噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展

噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊201414020049

摘要噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。本文结合近几年文献系统地综述了噻唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展。

关键词噻唑杂环化合物合成应用

1.合成方法

含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究已成为热点。合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。大量文献报道了噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。Ueno[1]利用负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物(图1)。

Goff 和Fernandez[2]利用缩氨酸联结反应将4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与α-卤代酮反应得到2,4-二取代的噻唑，最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图2)。

Kodomari 等[3]报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸铵合成2-氨基噻唑衍生物。该反应体系的α-溴代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾反应得到α-硫氰化酮，α-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵应得到2-氨基噻唑衍生物(图3)。

2 医药领域的研究与应用

噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。

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2.1 抗细菌类噻唑化合物

抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质

迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布烯(9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌

等细菌菌株的能力优于一线药物链霉素 (Streptomycin) 和氨苄西林

查尔酮是一类天然存在的药物活性成分, 因具有强的抗菌活性而备受关注. 引入噻唑环得到的查耳酮衍生物抗黄色微球菌的活性强于氨苄西林近三倍. 在苯并噻唑上引入噻唑、噻吩、吡唑等基团有利于增强抗菌活性, 因此设计合成了一系列含有噻吩、吡唑等活性基团的苯并噻唑类衍生物.其中噻唑化合物14a 对金黄色酿脓葡萄球菌的最低抑制浓度(MIC)值为 3.125 mg/m L, 与临床药物氯霉素(Chlo-ramphenicol)相当. 引入苯基后的14b 抗金黄色酿脓葡萄球菌和酿脓链球菌的能力与先锋霉素(Cephalo-sporin)相近. 噻唑啉类化合物以抗菌谱宽、抗革兰阳性菌活性好而备受青睐, 相关的结构修饰得到重视. 用氯代噻唑修饰的噻唑啉衍生物15 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出中等的抑制活性, 抗金黄色酿脓葡萄球菌活性则与临床药物氨苄西林相当。

2.2 抗真菌类噻唑化合物

真菌感染是临床常见病, 现有临床使用的抗真菌药物较多, 但唑类抗真菌药物如咪唑类: 噻康唑(Tioconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、硫康唑(Sul- conazole), 三唑类: 氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、特康唑(Terconazole)等是临床广泛使用的治疗真菌感染的一线药物, 也是抗真菌药物研究与开发成果最多的领域之一. 近些年来, 类化合物作为抗真菌药物的研发工作也越来越多.

噻唑化合物15 不仅具有良好的抗细菌活性, 对白色念珠菌的抑制效果也优于商业药物咪康唑, 显示出宽的抗微生物谱. 利用拼合原理, 将异唑、吡唑和噻唑拼接得到的化合物18a 和18b 对黑曲霉菌抑制能力与参考药物氟康唑相

当。

此外, 噻唑衍生物19 抗白色念珠菌的能力与临床药物酮康唑相当[43]. 噻唑环、噻吩环和吡唑啉环拼接得到的化合物20 不仅抗细菌活性与氯霉素相当, 对白色念珠菌、光滑假丝酵母菌等真菌的抑制能力也优于一线药物氟康唑, 若将其结构中的噻唑环替换为噻吩环、咪唑环, 抗菌活性大大降低. 含有噻唑和咪唑基团的吡唑啉类衍生物对黑曲霉菌、白色念珠菌、串珠镰刀菌等真菌菌株的抑制活性与参考药物制霉菌素(Nystatin)相当, MIC 值在14~20 g/m L 之间[45]. 此外, 双噻唑化合物对锤形真菌具有很强的抑制效果, 对树状葡枝霉菌则具有强的杀菌作用。

2.3 抗结核类噻唑化合物

结核病是由结核杆菌引起的死亡率较高的感染性疾病, 临床上使用的抗结核药物如利福平Rifampicin) 等数十种药物, 具有高效的杀菌活性. 但是随着耐药菌株频发和临床药物的不良反应如胃肠道反应和肝损害等导致现有抗结核药物疗效降低、毒副作用大, 临床应用受到限制, 因此亟待开发新类型的抗结核药物. 以噻唑类化合物为代表的新型抗结核分枝杆菌含氮芳杂环类化合物得到广泛而又深入的研究[48], 噻唑、三唑和二唑等唑类化合物具有与分支杆菌细胞壁相似的脂溶系数, 可干扰细胞壁的生成, 抑制菌株的繁殖. 三唑硫醇类噻唑24 具有优良的抗结核分枝杆菌的能力, MIC 值达到8g/m L.

此外, 含二唑片段的噻唑类衍生物25 对肺结核菌表现出较强的抗增殖能力, 最低抑制浓度MIC值达到 4 µg/m L, 有望成为新一代抗结核候选化合物. 基于环丙沙星结构设计合成的含有噻二唑片段结构的喹啉类衍生物显示出良的抗分支结核杆菌的能力, 化合物26a 和26b 的最低抑制浓度MIC值分别达到