中医药学理论关于人体衰老的分子生物学基础_何敬和

２ 衰 老 的 分 子 生 物 学 机 制
分子生物学理论认为遗传因 素 决 定 生 物 的 寿 命，核 酸 是 遗 传的物质 基 础，遗 传 信 息 蕴 含 在 核 苷 酸 顺 序 中 ，生 物 体 根 据 ＤＮＡ 上的核苷 酸 顺 序 把 遗 传 信 息 转 录 给 ＲＮＡ，再 通 过 ＲＮＡ 翻译为蛋白质。更重要的是通过复制把遗传信息传递给下一 代。核酸就是通过这种方式影响 机 体 功 能 和 代 谢 活 动，保 持 遗 传 上 的 稳 定 性 和 连 续 性 ，调 节 生 物 体 的 生 长 、老 死 的 过 程 。 ２．１ ＤＮＡ 损 伤 修 复 能 力 下 降 ①ＤＮＡ 修 复 功 能 与 动 物 寿 命
１ 肾 虚 不 足 为 衰 老 主 要 原 因
中医认为衰老与肾中精气的虚衰密切相关。肾为先天之 本，其主要的 功 能 为 藏 精。《素 问 · 六 节 脏 象 论 》曰：“肾 者 主 蛰，封藏之本，精 之 处 也 ”。“精 ”是 构 成 人 体 的 基 本 物 质 ，也 是 人体生长发育 及 各 种 功 能 活 动 的 物 质 基 础，故 《素 问 · 金 匮 真 言论》曰：“夫精者，生之本也”。肾中所藏之精气包括 先 天 和 后 天，“先天之精”是禀受于父母 的 生 殖 之 精，如 《灵 枢 · 本 神》曰： “生之来，谓 之 精 ”；李 中 梓 《医 宗 必 读 》说：“婴 儿 初 生，生 有 两 肾，故肾为脏腑之本，十二脉 之 根，呼 吸 之 本，三 焦 之 源，而 人 资 之以为始者 也，故 为 先 天 之 本 在 肾”。“后 天 之 精 ”来 源 于 摄 入 的食物，通过脾胃的运化而生成 的 水 谷 之 精 气 以 及 脏 腑 生 理 功
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎ ｔｈｅｍｐｙ ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，１１２（２）：１１９－１３１． ［２２］ 李璋，郭昆华．高压氧综合疗法对持续植物状态的疗效［Ｊ］．中 国 康 复 ，２００３，１８（１）：３３－３４． ［２３］ 陈一飞，吴钟，朱双罗，等．高压氧综合治疗持续性植物状态患者的 疗 效 观 察 ［Ｊ］．中 华 理 疗 杂 志 ，１９９９，２２（２）：７８－７８． ［２４］ 吴东，朱崇田，石娜．高压氧治疗 对 持 续 性 植 物 状 态 患 者 促 醒 功 能 的 影 响 ［Ｊ］．中 国 康 复 ，２００９，２４（２）：１２６－１２７． ［２５］ 潘向荣，周凯，韦敏强．中医药为 主 治 疗 脑 外 伤 后 持 续 植 物 态 ２ 例
收 稿 日 期 ：２０１１－０６－２９ 作者单位：武警医学 院 ａ．军 体 教 研 室，ｂ．生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 教 研 室，天津 ３００１６２ 作者简介：何敬和（１９７５－），男，讲师，主要 从 事 军 人 体 能 与 健 康 促 进 研 究 工作。 通 讯 作 者 ：姚 丽 ，讲 师 。
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中医药学理论关于人体衰老的分子生物学基础
何 敬 和ａ，刘 冠 男ａ，常 震ａ，姚 丽ｂ
【关 键 词 】 人 体 衰 老 ；分 子 生 物 学 ；中 医 药 学 ；中 西 医 结 合 【中 图 分 类 号 】 Ｒ４９；Ｒ２－０ 【ＤＯＩ】 １０．３８７０／ｚｇｋｆ．２０１１．０６．０２６
我国已进入 老 龄 化 社 会，关 于 衰 老 的 研 究，包 括 衰 老 的 原 因、过程以及延缓衰老、防治老年 疾 病、提 高 老 年 人 的 生 命 质 量 等问题，已成为医学研究的热 点。 现 代 医 学 对 于 衰 老 的 探 讨 已 从整体－器官－组织水 平 进 人 细 胞 分 子 生 物 学 领 域 ，并 从 ＤＮＡ、 ＲＮＡ 以及基因水平探讨衰 老 的 机 制。 中 医 学 亦 认 为 衰 老 主 要 是因与遗传物 质 密 切 相 关 的 “先 天 之 本”肾 之 虚 衰 所 致。 本 文 对近年中医理论的肾虚说、现代 医 学 的 分 子 生 物 学 研 究 及 中 西 医结合补肾益精延缓衰老的分子生物学的研究做一概述。
能活动中化生的精气通过代谢 平 衡 后 的 剩 余 部 分 藏 之 于 肾 ，故 《素问·上古天真论》曰：“肾 者 主 水，受 五 脏 六 腑 之 精 而 藏 之”。 肾中精气是机体生命活动之本，对 机 体 各 方 面 的 生 理 活 动 均 起 着极其重要的 作 用。 肾 中 精 气 充 盛 则 身 体 健 康 ，生 命 力 旺 盛， “肾元盛则寿延”；肾中精气衰 少，则 最 终 导 致 五 脏 六 腑 虚 损，以 致衰老、死亡，故“肾 元 衰 则 寿 夭 ”。 衰 老 与 否，衰 老 的 速 度、寿 命的长短在很大程度上取决于肾中精气的盈亏。衰老的表现 多与中医学肾精亏损的表现 相 一 致。 老 年 人 性 机 能 减 退，与 肾 主生殖的能 力 下 降 有 关；老 年 人 智 力 减 退，动 作 迟 缓，两 足 痿 软，骨质疏松，与 肾 主 骨 生 髓 的 功 能 不 足 有 关 。 中 老 年 人 的 中 医证侯流行病学及社会调查均发现肾虚在老年人中普遍存在， 且与年龄增长呈 非 常 显 著 正 相 关 关 系，甚 至 在 健 康 人 中 ４０ 岁 年 龄 组 肾 虚 证 高 达 ７０％ 。 ［１，２］ 对 历 代 中 医 有 关 益 寿 延 年 、延 缓 衰老的方剂 的 统 计 表 明，补 肾 填 精 方 占 历 代 延 缓 衰 老 方 剂 之 首。由此可见，肾虚 是 衰 老 的 重 要 原 因，补 肾 益 精 是 预 防 衰 老 及治疗老年病的主要法则。
中 国 康 复 ·２０１１ 年 １２ 月 · 第 ２６ 卷 第 ６ 期
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பைடு நூலகம்
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ，Ｄｅｃ ２０１１，Ｖｏｌ．２６ Ｎｏ．６
关系密切。Ｈａｌｌ等［３］研 究 ７ 个 最 长 寿 命 不 同 的 灵 长 类 动 物 ＤＮＡ 切除修复能 力，发 现 动 物 的 切 除 修 复 能 力 与 其 最 长 寿 命 之间存在一 个 半 对 数 线 性 关 系 ；Ｌｉｃａｓｔｒｏ 等［４］研 究 发 现，Ｍｕｓ－ ｍｕｓｃｕｌｕｓ和 Ｐｅｒｏｍｇｃｕｓ Ｌｅｕｃｏｐｕｓ两种品系的小鼠在个体大小、 器官重量及妊娠期长短都很相 似，但 后 者 的 平 均 寿 命 是 前 者 的 ２．５倍，在紫外线引起的 ＤＮＡ 损伤方面二者的修复能力有很大 区别，且前者的肝肾细胞 ＤＮＡ 损伤积 累 的 速 率 比 后 者 快 得 多 。 ＤＮＡ 的修复过程 需 要 多 种 物 质 参 与 ，多 聚 腺 苷 酸 二 磷 酸 核 糖 基聚合酶（ＰＡＲＰ）就是其中的 重 要 成 分 之 一，ＤＮＡ 损 伤 激 活 的 ＰＡＲＰ１和 ＰＡＲＰ２，以同二聚体 或 异 二 聚 体 形 式 和 Ｘ 射 线 交 叉 补体因子１，ＤＮＡ 聚合酶β和 ＤＮＡ 连接酶Ⅲ相结 合，协 同 修 复 ＤＮＡ 损 伤［５］。 有 研 究 显 示 百 岁 老 人 的 永 生 化 淋 巴 细 胞 中 ＰＡＲＰ１ 活 性 高 于 其 他 人 群 ［６］，推 测 在 保 持 基 因 组 稳 定 和 抑 制 肿 瘤 发 生 的 情 况 下 ，ＰＡＲＰ１ 活 性 的 增 强 有 利 于 生 命 的 延 长 。 ② 不 同年龄的同种动物修复 ＤＮＡ 损伤的 能 力 不 同 。 孙 毓 恺 等［７］研 究大鼠肝细胞 ＤＮＡ 损伤时，发现 不 同 年 龄 组 大 鼠 肝 细 胞 ＤＮＡ 修复能力随增龄 而 下 降，并 且 中 年 时 期 就 明 显 下 降 ，中 年 是 老 化过程的关键；李质怀等［８］观察不 同 年 龄 段 的 健 康 人 外 周 淋 巴 细胞对紫外线引起 的 ＤＮＡ 损 伤 修 复 能 力 的 变 化 发 现，修 复 功 能与年龄 呈 明 显 的 负 相 关，修 复 能 力 随 年 龄 的 增 长 而 下 降； Ｐｌｅｓｋｏ等［９］观察不同年龄大鼠肝细胞 ＤＮＡ 的 修 复 能 力 也 发 现 这 种 随 年 龄 上 升 ＤＮＡ 修 复 能 力 下 降 的 相 关 性 ；南 新 升 等［１０，１１］ 用两种检测损伤修 复 的 方 法 （ＵＳＤ 及 ＦＡＤＵ）均 发 现 老 年 大 鼠 脾淋巴细胞 ＤＮＡ 的修复能 力 较 青 年 大 鼠 及 断 乳 鼠 下 降；Ｎｅｔｔｅ 等 对 ［１２］ １７～７７岁妇女皮肤 上 皮 细 胞 的 ＤＮＡ 进 行 修 复 能 力 的 研究，结果表明 ＤＮＡ 修复程度随供体 年 龄 的 增 高 而 明 显 降 低 ， ７５岁组对紫外线引起的 ＤＮＡ 损伤修复较２０岁组减少５０％。 ２．２ ＤＮＡ 甲基化与衰 老 张 文 娟 等 研 ［１３］ 究 发 现 细 胞 衰 老 过 程与年轻细 胞 组 相 比，５－甲 基 胞 嘧 啶 免 疫 荧 光 强 度 逐 渐 降 低 ， ［３ Ｈ］甲基掺入实验 结 果 显 示，甲 基 化 的 ＣｐＧ％ 分 别 为 年 轻 细 胞组６８．２％，中 年 细 胞 组 ４１．９％，复 制 性 衰 老 组 １６．１％，认 为 在细胞衰老过程中，基因组 ＤＮＡ 甲基 化 水 平 逐 渐 降 低，基 因 组 低甲基化是衰老细胞的伴随 状 态，并 与 甲 基 转 移 酶 ＤＮＭＴ１ 水 平降低有 关。 这 似 乎 与 衰 老 时 普 遍 存 在 的 ＤＮＡ 转 录 活 性 下 降、活性基因减少相 矛 盾 ；毛 泽 斌 等 从 ［１４］ 另 一 方 面 解 释 这 个 问 题，认为 ＤＮＡ 甲基化水平下降是从总 的 基 因 水 平 上 的 下 降 ，应 将染色质分为活性染色质 和 非 活 性 染 色 质 来 研 究 衰 老 时 ＤＮＡ 甲基化的变化，发现 在 衰 老 时 活 性 染 色 质 ＤＮＡ 的 甲 基 化 程 度 升高，说明在衰老过程中，基因 ＤＮＡ 各 组 分 甲 基 化 程 度 的 改 变 并不一致。总之对衰老时 ＤＮＡ 甲基化 水 平 的 研 究 需 进 一 步 深 入，也许衰老时不同种属的动物、不 同 脏 器 组 织 的 ＤＮＡ 甲 基 化 程度是有差别的，深入研究与年 龄 有 关 的 某 些 基 因 在 衰 老 时 的 甲 基 化 水 平 可 能 更 能 说 明 问 题 ，有 待 于 进 一 步 的 探 索 。 ２．３ 基因表达的改变 许多学 者 认 为 机 体 基 因 调 控 能 力 减 弱 是衰老的一个重 要 因 素，这 主 要 表 现 在 基 因 表 达 的 改 变 方 面 。 研究者发现，随 年 龄 增 长 有 些 基 因 的 表 达 减 弱 ，如 ｃ－ｆｏｓ基 因、 热休克蛋白 ｈｓｐ７０基因及 α－２ｕ－ｇｌｏｂｕｌｉｎ基 因 等［１５］，而 有 些 基 因 的表达却增强，如 衰 老 标 志 蛋 白 ＳＭＰ－２、β－ａｃｔｉｎ 基 因、ＧＡＰＤＨ 基因等 。 ［１６］ 表明衰老过程 中 ，某 些 基 因 的 表 达 发 生 改 变 ，但 是