新药开发中药物相互作用研究-终
新药研发中的临床前药理学评价
新药研发中的临床前药理学评价药物研发是一项复杂而又关键的工作，而临床前药理学评价则是新药研发过程中不可或缺的一部分。
临床前药理学评价是指在临床试验之前，对新药在体内的药理学特性进行全面评估和验证的过程。
本文将介绍新药研发中的临床前药理学评价的重要性、方法和应用。
一、临床前药理学评价的重要性临床前药理学评价在新药研发中具有重要的意义。
首先，通过临床前药理学评价，可以评估药物的药动学和药效学特性。
药动学研究主要关注药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，以及药代动力学参数的确定。
药效学研究则是评估药物对目标疾病或症状的治疗效果。
此外，临床前药理学评价还可以帮助研究人员确定药物的最佳给药途径和剂型。
药物的给药途径和剂型对于药物的吸收和分布具有重要影响，合理选择给药途径和剂型可以提高药物的生物利用度和治疗效果。
最后，临床前药理学评价可用于评估药物的安全性和毒性。
药物的安全性研究主要关注药物在体内的药理毒理学反应和不良反应风险评估。
通过对药物的毒性进行评价，可以为临床试验提供重要的安全性参考。
二、临床前药理学评价的方法临床前药理学评价的方法多种多样，以下是一些常用方法的介绍。
1. 体内药代动力学研究体内药代动力学研究旨在评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程。
常用的方法包括给药途径研究、药物浓度测定和药代动力学参数计算等。
2. 药效学研究药效学研究主要评估药物对目标疾病或症状的治疗效果。
一般采用体外细胞实验、动物模型和人体组织样本实验等方法进行药效学评价。
3. 安全性评估安全性评估主要关注药物在体内的药理毒理学反应和不良反应风险评估。
常用方法包括急性毒性实验、亚急性和慢性毒性实验、生殖毒性和发育毒性实验等。
4. 药物相互作用研究药物相互作用研究主要评估新药与其他药物或食物之间的相互作用。
常用方法包括体内和体外药物代谢酶酶活性测定、药物相互作用机制研究等。
三、临床前药理学评价的应用临床前药理学评价在新药研发的各个阶段都具有重要的应用价值。
浅谈新药研发中体外药物-药物相互作用研究
浅谈新药研发中体外药物-药物相互作用研究摘要】临床中许多患者会同时服用多种药物，须谨慎用药以免发生药物-药物相互作用（DDI）。
DDI曾致一些重要临床药物限用或退市，新药研发过程中DDI非常重要，已成为药品监管机构和制药公司的关注重点。
本文结合CFDA和FDA颁布的指导原则，简介新药研发过程中的DDI研究。
【关键词】 DDI抑制；诱导；相互作用【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）06-0389-02介于DDI对药物在体内代谢及处置过程产生的重要影响，在FDA和CFDA颁布的临床前研究指导中已经明确要求在新药临床研究申请（IND）时递交的研究资料要包含CYP的抑制和诱导。
为规避后期研发风险，很多制药公司已利用上述体外研究手段将DDI的研究提至药物发现的早期。
DDI大致分为由代谢酶引起的DDI和由转运体引起的DDI。
1.代谢酶介导的DDI由代谢酶的抑制或诱导产生的DDI是临床上引起DDI最重要的原因之一。
代谢酶的抑制可能会导致药物代谢受阻，降低体内清除率，体内暴露量增加，引起毒性反应。
代谢酶的诱导可能会使药物在体内的代谢和清除加快，体内暴露量降低，而无法达到药效。
药物代谢酶种类繁多，而CYP家族是最重要的代谢酶家族之一，其参与了市场约75%的药物的代谢。
因此CYP介导的DDI是重点考察对象。
很多药物研发公司在新药发现早期（一般确定体外药效后）就开展CYP抑制研究。
在该阶段，推荐混合底物法，简单研究化合物对5个主要CYP（CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4）的抑制情况。
研发中期，建议用单一底物法，分别考察化合物对不同CYP的抑制情况。
目前，CFDA指导原则建议对CYP同工酶中的CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4等的抑制考察。
今年10月25号FDA颁布的FDA指导原则建议用可逆抑制和不可逆抑制两种实验体系同时考察化合物对以上七种主要CYP的抑制情况。
蛋白质与药物相互作用分析的研究与开发
蛋白质与药物相互作用分析的研究与开发1. 引言蛋白质与药物相互作用分析是药物研发领域的重要研究方向之一。
通过研究蛋白质与药物之间的相互作用，可以揭示药物的作用机制、优化药物设计以及评估药物的安全性和疗效。
本文将重点探讨蛋白质与药物相互作用分析的研究方法和应用，以及该领域面临的挑战和未来发展方向。
2. 蛋白质与药物相互作用分析方法2.1 结构生物学方法结构生物学方法是蛋白质与药物相互作用分析中常用且有效的手段之一。
通过X射线晶体学、核磁共振和电子显微镜等技术，可以解析蛋白质和药物复合体的三维结构，揭示其相互作用模式和结合位点。
此外，还可以利用计算机模拟技术对复合体进行动力学模拟，预测其稳定性和动力学特性。
2.2 生化分析方法生化分析方法主要包括表面等离子共振、荧光共振能量转移、核磁共振和质谱等技术。
这些方法可以通过检测药物与蛋白质之间的相互作用引起的信号变化，实时监测和定量分析复合体的形成和解离过程。
此外，还可以利用这些方法研究复合体的亲和力、解离常数以及药物与蛋白质之间的动力学参数。
2.3 细胞生物学方法细胞生物学方法主要包括细胞免疫化学染色、蛋白质组学分析以及细胞信号转导等技术。
通过这些方法，可以研究药物与蛋白质相互作用对细胞功能和信号传导的影响，揭示药物作用机制以及其对细胞生理过程的调控。
3. 蛋白质与药物相互作用分析在药物研发中的应用3.1 药物靶点鉴定蛋白质与药物相互作用分析可以帮助鉴定潜在的靶点蛋白，从而为新药发现提供理论依据。
通过筛选化合物与蛋白质库进行相互作用分析，可以发现与药物相互作用的蛋白质，进而确定药物的作用靶点。
3.2 药物分子设计与优化蛋白质与药物相互作用分析可以揭示药物与靶点之间的结合位点和结合模式，为药物设计和优化提供指导。
通过结构生物学方法和计算机模拟技术，可以预测不同化合物与蛋白质之间的相互作用强度和选择性，从而提高药效和减少副作用。
3.3 药效评估蛋白质与药物相互作用分析可以评估药效，并预测其在体内的代谢、转运和排泄情况。
药理学临床前研究的内容
药理学临床前研究的内容药理学临床前研究是研究药物在体内的作用和药物与生物体之间的相互作用的学科。
它是新药开发的重要环节，旨在评估药物的疗效、安全性、药代动力学以及药效学等方面的特性，为药物的临床应用提供依据。
以下是药理学临床前研究的主要内容：1.药物的药理学研究：药物的药理学研究是药理学临床前研究的基础。
通过体内和体外实验，研究药物在机体内的作用机制、药物与受体之间的结合特性、药物的药效学特点等。
这些研究对于了解药物的作用方式、靶点以及药物剂量的选择具有重要意义，能为临床治疗提供理论依据。
2.药物的药代动力学研究：药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
这些过程对药物的疗效、副作用及药物相互作用等方面起着重要作用。
药代动力学研究可以从体内外实验中获得血药浓度-时间曲线，通过计算药物的药物动力学参数（如半衰期、最大浓度Cmax、作用持续时间等），进而预测药物在人体内的表现。
3.药物的安全性评价：药物的安全性评价是药理学临床前研究中的重要内容之一，旨在评估药物的毒性和不良反应。
通过体内和体外实验，研究药物的急性中毒作用、亚急性、慢性毒性以及致癌、致畸等长期效应。
安全性评价可提供用药时剂量的选择，以保证药物的安全性和疗效。
4.药物的药物相互作用研究：药物在体内会相互作用，可能导致药物的疗效增强或减弱，或者产生不良反应。
药理学临床前研究中的药物相互作用研究旨在评估药物与其他药物、食物或生物体的相互作用，例如通过体外实验研究药物代谢酶的相互作用，预测药物与药物之间的相互作用。
5.药物的代谢和排泄研究：药物在体内的代谢和排泄是药理学临床前研究中的重要内容。
通过体内和体外实验，研究药物在体内的代谢途径、代谢产物的特点以及主要的排泄途径。
这些研究对于了解药物在体内的代谢规律、剂量的选择和剂量调整等方面具有重要意义。
综上所述，药理学临床前研究是研究药物在体内的作用机制、药代动力学、药效学、安全性评价等方面的学科，为药物的临床应用提供理论依据。
药物代谢和药物相互作用的体外研究(修
工业指南药物研发过程中药物代谢和药物相互作用的体外研究Ⅰ. 简介药物进入体内以后，一般经过两种途径进行消除：直接排泄或者代谢成为一种或几种活性的或非活性的代谢产物。
当药物主要通过代谢进行消除时，那么它的代谢途径会显著影响药物的安全性、有效性及使用方法。
如果药物仅由一种代谢途径进行消除，那么代谢速率的个体差异能导致血和组织中的药物和代谢物浓度的极大差异。
一些例子表明，差异呈现具有遗传多态性特征的双相分布（如CYP450 2D6，CYP450 2C19，N-乙酰转移酶）。
当遗传多态性影响一条重要的药物消除途径时，为了达到安全有效地使用药物的目的，有必要进行大剂量调整。
已有例子证明这种差异的存在会影响治疗的效果。
例如，某种药物主要有CYP450 2D6进行代谢，大约有7%的高加索人对这种药物没有代谢能力，但是这个比例在别的人种通常要低得多。
类似的报道也可见于其它的代谢途径，主要是CYP450 2C19，N-乙酰转移酶。
不仅如此，很多酶的代谢消除途径，包括绝大部分由CYP450代谢酶介导的，可以被联合用药中的其它药物抑制或诱导，结果，患者共服其它化合物会发生治疗情况的突然改变。
这种药物相互作用会引起血液和组织中药物和代谢物浓度减少或增加，或者引起有毒物质的积蓄（如一些抗组胺药与抗真菌药间的相互作用）。
这些变化能极大地改变一个新药的安全性和有效性，特别是有效治疗浓度范围比较窄的药物。
如果了解药物代谢途径和可能存在的药物相互作用，有时允许使用那种若血药浓度不能预测而会产生毒性浓度的药物。
由于这些原因，所以在新药研究的早期弄清楚药物到底是通过原形排泄的还是通过一种或者多种途径进行代谢消除的是非常重要的。
假如代谢消除是主要途径，那么需要了解其主要的代谢途径。
这些信息将有助于认识个体之间代谢差异的意义和一些药物-药物、药物-其它物质相互作用的重要性。
这些资料也有助于决定一些代谢物的药理活性是否需要进行进一步的研究。
临床药学中的药物相互作用研究
临床药学中的药物相互作用研究相互作用是指当两种或多种药物一起使用时，其中一种药物对另一种药物产生影响，改变其药效或副作用的现象。
在临床药学中，研究药物相互作用是非常重要的，它可以帮助医生和药师更好地了解药物的安全性、有效性和合适的用药方式。
本文将介绍临床药学中的药物相互作用研究的重要性、研究方法以及应用。
1. 药物相互作用研究的重要性药物相互作用是临床上经常遇到的问题。
如果患者同时使用两种或多种药物，可能会出现药物相互作用，导致药物效果增强或减弱，或者出现新的不良反应。
因此，研究药物相互作用可以帮助医生和药师预防和减少患者用药过程中的问题，确保他们获得安全和有效的治疗。
2. 药物相互作用研究的方法2.1 体外研究体外研究是药物相互作用研究的重要手段之一。
通过体外实验，可以模拟人体内的药物代谢和排泄过程，评估药物间的相互影响。
常用的体外实验方法包括细胞实验、酶促反应实验和体外药物代谢实验。
2.2 体内研究体内研究是评估药物相互作用的关键方法。
通过动物模型或人体试验，可以观察和分析不同药物在体内相互作用的情况。
常用的体内研究方法包括动物药代动力学研究、人体药代动力学研究和药物间的药效学研究。
3. 药物相互作用研究的应用3.1 用药指导研究药物相互作用可以提供用药指导，帮助医生和药师评估患者同时使用不同药物的安全性。
通过了解药物相互作用，可以减少不良反应的发生，降低用药风险。
3.2 药物开发药物相互作用研究在新药开发过程中也发挥着重要作用。
在药物研发阶段，评估药物与其他常用药物的相互作用，可以帮助药企减少潜在风险，确保新药的安全性和有效性。
3.3 临床决策支持研究药物相互作用还可以提供临床决策支持。
医生可以根据药物相互作用的研究结果，调整患者的用药方案，以达到最佳的治疗效果。
这对于合理用药和个体化治疗非常重要。
总结：临床药学中的药物相互作用研究对于保证患者用药安全和有效性非常重要。
研究药物相互作用需要综合应用体外和体内研究方法，通过评估药物间的相互影响来指导用药、支持药物开发和优化临床决策。
药物代谢动力学 名词解释-概述说明以及解释
药物代谢动力学名词解释-概述说明以及解释1.引言1.1 概述药物代谢动力学是研究药物在体内转化的速率和机制的科学领域。
它涉及到药物在体内转化的各个过程，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
药物代谢动力学的研究对于合理使用药物、开发新药以及预测药物在人体内的药效和不良反应具有重要的意义。
药物代谢是药物在体内被转化成代谢产物的过程。
这个过程是通过一系列的生化反应来完成的，主要发生在肝脏中的细胞内。
药物代谢可以分为两种主要类型：相应代谢和非相应代谢。
相应代谢是指药物在体内以一定比例被转化为代谢产物，而非相应代谢则是指药物在体内的转化不受药物剂量的影响。
药物代谢动力学的研究对于药物的临床应用和药物治疗具有重要的意义。
了解药物在体内的代谢速率和代谢途径可以帮助我们解释药物的功效和副作用。
在药物研发过程中，研究药物代谢动力学可以评估药物的安全性和有效性，选择合适的剂量和给药途径，提高药物的疗效。
此外，药物代谢动力学还可以帮助我们了解药物之间的相互作用。
某些药物可能会影响其他药物的代谢，导致药物的药效或毒性发生变化。
通过研究药物代谢动力学，我们可以预测药物相互作用的可能性，并采取相应的措施以确保药物疗效的安全性。
总之，药物代谢动力学是一个重要的研究领域，对于药物的合理使用、药物治疗以及药物研发都具有重大的意义。
通过深入研究药物代谢动力学，我们可以更好地理解药物在体内的行为，为临床使用和研究提供基础和指导。
文章结构部分的内容可以如下编写：1.2 文章结构本文将按照以下结构进行论述：（1）引言：介绍药物代谢动力学的概念和背景，说明药物代谢动力学的重要性并阐述本文的目的和意义。
（2）正文部分：分为三个部分进行论述。
2.1 药物代谢动力学的定义：详细解释药物代谢动力学的含义，与其他相关概念进行区分。
2.2 药物代谢过程：介绍药物在生物体内的代谢过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等。
2.3 药物代谢动力学的重要性：讨论药物代谢动力学在药物研发和治疗中的重要作用，包括药物的安全性评价、药效学的优化和药代动力学模型的建立等。
新药研发过程中的药理学研究
新药研发过程中的药理学研究药理学是研究药物在人体内的作用、吸收、分布、代谢和排泄等方面的学科。
在新药研发过程中，药理学研究起着至关重要的作用。
本文将从药物发现、优选、安全性评价等几个方面探讨药理学在新药研发过程中的作用。
一、药物发现中的药理学研究药物发现是新药研发的第一步，而药理学在这个阶段的作用主要是筛选潜在的药物靶点和候选化合物。
药物靶点是药物作用的关键分子，而候选化合物则是指具有一定治疗效果的化合物。
药理学研究可以通过分子模拟、细胞实验和动物实验等方法，对候选化合物的药效和安全性进行初步评价和筛选，提高药物开发的效率。
此外，在药物发现过程中，药理学还可以通过对已知药物的机制研究，为新药发现提供借鉴和启示。
二、药物优选中的药理学研究药物的优选是指在众多候选化合物中选择适合进一步研究和开发的化合物。
药理学在药物优选中的作用是对候选化合物进行更加详细的药效和安全性评价。
药效评价主要通过体内和体外试验确定候选化合物对靶点的选择性和亲和力，以及对疾病模型的治疗效果。
安全性评价则包括毒性实验、代谢稳定性研究、药物相互作用研究等多方面的检测。
药理学研究旨在为候选化合物的进一步研究提供科学依据，降低药物研发失败和安全性问题的风险。
三、药物实验室研究和临床前试验中的药理学研究药物实验室研究和临床前试验是新药研发的重要环节。
在这个阶段，药理学的主要作用是对药物的药代动力学、药效学、安全性以及药物相互作用等方面进行详细研究。
药代动力学研究是指药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程研究，可以为药物的给药剂量和给药方式提供参考。
药效学研究则是衡量药物治疗效果的关键研究之一。
安全性研究包括毒性、致癌性、不良反应等多方面的检测。
药学相互作用的研究可以预测药物之间的相互干扰和合并使用时的副作用。
四、临床试验和上市后监测中的药理学研究临床试验是药物研发过程中最重要的环节之一。
药理学在临床试验中的主要作用是评价药物的安全性和有效性。
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背景：
吉格列汀是一种新型选择性竞争性 的二肽基肽酶-IV抑制剂，其类似 于胰高血糖素样肽-1可以使胰高血 糖素无效，有望用于治疗Ⅱ型糖尿 病。Ⅰ期临床研究显示600mg在健 康男性受试者中耐受；体外研究显 示吉格列汀对CYP酶没有诱导或抑 制作用；在人类重组代谢酶试验中， 吉格列汀被CYP3A4代谢，生成活性 产物(LC15-0636)。
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2.确认受试药物是否是代谢酶的抑制剂或诱导剂
2.1
• 酶抑制能力的评价
在确定药物是否会抑制某一特定 CYP 酶的体外试验中， 可将药物与该酶的探针底物共孵育 对于可逆性抑制剂，当抑制剂在酶活性位点的浓度接近或 超过Ki值时，就会产生明显的抑制作用。
[I]/Ki值预测体内相互作用是否存在
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3.3 底物和作用药物的选择
①受试药物作为CYP酶的底物
在研究受试药物的代谢可能受到抑制或诱导（即 作为底物）时，相互作用药物应首先选用所研究途径的 强抑制剂或诱导剂作为相互作用药物。 例如，若受试药物被CYP3A代谢，则可选择酮康唑 和利福平分别作为抑制剂和诱导剂。如果试验结果是阴 性，则可认为对于这一代谢途径不存在具有临床重要性 的药物-药物相互作用；若结果为阳性，则需选用其他较 弱的抑制剂或诱导剂进一步研究。 若受试药物经具有多态性的酶代谢，则受试药物在 慢代谢型人群和快代谢型人群中药代动力学参数的对比 可以替代这一代谢途径的研究。
若[I]/Ki比值越大，相互作用的可能性越大。若[I]/Ki值大于 0.1, 则有可能存在相互作用，有必要作进一步的体内研究。
IC50：酶催化反应被抑制达到50%最大抑制作用时抑制剂的 浓度
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对于机制性抑制剂，由于其抑制作用具有时间依 赖性，要在加入底物前，对抑制剂预孵育30min。
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④当涉及共同抑制或诱导时，给药时间至关重要。例 如，如果受试药物为代谢酶和OATP（有机阴离子转运多 肽）共有底物，以利福平作（OATP抑制剂）为酶的诱导 剂时，受试药物和利福平同时给药可能会造成对诱导作 用的低估，因此推荐底物受试药物推迟给药，但推迟的 最佳时间需要试验确定。另外，在撤掉相互作用药物之 后，考察其对底物的影响作用也是很重要的。
⑤为避免试验中不确定因素对结果的影响，必须严 格控制饮食。
⑥在涉及到代谢酶的遗传药理学（基因多态性）的 不同基因亚型上的药物相互作用可能有所不同，应在适 当时机进行针对性研究。
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3.2 实验群体
选择健康受试者，研究结果可以推论到患 者群体。 基于安全性考虑，有时不能采用健康受试 者进行试验。 当需要使用药效学终点时，需要采用受试 药物拟用患者进行试验。 当实验涉及具有显著基因多态性的P450酶 （CYP2D6、2C9、2C19）时，要考虑药物在 不同代谢类型人群中可能存在的差异。
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3.4 给药途径
对于受试药物，给药途径一般与拟临床 应用的给药方式一致。 如果正开发多种给药途径，则是否有必要针 对所有途径进行研究应取决于预期的相互作用机 制以及相应的原形药物和代谢物浓度-时间曲线的 相似性。
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3.5 给药剂量
对于底物和作用药物来说，实验设计应该尽可 能将相互作用的结果最大化。 作用药物（抑制剂或诱导剂）使用最大安全剂 量和最短给药间隔。 考虑到底物血药浓度升高的安全性问题而使用 低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作 用研究方案应在结果报告中进行讨论。
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例 1:体内试验
Effects of Ketoconazole and Rifampicin on the Pharmacokinetics of Gemigliptin, a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor: A Crossover Drug–Drug Interaction Study in Healthy Male Korean Volunteers 酮康唑和利福平对吉格列汀（二肽基肽酶-IV的抑 制剂）药动学的影响：以韩国健康男性为受试者 的交叉药物-药物相互作用研究
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3.6 研究终点
采样的频率应足以准确测定原形药物及其代谢物 的相关指标和/或参数。 对于底物，对其相关代谢产物进行药代动力学行 为的研究非常重要。对于这些代谢产物的研究有 助于区分抑制剂或诱导剂对不同CYP酶介导的代 谢途径的影响。
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3.6 研究终点
6.2
• 药效学终点
药动学终点指标一般足以进行代谢性药物药物相互作用研究。 不过，在受关注的底物研究终点的药动学/ 药效学关系尚未建立，或者药效学变化不仅仅 由药动学相互作用导致（如奎宁丁和三环类抗 抑郁药的心血管累加效应）时，药效学指标有 时可以提供其他有价值的信息。
数据统计 分析
样本量
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目的：①判定试验性新药与其他药物之间是否 存在潜在的相互作用： ②若存在，是否表明要采取剂量调整、 额外的治疗监测、联用禁忌或者其他降低危险的 措施。
内容：①鉴别其主要消除路径； ②药物分布中酶和转运体的作用程度； ③描述药物-药物相互作用的机制。
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阳性对照：使用有效的诱导剂（即浓度< 500μmol/L时， 能使催化活性增加2倍以上的诱导剂），可判断来源于不 同个体的肝细胞酶活性是否存在差异。
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实验方法
%
试验药引起酶活性的改变与阳性对照相比≥40%时，可视 为酶诱导剂。 EC50值：产生50%最大诱导作用时的有效药物浓度。 其他一些体外鉴定酶诱导作用的实验方法，如：用Western 免疫印迹法或免疫沉淀法来测定酶蛋白含量的变化，用 RT-PCR在mRNA水平测定酶含量的变化，或者进行受体基 因试验。但是这些试验只能提供支持性的资料，并不一定 能体现酶活性。
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3.底物和作用药物的选择
受试药物为CYP酶的抑制剂，可依据其对敏感底物 代谢的抑制程度进行分类。以CYP3A酶抑制剂为例： 如果受试药物使口服咪达唑仑或其他底物的AUC升 高大于等于5倍，则属强抑制剂；如果AUC升高在 2～5倍间，则为中等强度抑制剂；如果AUC升高在 1.25～2倍间,则为弱抑制剂。 受试药物既是某CYP酶的抑制剂又是其诱导剂（如 利托那韦对于CYP3A），则需警告由该药引起的相 互作用具有不确定性。
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分析方法
研究过程涉及到实验系统或生物样品中底物 含量的测定，最常用的方法为LC-MS/MS（尤其 是在鸡尾酒法中，要同时测定多个底物探针的含 量），其次为HPLC。
也可以用电化学方法进行测定，如：将 CYP3A4酶固定在玻碳电极上，在阳离子聚合电 解质背景下以计时安培分析法测红霉素（底物） 浓度变化，以表征抑制剂的抑制作用。
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3.6 研究终点
在某些情况下，对于剂量、血药浓度水平和 效应之间相互关系的理解可能造成某些药动 学指标和/或参数更受关注。 例如： 如果某种临床结果（如使用拟交感神经药物 造成的心动过速）与峰浓度紧密相关，那么 Cmax或其他早期暴露指标更为适用；
相反，如果临床结果与吸收程度关系密切， 则应选择AUC。
若产物生成率既有时间依赖性又有浓度依赖性， 则说明该抑制剂为机制性抑制剂。
若体外研究发现某抑制剂的抑制作用具有时间依 赖性，则需要进行进一步的体内研究。
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2.确认受试药物是否是代谢酶的抑制剂或诱导剂
2.2
• 酶诱导能力的评价
体外诱导试验的模型--原代肝细胞。
在评价药物是否能诱导某一 P450酶时，需要阴性对 照和阳性对照。
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③“鸡尾酒”（cocktail）法
在一个实验中受试者同时服用多种CYP酶底物 （即鸡尾酒模式） 考虑到下列因素： a.一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性； b.底物之间没有相互作用发生； c.受试者的数量达到统计学要求。 这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某 个具体酶的进一步评价，然而阳性结果则需要 进一步的体内研究。
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3.6 研究终点
药代动力学参数的变化通常被用来评估药 物-药物相互作用的临床重要性。调查结果的 解释取决于在普通人群或特定人群中，剂量/ 浓度和浓度/响应关系的一个很好的理解。 在某些情况下，在药代动力学参数基础上， 依赖于药效学终点可能是有效的，包括INR测 量或QT间期的测量。
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设计方案时注意：
①如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物 和（或）其代谢物的半衰期较长，此时可以给予负荷剂量以 迅速达到稳态，也可以考虑特殊的实验设计，比如选择同种 序贯交叉法或者平行设计法，而不是随机交叉法； ②对于一个快速可逆的抑制剂，其服用时间应该在测定当 天服用底物前或同时服用，这样才能增加其敏感性。 ③如果对联合用药方案中的两种药物彼此相互作用效应进 行评估，可以在两个独立试验进行，也可以在同一个试验中 进行，试验可设计为随机三阶段交叉、平行分组和同种序贯 交叉。
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目的：多次口服酮康唑或利福平对单次口服吉 格列汀药代动力学，在韩国健康空腹男性中的 影响。
实验设计：single-center, open-label, 2-part, 3treatment, 1-sequence, 2-period, crossover drug– drug interaction study采用开放标签，2 个部分， 3种处理方式，1序列，2周期交叉的研究方法。
3.6 研究终点
6.1
• 药动学终点
底物的暴露指标（AUC、Cmax、达峰时间 Tmax等）普遍应用于相互作用研究，计算得药动 学参数（清除率、分布容积和半衰期等）有助于 理解试验结果。