白介素12的抗肿瘤机
白介素制剂在肿瘤放化疗中的辅助作用与机制探索
白介素制剂在肿瘤放化疗中的辅助作用与机制探索引言肿瘤放化疗是目前广泛用于肿瘤治疗的重要手段，然而其副作用和毒性常常限制了其疗效。
在肿瘤放化疗中，白介素制剂作为一种重要的免疫调节剂，已被广泛应用于临床实践中。
本文将探索白介素制剂在肿瘤放化疗中的辅助作用和机制。
白介素简介白介素（Interleukin，IL）是一类细胞因子，参与调节免疫反应、炎症反应以及细胞间的相互通讯。
在肿瘤放化疗中，常用的白介素制剂包括白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）和白介素-12（IL-12）。
这些白介素制剂通过激活和调节免疫系统，增强机体的免疫反应，从而协同肿瘤放化疗提高治疗效果。
白介素制剂在肿瘤放化疗中的辅助作用白介素制剂在肿瘤放化疗中具有多种辅助作用：1. 免疫增强作用：白介素制剂可以增强机体的免疫反应，提高肿瘤抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和细胞介导的细胞毒作用（CMC）等免疫反应。
这些反应会增强肿瘤细胞的杀伤效果，从而提高肿瘤放化疗的疗效。
2. 血管新生抑制作用：白介素制剂还可以抑制肿瘤血管的新生，减少肿瘤的营养供应，从而降低肿瘤生长和转移的风险。
这对于肿瘤放化疗后的复发和转移具有重要的防护意义。
3. 毒性减轻作用：肿瘤放化疗常伴随副作用和毒性反应，如恶心、呕吐、脱发等。
白介素制剂可以通过调节免疫和炎症反应，减轻这些副作用和毒性，提高患者的生活质量。
白介素制剂在肿瘤放化疗中的机制探索白介素制剂在肿瘤放化疗中的作用机制尚不完全清楚，但已有研究对其机制进行了探索：1. 免疫调节作用：白介素制剂通过激活和调节免疫细胞，增强机体的免疫反应。
研究发现，IL-2可以激活NK细胞和T细胞，并增强它们对肿瘤细胞的杀伤作用。
IL-6和IL-12则可以增强Th1细胞的活性，增加细胞毒性T淋巴细胞的数目和活性。
2. 抑制血管新生作用：IL-12可以抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤血管的新生。
IL-6也被发现能够抑制肿瘤血管的形成，并通过调节血管相关因子的表达来发挥作用。
从白介素—12看肿瘤生物治疗
从白介素—12看肿瘤生物治疗
江千里;郭照江
【期刊名称】《医学与哲学》
【年(卷),期】1999(020)002
【摘要】白介素－１２是一个免疫反应是早期的调控因子，能激发机体强有力的
抗肿瘤和抗感染免疫，但它的作用机制十分复杂，不同条件下的作用很不相同，甚至相反，还可能有严重副作用。
通过对其近１０年研究历程的回顾，有助于更加地看待当今的肿瘤生物治疗。
【总页数】3页(P19-21)
【作者】江千里;郭照江
【作者单位】兰州军区总医院;第四军医大学政治教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.不同条件下尼古丁对致敏大鼠树突状细胞分泌白介素10及白介素12的影响 [J], 李毅;杜永成;许建英
2.白介素-2、白介素-10和白介素-12在滴虫性阴道炎发病机制中的作用 [J], 郭
慧燕;蒋英;陈茜
3.尖锐湿疣局部皮损内的白介素2、白介素4、白介素10和白介素12水平的研究[J], 应作霖;党宏;李晓杰;徐晓寅;程斌;王丰
4.癌痛消颗粒联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的疗效及其对白介素12、白
介素10、γ干扰素的影响研究 [J], 李屏;李明芬;韦巍;张荣臻;杨磊;林洪升;殷君;邓增富
5.高截留量血液透析对维持性血液透析患者血清超敏C反应蛋白、白介素6、白介素12及肿瘤坏死因子α的清除作用 [J], 郝冬冬;李平;张颖;梁成通;刘昌华;徐道亮
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白细胞介素12及其抗肿瘤作用
人重组白细胞介素12肿瘤免疫新药一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素12新药事项2015年7月25日，丰原药业（000153）与中国科学技术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12药物技术转让及后继合作事宜正式签订《关于白介素-12新药技术成果转让的备忘录》。
备忘录主要内容如下: 1、双方同意中国科学技术大学向公司转让人重组白细胞介素-12药物的科技成果,转让价格约5000万元(最终价格以资产评估结果为准),具体转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后1个月内另行签订转让合同。
2、双方同意以合作的方式完成后续包括临床实验研究和获得新药证书和生产证书的相关研究,具体内容和方式将另行签订技术服务合同。
3、双方同意在合适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实验室,共同推进相关新药研究和开发工作。
二、中科大研究白细胞介素12肿瘤免疫领军核心人物（一）魏海明：教授，博士生导师。
籍贯：安徽。
山东大学医学院免疫学专业博士毕业。
现为中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院实验动物中心主任,中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任。
中国免疫学会终身会员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会副理事长。
2002年以来为首承担参加了9项科研项目，其中国家863课题2项，国家973课题2项，国家自然科学基金项目重点项目1项、面上项目2项，国家新药创制重大专项1项，国家杰出青年科学基金B类1项(国内负责人)。
近5年在J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol，Hepatology，PNAS，J Hepatol等杂志发表SCI论文35篇。
《介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制》分别于2007年获中华医学科技一等奖，2008年获国家自然科学二等奖。
微囊化小鼠白介素-12 基因工程细胞的长效抗肿瘤作用
１ 材料与方法
１ ． １ 主要试剂及仪器
Ｔ Ｍ 转染试剂和 Ｇ （ ） 购自美国 Ｓ ｕ ｐ ｅ ｒ ｆ ｅ ｃ ｔ ４ １ ８ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｉ ｎ
公司； 海藻 Ｇ ｉ ｂ ｃ ｏ Ｂ Ｒ Ｌ公司； Ｒ Ｐ Ｍ Ｉ １ ６ ４ ０购自 Ｈ ｙ ｃ ｌ ｏ ｎ ｅ 酸钠（ ） 、 氯化钡（ ） 及各种孔径的 ａ ｌ ｇ ｉ ｎ ａ ｔ ｅｓ ｏ ｄ ｉ ｕ ｍ Ｂ ａ Ｃ ｌ ２ 微滤器均购自美国 Ｓ 公司。 ｍ ， ， ｉ ｇ ｍ ａ Ｉ Ｌ ２ ｍ Ｉ Ｌ １ ２ ｍ Ｉ Ｌ ， 和ｍ １ ４ ｍ Ｉ Ｌ １ ０ Ｉ Ｆ Ｎ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ检测试剂盒购自 Ｅ ｎ ｄ ｏ ｇ ｅ ｎ γＥ 公司； 细胞毒 Ｔ淋巴细胞（ ） 活性检测试剂盒购 Ｃ Ｔ Ｌ 自美国 Ｐ 公司； 双腔式微囊发生装置由本所 ｒ ｏ ｍ ｅ ｇ ａ 自行研制。 １ ． ２ 动物及细胞株 小鼠， 周， 购自上海西普尔 必 Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ ６ ～８ ♂， 凯动 物 有 限 公 司； 结肠腺癌细胞株 Ｃ Ｔ ２ ６细 胞 及 细胞由浙江大学免疫研究所提供； Ｙ Ａ Ｃ １ Ｃ Ｈ Ｏ细胞 由本所常规传代培养。 １ ． ３ 质粒构建 按文献［ ］ 构建具有生物学活性的 ｍ 双亚 ５ Ｉ Ｌ １ ２
Ｔ Ｍ 用转染试剂 Ｓ 将ｐ 表 ｕ ｐ ｅ ｒ Ｆ ｅ ｃ ｔ ｃ Ｄ Ｎ Ａ ３ ． １ ／ ｍ Ｉ Ｌ １ ２ 达质粒转入 Ｃ 按说明书操作） ， 药物 Ｇ Ｈ Ｏ细胞（ ４ １ ８
靶比为 ２ 。Ｎ 细胞， 效／ ０ ∶ １ Ｋ及 Ｃ Ｔ Ｌ活 性 如 下 式 计 算：
杀伤活性（ （ 实验孔 ｃ ） （ 最大 ％） ＝ ｐ ｍ－自然释放孔 ｃ ｐ ｍ ／ 释放孔 ｃ ） ｐ ｍ－自然释放孔 ｃ ｐ ｍ × １ ０ ０ ％
白介素12：具有抗肿瘤活性的细胞因子
白介素12：具有抗肿瘤活性的细胞因子
范天勇
【期刊名称】《国外医学：泌尿系统分册》
【年(卷),期】1997(017)005
【摘要】白细胞介素１２（ＩＬ－１２０是一种异源二聚体分子，它能调节ＮＫ细胞、特异笥ＣＴＬ细胞的功能，促进细胞免疫，诱导γ－干扰素产生，与同种细胞因子间有相互作用，具有抗肿瘤生长和转移作用，且毒副作用小。
本文主要介绍了ＩＬ－１２在抗肿瘤方面的作用。
【总页数】4页(P208-211)
【作者】范天勇
【作者单位】华西医科大学第一医院泌尿外科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.异丁斯特对支气管哮喘豚鼠Th2型细胞因子白介素4、白介素1 3及嗜酸粒细胞趋化因子的影响 [J], 徐姗;苏梦琪;吕伟红;张洪泉
2.异丁斯特对支气管哮喘豚鼠Th2型细胞因子白介素4、白介素13及嗜酸粒细胞趋化因子的影响 [J], 徐姗;苏梦琪;吕伟红;张洪泉
3.异基因脐血干细胞穴位移植对类风湿关节炎大鼠细胞因子白介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白介素-4、白介素-10影响的实验研究 [J], 姜兆荣;高明利;于静;丛珊珊
4.尖锐湿疣局部皮损内的白介素2、白介素4、白介素10和白介素12水平的研究
[J], 应作霖;党宏;李晓杰;徐晓寅;程斌;王丰
5.细菌性阴道病阴道局部细胞因子白介素-2、白介素-8及白介素-13的变化 [J], 孙玉凤;廖秦平;刘朝晖;张岱
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白细胞介素12与消化系统肿瘤的相关性
白细胞介素12与消化系统肿瘤的相关性李晓东【摘要】白细胞介素12(IL-12)是20世纪末发现的一种异源二聚体分子,被认为是调节细胞免疫的关键因子,与消化道系统肿瘤关系密切.近期国内外大量实验表明,IL-12具有抑制肿瘤生长和转移作用,其抗肿瘤机制具有异质性,其主要机制为激活并诱使自然杀伤细胞、T细胞分泌大量干扰素γ,抑制肿瘤血管生成.该文参考国内外多位学者的研究成果,系统综述了IL-12与消化道肿瘤的相关性以及在临床治疗方面的应用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)011【总页数】3页(P1977-1979)【关键词】白细胞介素12;消化道肿瘤;抗血管生成【作者】李晓东【作者单位】皖南医学院弋矶山医院胸心外科,安徽芜湖241001【正文语种】中文【中图分类】R392.1随着医药科学的不断发展，有希望找到一种具有抗肿瘤、抗转移功能，并具有最小不良反应的细胞因子。
在这方面，白细胞介素(interleukin，IL)12受到广泛关注，成为肿瘤免疫治疗及综合治疗中的热点。
IL-12具有多种重要的生物学活性，参与机体免疫调节的多个方面，是连接先天性免疫和获得性免疫的桥梁，在食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等疾病的发生、发展中起重要作用，以IL-12为代表的生物治疗已成为继手术、化疗和放疗之后的第4种肿瘤治疗模式[1]。
现对IL-12与消化道肿瘤的相关性作如下综述。
1 IL-12的产生及生物作用IL-12主要由先天免疫细胞(如浆细胞、角质细胞、吞噬细胞)以及抗原呈递细胞(包括吞噬细胞的单核/巨噬细胞、树突状细胞以及皮肤郎罕细胞和B细胞等)两大类细胞产生[2]。
IL-12是相对分子质量为70×103(p70)的异源二聚体分子,由相对分子质量为40×103(p40)与35×103(p35)的两条糖基链经二硫链连接组成，受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)和干扰素(interferon，IFN)γ的影响，吞噬细胞对IL-12的表达增加，而胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)γ、IL-4和IL-10可以使IL-12的表达减少[3]。
白细胞介素-12临床应用研究进展
白细胞介素-12临床应用研究进展宋舸;袁玫;卢世璧【期刊名称】《中华肿瘤防治杂志》【年(卷),期】2007(14)1【摘要】白细胞介素-12(IL-12)最初称作自然杀伤细胞刺激因子(NKSF)或细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF),是一种异二聚体细胞因子。
直接使用重组蛋白IL-12或转基因载体都有显著的抗肿瘤作用,它通过诱发NK,NKT和T细胞增殖活化而介导主动和被动免疫保护反应。
除此之外,通过趋化因子IP-10诱生IFN-γ阻止肿瘤血管发生。
在动物肿瘤模型中,IL-12对移植瘤、化学诱变瘤及自发肿瘤均有明显治疗作用。
IL-12可以刺激抗原特异性免疫反应而促进Th1和CTL的消瘤作用。
大量的临床治疗肿瘤试验表明,IL-12在抗肿瘤方面效果明显。
治疗中出现的不良反应应引起重视,需要制定合理的治疗方案以降低毒副反应确保临床效果。
【总页数】5页(P75-79)【关键词】白细胞介素-12;伽马-干扰素;肿瘤/免疫;临床治疗/免疫;综述文献【作者】宋舸;袁玫;卢世璧【作者单位】中国人民解放军总医院骨科研究所【正文语种】中文【中图分类】R737.31【相关文献】1.抗白细胞介素-12抗体在银屑病应用中的研究进展 [J], 陈传杰;陆春2.白细胞介素-12的免疫调节作用及临床应用 [J], 杨莉萍3.白细胞介素12诱导肝癌肿瘤浸润淋巴细胞的临床应用 [J], 张一心;徐青;咸华;汪晓莺;陈易人4.白细胞介素-12在免疫学上应用的研究进展 [J], 姜迪来; 谌南辉5.白细胞介素12应用于血液肿瘤免疫治疗研究进展 [J], 莫文苑;杨艳红;孙艳;迟作华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
白介素-12在肿瘤治疗中研究
白介素-12在肿瘤治疗中研究发表时间：2018-01-09T12:24:39.673Z 来源：《医师在线》2017年10月下第20期作者：冯斐冯喜英[导读] IL-12由p35和p40两个亚基连接的组成的异二聚体蛋白。
（青海大学附属医院；青海西宁810000）白介素12(Interleukin-12 IL-12)是调节宿主免疫反应的关键分子，具有多种免疫调节功能的促炎症细胞因子。
由美国的Kobayashi等[1]发现，主要由巨噬细胞产生，可诱导外周血细胞、T细胞、NK细胞产生γ－干扰素。
近年来，IL-12基因多态性被认为是促成多种恶性肿瘤发生的危险因素，如宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、大肠癌等。
IL-12由p35和p40两个亚基连接的组成的异二聚体蛋白。
IL-12与其受体IL-12R结合发挥生物学作用，IL-12R主要存在于T细胞与NK细胞表面，由β1、β2链组成：IL-12Rβ1为IL-12信号转导所必需；IL-12Rβ2与IL-12结合力强，决定对IL-12的反应性，与β1链结合时可提高受体亲和力。
两条链同时参与信号传导的正常进行[2]。
IL-12通过NK细胞及T细胞来发挥免疫作用：1、IL-12是激活NK细胞效应最强的细胞因子,在机体感染早期，一方面IL-12直接作用于NK细胞、T细胞上的IL-12Rβ受体，通过激活激酶JAK信号转导及转录活化因子STAT4的信号途径实现刺激NK细胞的增值、活化，诱导机体产生IFN-γ，使NK细胞毒性增强，抑制早期病毒复制。
另一方面，IL-12可以促Th0细胞向Th1方向分化成熟,诱导Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，增强 Th1型细胞因子应答及引起细胞免疫[3]。
同时，Th1细胞通过CD40/CD40L途径诱导抗原提呈细胞（APC）分泌IL-12，形成高效的正反馈调节机制来增强Th1的应答，使得T淋巴细胞被激活，从而病情发展得以控制[6]。
而随着炎症刺激时间的不断延长，IL-12通过对STAT信号通路的3个微小RNA（mi Ｒ132、miＲ212和miＲ200a）的上调表达，特异性的使得其通路负调控表达使JAK/STAT4信号通路受阻，负反馈使得IL-12减少，产生IFN-γ减少，从而诱导NK细胞凋亡[4]。
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预存免疫的状态决定IL-12或Cy+IL-12疗效
免疫细胞转导试验步骤
正常供体小鼠
肿瘤疫苗
T细胞缺失受体小鼠
肿瘤接种
14 day
肿瘤接种
T cell
输入T细胞
2 day
IL-12/Cy+IL-12 治疗 治疗效果?
排斥接种
预存免疫在白介素12治疗中的关键作用
输入细胞
无 未分化T细胞 未分化T细胞 未分化T细胞 肿瘤特异T细胞 肿瘤特异T细胞
抗原集中释放期
单独化疗有效期 -2 0 7
14
有效 无效
抗肿瘤T细胞过继
化疗后伴随的肿瘤坏死
MCA207肿瘤对照
环磷酰胺3天后
化疗后局部注射树突细胞可以提高疗效
对照
肿 瘤 大 小
Cy Cy+ DC (6天) Cy+ DC (2天)
化疗开始后天数
过继的抗肿瘤免疫细胞是否被化疗释放的肿 瘤抗原激活？
抗原集中释放期
单独化疗有效期 -2 0 抗肿瘤T细胞过继 局部树突细胞注射 7
14
有效
无效
化疗激活抗肿瘤免疫的直接证据
• 体内测试：Winn氏法检验脾细胞抗肿瘤活性 • 体外测试：肿瘤抗原刺激下的T细胞干扰素释放 • 瘤内检验：化疗前后T细胞浸润对比
Winn氏法检验脾细胞抗肿瘤活性
• • • • • 肿瘤与脾（免疫）细胞混合后接种 无抗肿瘤能力的脾细胞能促进成瘤（feeder） 有抗肿瘤能力的脾细胞能抑制成瘤 抗肿瘤能力是否特异可以用不相关肿瘤做对照 特异性表明是T细胞应答
白介素12 结合化疗治疗 32天小鼠MCA207肿瘤模型：治疗前
环磷酰胺加白介素12（Cy+IL-12)治疗一周
环磷酰胺加白介素12治疗2周
环磷酰胺加白介素12治疗3周
环磷酰胺加白介素12治疗4周
环磷酰胺加白介素12治疗5周
环磷酰胺加白介素12治疗6周
通过白介素12提高化疗的抗肿瘤效果
肿瘤
<10% <30% <60% >50% >70% <10% >50% <10% >30%
白细胞
<10% <30% 30-50% >50% >70% >50% <10% >30% <30%
疗效 Treg （与对照比较）
无 弱 显 强 强 无 显 无 显
>70% >90% 100% 100% 100% ? ? ? ?
如何做肿瘤治疗效果试验
) 抑制性作用 (>90%) 2) 肿瘤体积减小（少见) 3) 治愈 （罕见)
白介素１２单独使用的最佳治疗效果实例
• 白介素１２单独治疗一般只对某些初期建立的小 肿瘤（<１０毫米直径）有效
• 除了手术切除，常规以及以前开发的免疫治疗对 于长期建立（>3周）的大肿瘤负担（>15毫米直 径，５%体重）一般无法治愈 • 白介素１２配合化疗在某些肿瘤模型有出奇的疗 效
• • • • • • 细胞免疫（Th 1型）应答是抗肿瘤的最佳应答 抗肿瘤特异的T细胞受到抗原刺激时分泌干扰素 脾细胞与加了肿瘤抗原的树突细胞共培养 测试伽玛干扰素的分泌 伽玛干扰素水平可以表明抗肿瘤应答的活性 优于传统的CTL法（很少有假阳性）
治疗开始后天数
抗CD4/CD8
大肿瘤模型中T细胞对化疗疗效的贡献
T细胞敲除鼠+环磷酰胺 肿 瘤 大 小 正常鼠+环磷酰胺
治疗开始后天数
化疗是如何激活抗肿瘤免疫的呢？
• 药物对肿瘤细胞的直接杀伤是必要条件
– 排除去抑制解释：杀死抑制性T细胞（Treg）
• 直接杀伤导致抗原短期集中释放 • 释放的肿瘤抗原不足以启动全新的抗肿瘤应答， 但可以激活预存的抗肿瘤应答
如果对白介素12应答好坏由受体表达决定， 那化疗是如何提高白介素12受体表达的？
传统的解释
• 肿瘤晚期免疫受到抑制
– 抑制性T细胞（Treg）生成 – T细胞不表达白介素12受体 – 对白介素12单独治疗不应答
• 化疗药杀死Treg
– 抑制性T细胞由于代谢较高，对化疗药敏感 – 去除抑制性T细胞之后释放了被抑制的抗肿瘤应答 – 抗肿瘤T细胞被激活，表达白介素12 受体
白细胞介素12的抗肿瘤机理研究
斯坦福大学医学院外科 宗康拉
内容提要
• • • • • • 白介素12的抗肿瘤效果 白介素12的抗肿瘤机理 白介素12可能的临床应用 白介素12的历史 白介素12在国外的现状 白介素12申报国内肿瘤治疗的可行性
白介素12的抗肿瘤效果
Interleukin 12 (IL-12) 白介素12
药物必须对肿瘤细胞有足够的直接杀伤
对体细胞及肿瘤的杀伤 药物及剂量
环磷酰胺－25mg/kg 环磷酰胺－50mg/kg 环磷酰胺－75mg/kg 环磷酰胺－100mg/kg 环磷酰胺－125mg/kg 阿霉素－10mg/kg 全身 阿霉素－5mg/kg瘤内 建择－150mg/kg全身 建择－50mg/kg瘤内
治愈率（存活天）
0/5 (20-27) 5/5 (>90) 0/5 (21-31) 8/8 (>90)
对照
Cy+IL-12 (14)
IL-12和Cy+IL-12在Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果
Cy+IL-12
100%
Cy
存活率
对照
IL-12
50%
0%
0 接种 10 治疗 20 30 40
天数
白介素12的抗肿瘤机理研究
模型：10－14天MCA207皮下肿瘤
宿主必须具备预存免疫
• 免疫型（immunogenic)与非免疫性（nonimmunogenic）肿瘤的差别
– 免疫型：能在宿主中诱发免疫识别的肿瘤 – 非免疫性：不能诱发免疫识别的肿瘤 – 免疫型与非免疫型是个相对概念
• 加强预存免疫可以提高疗效
– 预存免疫是另一个保障化疗疗效的必要条件 – 肿瘤疫苗的作用
no Rx
IL-12 alone Cy alone
Cy+IL-12
18天腹腔实体MCA207肿瘤
14天静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型
Cy+IL-12在腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果
接瘤途径
i.p.腹腔 i.p.腹腔 i.v.肺扩散 i.v.肺扩散
治疗（起始天数） 对照
Cy+IL-12 (18)
提高预存免疫可以增强化疗疗效
• • • • 单独化疗不足以治愈大肿瘤负担 提高预存免疫可以通过转入抗肿瘤Ｔ细胞实现 单纯转入抗肿瘤Ｔ细胞无法看到明显抗肿瘤效果 如果在提高预存免疫之后开始化疗呢？
提高预存免疫可以增强化疗疗效的实例
（先过继抗肿瘤免疫细胞后再化疗的试验）
无治疗对照
肿 瘤 大 小
过继抗肿瘤脾细胞
-2天过继未分化脾细胞+Cy -2天过继抗肿瘤脾细胞+Cy
化疗开始后天数
１）14天的MCA207肿瘤模型；２）细胞转导后第三天化疗
过继预存免疫需要在化疗前或者3天之内而不是化 疗有效后（7天）实施才会有效
Cy
肿 瘤 大 小
Cy 7天+过继抗肿瘤脾细胞 Cy 3天+过继抗肿瘤脾细胞
化疗开始后天数
过继的抗肿瘤免疫细胞是否被化疗释放的肿 瘤抗原激活？
受体：带MCA207肿瘤14天的T细胞缺失小鼠
预存免疫是决定荷瘤鼠对白介素12治 疗应答与否的关键条件 为什么？
白介素12受体表达特征
• 未分化T细胞不表达白介素12 受体（不受影响） • 激活的T细胞表达白介素12受体 • 表达为激活后的3－7天内，以后不再表达
环磷酰胺加白介素12疗效解释上的一个困惑
白介素12启动的抗肿瘤免疫细胞分布
T细胞
例子1
巨嗜细胞
例子2
巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据
H&E组织学染色 巨嗜细胞染色
T 细胞染色
TUNEL自杀细胞染色
白介素12启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制
对照
溴嘧啶标记肿瘤增生
治疗
环磷酰胺加白介素是否对所有肿瘤有效？
有效肿瘤模型: C57B/6: MC203, MCA205, MCA207, FBL-3 BALB/c: CT26, CSA1M, OV-HM A/J: Sa1 无效肿瘤模型: C57BL/6: MCA101,B16, LLC, Pan02, EL-4 C57BL/6: autochthonous primary tumors BALB/c: 4T1, S180
由抗原呈递细胞在受到外源物质（包括内毒素）刺 激时分泌 属于“危险信号”之一：和外源侵入相关 修饰T细胞或者NK细胞，决定后天免疫走向 先天免疫与后天获得性免疫之间的衔接因子 刺激靶细胞g-干扰素分泌（Th1型免疫应答） 至今发现的最有效的抗肿瘤单因子 作用与范围与内毒素十分相似 单独用药可以治愈小肿瘤（<1cm)
去除免疫抑制在我们的肿瘤模型中不 起关键作用
其他解释？ 化疗对肿瘤的杀伤导致抗原释放激活预存免疫
化疗激活抗肿瘤免疫？
我们做的是化疗还是免疫治疗？
预存免疫的状态决定化疗疗效
免疫参与对化疗疗效的贡献
化疗的疗效在没有免疫功能的情况下会不同吗？
无法在人体内进行对比 但可以在试验小鼠体内进行对比
T细胞对肿瘤发展与化疗疗效的影响
正常鼠+环磷酰胺 肿 瘤 大 小 T细胞敲除鼠+环磷酰胺 正常鼠+对照 T细胞敲除鼠+对照
治疗开始后天数
阿霉素与建择在正常与T细胞缺失鼠中的疗效对比
正常鼠+阿霉素 肿 瘤 大 小 T细胞敲除鼠+阿霉素 正常鼠+建择 T细胞敲除鼠+建择