体，说明DNA复制已完成。
甚至不同类的M期细胞也可诱导PCC产生，说明M期细胞具有促进 间期细胞进行分裂的因子，即成熟促进因子(maturation promoting factor， MPF)。
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染色体超前凝集（PCC）
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40
CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化 上页 下页 返回 结束 41
CDK1的调节与活化; CAK=CDK1-Activiting Kinase
box)，介导周期蛋白与CDK (cyclin–dependent
kinase)结合。
Cyclin也含有降解盒（destruction box）或 PEST（脯氨酸－谷氨酸－丝氨酸－苏氨酸） 序列，它可以通过定时降解或恒定地迅速周转
来调节这些蛋白质的水平，起着CDK的调节亚
基的作用。
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结束 7
4. MPF － P34cdc2－Cyclin ？？
1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由 34KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质
磷酸化。
1990 Paul Nurse进一步的实验证明P34实际上是 P34cdc2的同源物，P45是cyclinB的同源物，而且，对于 P34cdc2的活性而言，cyclin是必需的。从而将细胞周期 三个领域的研究联系在一起。
为G1型、G1/S型S型和M型4类。
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17
人类细胞周期蛋白线性结构示意图 实心方框代表“cyclin box ”， 方框代表“destruction box” 圆形框代表PEST 上页 序列 下页 返回
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18cyΒιβλιοθήκη lin box：各类周期蛋白均含有一段约100个
氨基酸的保守序列，称为周期蛋白盒(cyclin
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35
P34cdc2的Thr161的磷酸化是酶的活性所
必需的。CDKs活化激酶CAK（CDKs
activiting kinase）应答Thr161的磷酸化，这
是另一种蛋白激酶CDK7-Cyclin H复合物。
当磷酸酶-1将此位点的磷酸水解，P34cdc2又
失去激酶活性。
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结束
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结束
G1 / S期 cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限 制点而进入S期。向细胞内注射CyclinE的抗体能使
细胞停滞于G1期，说明细胞进入S期需要CyclinE的
参与。 S期 将CyclinA的抗体注射到细胞内，发现能
抑制细胞的DNA合成，推测CyclinA是DNA复制 所必需的。
进一步研究发现：P34cdc2与P34cdc28是同源物，二者本
身并不具有激酶活性，只有当其与有关蛋白结合后，其激 酶活性才能够表现出来。例如：P34cdc2必须与另一种蛋白 P56cdc13结合后才具有激酶活性。
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结束 6
3.cyclin
1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂
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结束
脊椎动物的CDK
CDK 结合的相应cyclin CyclinA,B CyclinA CyclinD1,D2,D3 CyclinE CyclinD1,D2,D3 P35*, CyclinD1,D2,D3 CyclinD1 CyclinH, P36* 作用的细胞周期 G2/M转换； M早期 S期 G1期 G1/S 转换 G1期 G0/G1转换、G1期 神经纤维的磷酸化、G1期 G0/G1转换 活化CDK
CDK1 CDK2
CDK3 CDK4 CDK5 CDK6 CDK7
* P35，P36的结构与细胞周期蛋白无相似性 上页 下页 返回 结束
30
1． Cyclin的结合是CDK激活的第一步
CDK 活 性 的 最 初 调 节 者 是 cyclin 亚 单 位 。 Cyclin 与相应的 CDK 结合后，引起 CDK 空间构象 改变，暴露其催化亚基。各种细胞周期蛋白程序
进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损 伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大 ？ S期检验点：DNA复制是否完成？
13
G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的
事件包括： 所有DNA都正确复制了吗？DNA是否有
损伤？细胞体积是否足够大？ 中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：所有染色体 接到纺锤体上，都会抑制APC活性，引起细胞周期中
细胞融合与PCC(Premature chromosomal condense)
2.cdc基因
Leland Hartwell、 Paul Nurse分别以不同的酵母为实验
材料，发现了许多与细胞分裂有关的基因(cell division cycle
gene，CDC)。如芽殖酵母的cdc28、裂殖酵母cdc2基因。 如何发现的？
MPF = P34cdc2(CDK1)+Cyclin B
（催化亚单位） （调节亚单位）
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MPF的生化成分：含有两个亚单位 MPF =Cdc2+cyclin （催化亚单位+调节亚单位）
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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
Cln 1、 2 CDK1(CDC28) Clb 5、 6 CDK1(CDC28)
CDK1(CDC2) Clb 1-4 CDK1(CDC28)
*包括D1-3，各亚型cyclin D在不同细胞中的表达量 不同，但具有相同的功效。
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酵母中细胞周期的进程主要由单一 的CDK（P34cdc2/ cdc28）所控制。多 细胞生物中，细胞周期各期之间的 转换需要不同的CDK。
酸化才能被激活，驱动细胞进入有丝分裂。
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33
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结束
P34cdc2的Thr14和Tyr15的磷酸化引起 P34cdc2-cyclin复合物的失活，Weel是催化 Tyr15 磷酸化的激酶， Myt1 是 Thr14 磷酸 化的激酶；催化 Thr14 及 Tyr15 脱磷酸化 的蛋白磷酸酶为双特异性磷酸酶 Cdc25蛋 白。
都排列在纺锤体上了吗？任何一个着丝点没有正确连
断。
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结束
（三）细胞周期蛋白
cyclin 的种类繁多，目前从芽殖酵母、裂殖 酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种， 在脊椎动物中为A1-2、B1-3 、C、 D1-3、E1-2、F、G、
H等。分别参与细胞周期中不同时相的调节。分
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25
哺乳动物细胞周期中各时相不同cyclin的作用 上页 下页 返回 结束
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（四）CDK及其调控
CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin–
dependent kinase,CDK)，控制着细胞周期各期之
间的顺序转换。CDK是一组相关联的Ser/Thr蛋白
激酶。
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CELL CYCLE
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结束
细胞周期周而复始地进行着，这种周期性的
重复过程受到严格地控制，使得不同的细胞周期
事件在空间和时间上相互协调。
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结束
（一）研究背景 1. MPF 的发现及其作用
1960 年， Masui 和 Markert 研究爪蟾卵母细胞，提出
了 成 熟 卵 母 细 胞 中 存 在 一 种 促 成 熟 因 子 （ maturation promoting factor，MPF）。 Rao 和 Johnson(1970 、 1972 、 1974) 以 Hela 细胞为材 料，发现M期细胞具有某种促进间期细胞进行分裂的因子，
即促细胞分裂因子 (mitosis- promoting factor ， MPF) 。
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结束 3
M期细胞(Hela)融合的间期细胞染色体发生凝缩，称为早熟凝集 染色体(prematurely condensed chromosome，PCC)。
G1期PCC为单线状，因DNA未复制。
过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮 间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，在下 一个周期中又重复这一消长现象，故命名为周期素或周期 蛋白(cyclin)。随后cyclin很快被分离和克隆出来，证明其广 泛存在于从酵母到人类等各种真核生物中，而且在功能上 存在互补性。
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27
不同类型的CDK/cyclin复合体
脊椎动物 激酶复合体 Cyclin G1-CDK G1/S-CDK S-CDK M-CDK Cyclin D* Cyclin E Cyclin A Cyclin B CDK CDK4 、6 CDK2 CDK2 Cyclin Cln 3 CDK CDK1(CDC28) 芽殖酵母
19
G1期 细胞在生长因子的刺激下， G1期cyclin D表达，并与CDK4、 CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷 酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子 E2F，促进许多基因的转录。