合成酰胺键的方法[1]
醛与胺均相催化合成三级酰胺研究进展
２０１５年３月第２３卷第３期 工业催化ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬＣＡＴＡＬＹＳＩＳ Ｍａｒ．２０１５Ｖｏｌ．２３ Ｎｏ．３综述与展望收稿日期：２０１４－１０－０８；修回日期：２０１４－１１－２４ 作者简介：张亚静，１９８９年生，女，河北省邢台市人，在读硕士研究生，研究方向为多相催化。
通讯联系人：照日格图，１９６０年生，男，内蒙古自治区赤峰市人，教授，博士研究生导师，主要从事催化方面的研究。
醛与胺均相催化合成三级酰胺研究进展张亚静，包永胜，照日格图（内蒙古师范大学化学与环境科学学院，内蒙古自治区绿色催化重点实验室，内蒙古呼和浩特０１００２２）摘 要：酰胺类化合物是材料科学、化学生物学及药物化学中重要的有机化合物。
醛容易得到且毒性较小，出于原子经济性考虑是合成酰胺的合适原料。
近年来，随着绿色化学的兴起，利用醛作为酰化试剂，通过Ｃ—Ｈ键活化方式合成酰胺键的方法得到广泛关注。
研究方法中，有机小分子、过渡金属、稀土盐或配合物的催化起到重要作用，纳米催化剂的催化在酰胺键形成方法的研究也有突破。
纳米粒子应用于醛与胺合成三级酰胺的反应有金属胶体纳米催化剂（准均相型）和磁性非均相型。
非均相催化剂的优势在于其较高的回收使用率，易与产物分离，便于回收再利用。
磁性纳米材料与以往的均相催化剂相比，分离和回收更加简单方便，重复利用率更高，但催化剂表征受到限制。
探索制备方法简单、操作步骤方便和催化效果显著的普通多相纳米催化剂是未来应用于催化醛合成酰胺的新领域。
综述近年来利用醛作为酰化试剂，通过Ｃ—Ｈ键活化的方式，与铵盐、二级胺、三级胺和酰胺反应合成三级酰胺化合物的方法，并总结相关反应机理。
关键词：催化化学；三级酰胺；醛；均相催化ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ １１４３．２０１５．０３．００３中图分类号：ＴＱ２４５．２＋７；Ｏ６４３．３６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８ １１４３（２０１５）０３ ０１７８ ０９ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅｓｆｒｏｍａｌｄｅｈｙｄｅｓｗｉｔｈａｍｉｎｅｓｂｙｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｃａｔａｌｙｓｉｓＺｈａｎｇＹａｊｉｎｇ，ＢａｏＹｏｎｇｓｈｅｎｇ，ＢａｏＺｈａｏｒｉｇｅｔｕ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｒｅｅｎＣａｔａｌｙｓｉｓ，Ｈｏｈｈｏｔ０１００２２，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｍｉｄｅｓｈａｖｅａｌｗａｙｓｂｅｅｎａｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｌａｓｓｏｆｏｒｇａｎｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｍａｔｅｒｉａｌｓｃｉｅｎｃｅ，ｃｈｅｍｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ａｌｄｅｈｙｄｅ，ｗｈｉｃｈｉｓａｃｈｉｅｖｅｄｅａｓｉｌｙａｎｄｐｏｓｓｅｓｓｅｓｌｏｗｅｒｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｉｓａｋｉｎｄｏｆｓｕｉｔａｂｌｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｍｉｄｅｆｏｒｔｈｅｓａｋｅｏｆａｔｏｍｅｃｏｎｏｍｉｃｃｏｎ ｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈｔｈｅｒｉｓｅｏｆｇｒｅｅｎｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｏｆａｍｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｕｓｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅｓａｓａｃｙｌｄｏｎｏｒｓｖｉａＣ—Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｐａｉｄｇｒｅａｔａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｔｈｅｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆｏｒ ｇａｎｉｃｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌｓ，ｒａｒｅｅａｒｔｈｓａｌｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｌｅｘｅｓｈａｓｐｌａｙｅｄｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓａ ｍｏｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｓ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｔａｌｙｔｉｃｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆａｍｉｄｅｂｏｎｄｓａｌｓｏｈａｓｍａｄｅａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ．Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｐｐｌｉｅｄｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅｓｆｒｏｍａｌｄｅ ｈｙｄｅａｎｄａｍｉｎｅｉｎｃｌｕｄｅｍｅｔａｌｃｏｌｌｏｉｄｎａｎｏｃａｔａｌｙｓｔｓ（ｑｕａｓｉｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｔｙｐｅ）ａｎｄｍａｇｎｅｔｉｃｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ ｏｕｓｔｙｐｅｃａｔａｌｙｓｔｓ．Ｔｈｅｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｔａｌｙｓｔｓｈａｖｅｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｈｉｇｈｒｅｃｙｃｌｉｎｇｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅａｓｙｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｍａｇｎｅｔｉｃｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｗｉｔｈｈｉｇｈｅｒｒｅｐｅａｔｅｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｒａｔｉｏａｒｅｅａｓｙｔｏｂｅｓｅｐａｒａｔｅｄａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｅｄ．Ｗｈｅｒｅａｓ，ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆCopyright ©博看网. All Rights Reserved. ２０１５年第３期 张亚静等：醛与胺均相催化合成三级酰胺研究进展 １７９ ｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔｓｉｓｌｉｍｉｔｅｄ．Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｏｒｄｉｎａｒｙｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎａｎｏｃａｔａｌｙｓｔｓｗｉｔｈｔｈｅｓｉｍｐｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎｓｔｅｐｓａｎｄｔｈｅｅｘｃｅｌｌｅｎｔｃａｔａｌｙｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｓａｎｅｗｆｉｅｌｄｏｆｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｍｉｄｅｆｒｏｍａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｉｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅｃｏｍ ｐｏｕｎｄｓｕｓｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅｓａｓａｃｙｌｄｏｎｏｒｓｖｉａＣ—Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｎｇｗｉｔｈａｍｍｏｎｉｕｍｓａｌｔ，ｓｅｃ ｏｎｄａｒｙａｍｉｎｅ，ｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｎｅ，ａｎｄａｍｉｄｅｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｐｏｓｓｉｂｌｅｒｅａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｔａｌｙｔｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅ；ａｌｄｅｈｙｄｅ；ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｔａｌｙｓｉｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ １１４３．２０１５．０３．００３ＣＬＣｎｕｍｂｅｒ：ＴＱ２４５．２＋７；Ｏ６４３．３６ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｃｏｄｅ：Ａ ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ：１００８ １１４３（２０１５）０３ ０１７８ ０９ 酰胺类化合物作为一种基本的结构单元，存在于生物分子如蛋白质、天然产物、市售药物及合成中间体中［１－３］，广泛应用于农药、医药、染料、化学试剂、合成橡胶和精细化工产品［４］，具有重要的应用价值。
形成酰胺键 酶法
形成酰胺键酶法
形成酰胺键的酶法是通过酶催化的反应来实现。
酶是一种特殊的蛋白质，可以加速化学反应的进行，而不会改变反应的平衡态。
在形成酰胺键的酶法中，通常使用一种酰胺合成酶作为催化剂。
酰胺合成酶可以将一个酰基转移至氨基上，形成酰胺键。
具体的反应机理通常包括以下步骤：
1. 酰胺合成酶与底物（通常是酰胺的前体）结合，形成酶底物复合物。
2. 酶底物复合物发生一系列反应，包括酶催化的亲电攻击、质子化等步骤，形成一个酰胺中间体。
3. 酰胺中间体重新排列，并进一步反应，使底物中的酰基转移到氨基上，形成稳定的酰胺产物。
4. 酰胺产物解离出酶，完成反应。
需要注意的是，不同的酰胺合成酶对于底物的结构和反应条件有不同的特异性，因此选择合适的酶催化剂对于实现特定的酰胺键形成反应是至关重要的。
高分子材料的合成与改性方法
高分子材料的合成与改性方法高分子材料是一类具有长链结构的大分子化合物，广泛应用于塑料、橡胶、纤维等各个领域。
为了提高高分子材料的性能和应用范围，人们经过长期研究，发展了多种合成和改性方法。
本文将介绍一些常见的高分子材料的合成与改性方法。
一、高分子材料的合成方法1. 缩聚聚合法缩聚聚合法是一种常用的高分子材料合成方法。
它通过将两个或多个小分子单体，在适当的条件下，通过缩聚反应或聚合反应连接成长链高分子化合物。
常见的缩聚聚合法包括：（1）酯交换聚合法：如聚酯的合成。
该方法以酯类单体为原料，通过酯交换反应，合成具有酯键的长链高分子。
（2）醚化聚合法：如聚醚的合成。
该方法以含有醚键的单体为原料，通过醚化反应，将多个单体连接成长链高分子。
（3）胺缩合聚合法：如聚酰胺的合成。
该方法以胺类和酸酐为原料，通过胺缩合反应，生成酰胺键，形成长链高分子。
2. 聚合反应法聚合反应法是指通过单体的自由基聚合、离子聚合或开环聚合等反应，将单体聚合成高分子链的方法。
常见的聚合反应法包括：（1）自由基聚合法：如聚丙烯的合成。
该方法以丙烯单体为原料，通过自由基引发剂引发聚合反应，形成聚合度较高的聚丙烯。
（2）阴离子聚合法：如聚乙烯的合成。
该方法以乙烯单体为原料，通过阴离子引发剂引发聚合反应，生成聚合度较高的聚乙烯。
3. 交联聚合法交联聚合法是指通过交联剂将线性高分子材料进行交联，形成具有空间网络结构的材料。
该方法可以提高高分子材料的力学性能和热稳定性，常见的交联聚合法包括：（1）辐射交联法：如交联聚乙烯的合成。
该方法以聚乙烯为原料，通过辐射照射，引发聚乙烯链的交联，形成具有交联结构的聚乙烯材料。
（2）化学交联法：如交联聚氨酯的合成。
该方法以含有多官能团的单体为原料，通过化学反应引发交联反应，形成交联结构的聚氨酯材料。
二、高分子材料的改性方法1. 加入填料加入填料是一种常用的高分子材料改性方法。
填料可以提高高分子材料的强度、硬度、耐磨性和导热性等性能，常见的填料有纤维素、硅酸盐、碳黑等。
合成酰胺键的方法
合成酰胺键的方法1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
5、缩合试剂法该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。
这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。
金属催化条件下酰胺类化合物的合成研究
金属催化条件下酰胺类化合物的合成研究中文摘要酰胺键在生命体构建过程中所扮演着极为重要的角色。
例如，蛋白质(包括酶)中的肽键就是酰胺键。
同时，酰胺键也广泛存在于很多天然产物和现代医药分子中。
因此，很多生物学家和化学家一直将酰胺键的构建放在首要位置。
尽管酰胺键的构建方法有很多种，但是其中的大部分还是涉及到偶联剂的使用，这就增加了合成的成本。
因此，两者之间的矛盾促使我们继续探究催化条件下合成酰胺键的方法。
本文以金属催化条件下，合成酰胺类化合物这个问题为中心，分别合成了α-苯磺酰胺基酮和含异噁唑啉环的酰胺。
与此同时，对以上两种产物的生成机理加以研究。
具体内容如下：一：异噁唑啉环在有机合成以及药物研究中意义重大，含异噁唑啉环的酰胺类化合物为医药研究提供了更多的选择。
在室温下，β,γ-不饱和酮肟在碘苯二乙酸(PIDA)和三氟甲烷磺酸锌(Zn(OTf)2)共同作用下，发生σC-C键裂解，得到氧化腈和互补的含烯键的碳正离子中间体。
后者与体系中的腈反应，得到N-烯丙基酰胺。
接下来二者发生分子间的1,3-偶极环加成反应，得到了含异噁唑啉环的酰胺。
二：鉴于氮自由基难以生成，且与炔键的加成比较困难，我们设想以N-氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）为氮自由基前体，与芳基丙炔酸反应，能否合成双苯磺酰基取代的炔烃。
实验结果表明，生成了α-苯磺酰胺基酮。
反应的机理可能为：在一价铜盐和银盐及配体存在下，N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）生成磺酰胺自由基，该自由基区域选择性地加到炔银中间体中距离芳环比较远的一端，得到高活性的烯基自由基。
该中间体紧接着发生1,4-芳基迁移伴并伴随脱二氧化硫。
然后，发生氧化/水的亲核进攻/半频哪醇重排，最终生成α-苯磺酰胺基酮。
关键词：金属，催化，含异噁唑啉环的酰胺，α-苯磺酰胺基酮Metal-Catalyzed Synthesis of AmidesAbstractUndoubtedly, amide bond is essential to sustain life. For Example, it is the most basic covalent bond in peptides(e.g. enzymes). Meanwhile, amide bond can be seen in a variety of natural products and modern pharmaceutical molecules of interest. So, numerous biologists and chemists have given their priority to the construction of amide bond. However, despite the abundance of the building methods, most of them involve the use of stoichiometric amount of coupling reagents, which increases the expense accordingly. Hence, this contradiction motivates us to continue the exploration of developing novel metal-catalyzed methods for achieving amide bonds. This paper mainly centers on the preparation of α-benzenesulfonamido ketones and amides containing isoxazoline. The details are as follows:1. Isoxazolines have been reported to be of synthetic and pharmaceutical importance, and amides containing isoxazolines provide more posibility for medical research. With the synergistic effect of (Diacetoxyiodo)benzene (PIDA) and Zinc trifluoromethanesulfonate, the σcarbon-carbon bond of β, γ-unsaturated ketoximes cleavaged to give intermediate nitrile oxides. The counterpart so-obtained reacts with nitriles, and elaborated N-allylamides. This is followed by intermolecular 1,3-dipolar cyclization of nitrile oxides and N-allylamides, infrequently affording the amides containing isoxazoline.2. In view of the fact that N-centered radical is difficultly available and is reluctant to react with carbon-carbon triple bond, we envisioned that maybe N-Fluorobenzenesulfonimide (NFSI) can be utilized as precusor of N-centered radical and the latter then reacted with arylpropiolic acid to deliver benzenesulfonimide-functionalized alkynes. Happily, we obatined α-benzenesulfonamido ketones. The poposed mechanism is as follows: NFSI is activated by cuprous salt, generating nitrogen-centered radical which regioselectively added to the triple bond of alkyne silver intermediate, distant from the aryl group. Subsequent 1, 4-aryl migration motivates the loss of sulfur dioxide. Then, a oxidation/nucliphilic attack of water/semi-pinacol rearrangement sequence finally furnishes α-benzenesulfonamido ketones.Keywords: metal-catalyzed,amides containing isoxazoline, α-benzenesulfonamido ketones目录中文摘要 (I)Abstract (II)第一章酰胺键的应用与合成概述 (1)1.1 前言 (1)1.2 传统合成酰胺键的方法 (2)1.2.1 偶联剂作用下羧酸和胺的反应 (2)1.2.2 Beckmann重排 (3)1.2.3 Ritter反应 (7)1.2.4 Ugi多组分反应 (9)1.2.5 腈的水解 (11)1.3 较新颖的合成酰胺的方法 (13)1.3.1有机化合物或过渡金属催化羧酸和胺直接生成酰胺 (13)1.3.2羧酸替代物和胺的反应 (16)1.3.3胺替代物和羧酸的反应 (24)1.3.4其他类型反应 (25)第二章由β，γ-不饱和酮肟合成含异噁唑啉环的酰胺 (28)2.1 异噁唑啉类化合物的用途 (28)2.2 异噁唑啉类化合物的合成方法 (28)2.3 工作背景及研究目的 (32)2.4 实验结果和机理研究 (33)2.5 实验部分 (40)2.5.1 实验仪器 (40)2.5.2 试剂和溶剂 (40)2.5.3 底物β,γ-不饱和酮肟的制备 (40)2.6 部分底物谱图和产物谱图数据 (41)2.6.1 1l的谱图数据 (41)2.6.2 产物的谱图数据 (42)第三章α-磺酰胺取代的酮的合成研究 (50)3.1 α-磺酰胺取代的酮的合成方法 (50)3.2 研究背景和研究目标 (54)3.3 实验结果和讨论 (55)3.4 反应机理研究 (58)3.4.1 自由基捕截实验 (58)3.4.2 对照实验 (58)3.4.3 反应机理总结 (58)3.5 实验部分 (59)3.5.1实验仪器 (59)3.5.2实验步骤 (59)3.6 产物谱图数据 (61)参考文献 (68)在学期间的研究成果 (80)致谢 (81)第一章酰胺键的应用与合成概述1.1 前言据报道，截至2006年，酰胺键在2/3的候选药物中被发现[1]。
两种药物通过酰胺键连接的方法
两种药物通过酰胺键连接的方法
两种药物通过酰胺键连接的方法主要有以下两种：
1.化学合成法：此方法一般涉及将两种药物通过酰胺键连接起来。
具体来说，首先需要将第一种药物的羧基转化为胺，然后与第二种药物的氨基进行缩合反应，生成酰胺键。
此方法需要精确控制反应条件，包括温度、pH值、反应时间等，以确保生成的酰胺键结构正确，且不会有其他副产物生成。
2.生物合成法：此方法主要利用微生物或细胞来生产目标药物。
在
生物体内，酰胺键的合成通常涉及到一系列的生物化学反应。
这些反应一般由特定的酶催化，而且在生物体的适宜环境下，反应效率较高，能大规模地生产目标药物。
苯基硼酸催化酰胺键构建方法研究
苯基硼酸催化酰胺键构建方法研究作者：魏宇静杨毅华雍凯丽鹿迁刘守信来源：《河北科技大学学报》2018年第04期摘要：酰胺键是一种可表现出高生理活性的特殊结构，形成酰胺最理想的途径是羧酸与胺直接反应，但必须要在强热的条件下才可生成。
为了解决此问题，研究了一种通过利用简单的芳基硼酸催化，在较为缓和的条件下使脂肪酸与伯胺直接缩合构建酰胺的方法，以苯乙酸与苄胺的直接酰胺化建立反应体系，对反应催化剂种类、催化剂用量、反应溶剂、反应时间以及反应温度进行了优化。
结果表明：以氟苯为溶剂，苯硼酸为催化剂，先在回流温度下处理有机酸1 h后，再加入脂肪胺继续反应12 h，在此最佳反应条件下，可获得对应酰胺的收率在80%以上，采用1H NMR和13C NMR对所得产物的结构进行了表征。
方法操作简单，产物易于纯化，是一种新的制备酰胺类化合物的有效方法。
关键词：有机合成化学；直接酰胺化；芳基硼酸；脂肪胺；脂肪酸；催化中图分类号：O621.25 文献标志码：A文章编号：1008-1542（2018）04-0337-06doi：10.7535/hbkd.2018yx04007Abstract：Amide bond is a special structure that can exhibit high physiological activity. The most ideal way to form amide is the direct reaction between carboxylic acid and amine， but this reaction has to be under strong heat condition. A method is proposed for direct synthesis of amides by direct condensation of fatty acids and primary amines under milder conditions， namely catalyzed by simple arylboronic acids. The reaction system is established by direct amidation of phenylacetic acid and benzylamine. The type， amount of catalyst， reaction solvent， reaction time， and reaction temperature are optimized. The result shows that with fluorobenzene as solvent and phenylboronic acid as catalyst， organic acids are firstly treated for 1 h at reflux temperature， then the reaction continues for 12 h after adding fatty amines， and under the optimum reaction condition， the yield of the corresponding amide is above 80%. The product is characterized by 1H NMR and 13C NMR. The method is a new simple effective method for preparing amide compounds and the product is easy to purify.Keywords：organic synthesis chemistry；direct amidation；arylboronic acid； fatty amines；fatty acids； catalysis酰胺类化合物是一类重要的有机化合物，是指氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代后生成的化合物。
天然产物 酰胺键
天然产物酰胺键
酰胺键是一种化学键，属于酰胺（amide）官能团的一部分。
酰胺是由羧基（carboxyl group）和胺基（amino group）通过酰胺键结合而成的。
这种键的形成涉及羧基的羰基碳和胺基的氮之间的共价键连接。
天然产物中存在大量含有酰胺键的分子，其中一些常见的包括：
蛋白质：蛋白质是由氨基酸组成的生物分子，氨基酸之间的肽键就是一种酰胺键。
蛋白质在生物体内起着关键的结构和功能作用。
多肽：类似于蛋白质，多肽也是由氨基酸通过酰胺键连接而成，但相对较短。
核酸：RNA（核糖核酸）和DNA（脱氧核糖核酸）中的磷酸二酯键和磷酸三酯键也包含酰胺键。
酰胺类化合物：天然产物中还包括许多酰胺类化合物，例如荷尔蒙、抗生素和天然产生的一些药物。
酰胺键的形成通常是通过羧基上的羰基和胺基上的氮之间的缩
合反应，释放一分子水。
在这个缩合反应中，羧基中的氧与胺基中的
氢结合形成酰胺键。
这种缩合反应是多肽链和蛋白质的合成中的基本步骤。
总体而言，酰胺键在生物体内的分子结构和生物活性中发挥着重要的角色，是天然产物中的重要结构基元。
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合成酰胺键的方法
1、酰卤法
最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法
氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法
常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法
一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
5、缩合试剂法
该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。
这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。
目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。
发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。
但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。
由于这类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu，HOBt，HOAt或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。
目前常用的磷正离子或磷酸酯缩合试剂主要有BOP，PyBOP，BOP-Cl，FDP，FDPP，DEPBT，PyBrOP等（Figure 1.8）。
这类缩合试剂形成酰胺键的机理主要是在碱性条件下羧基负离子进攻缩合试剂生成相应的酰氧基磷正离子或者碳磷混酐，然后此活泼中间体受苯并三唑氧基，卤素或者五氟苯酚负离子的进攻生成活化酯或酰卤，再与氨基反应形成酰胺键。
BOP 和PyBOP是HOBt衍生的试剂，BOP试剂因为实验操作简单以及它能够提高缩合反应速度，所以它广被泛应用于肽的合成当中，缺点是在反应过程中产生致癌的有毒物质六甲基磷酰亚胺(HMPA)；而PyBOP就避免了这一缺点，因为它用吡咯啉代替了二甲胺。
BOP-Cl 和PyBrOP 都是形成活泼的酰卤中间体，可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成且消旋较小。
FDP 和FDPP都是五氟苯酚衍生的试剂，在多肽合成中具有产物收率高，后处理简单等优点，但不适用于有空间位阻多肽的合成，FDPP特别适用于环肽的合成。
DEPBT是HOOBt衍生的磷酸酯，其特点是产物的消旋较小。
脲正离子型缩合试剂种类繁多，自1978年Dourtoglou成功地将基于HOBt的脲正离子HBTU 用于多肽合成中以来，这一类型缩合试剂得到迅速的发展，并先后开发出一系列基于HOBt，HOAt，HOOBt和PfOH等的脲正离子型试剂，常见的有TBTU，HBPyU，HA TU，HAPyU，HDTU，HAPyTU等。
另外，α-卤代的脲正离子型缩合试剂也越来越在多肽合成中显示其重要的地位。
这类缩合试剂中应用较为广泛的有PyClU，TFFH，BTFFH，CIP和CTDP等（Figure 1.9）。
与磷正离子型缩合试剂类似，HOBt和HOAt衍生的脲正离子型缩合试剂参与多肽缩合反应的主要中间体分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。
当α-卤代的脲正离子型缩合试剂参与多肽合成时，反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。