【肝病】肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性（Hepatocerebral Degeneration，HCD）是一
种常见的遗传性疾病，主要表现为多系统神经功能障碍。
它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。
早期发现可以使病人得到有效治疗和护理，可以有效改善病人的生活质量，但如果诊断延迟，就会导致病情加重。
通过基因检测，我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的，该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”（Liver and Kidney Bean-like Protein）的蛋白，在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。
因此，当这种蛋白的功能受
损时，也就导致了肝豆状核变性的发生。
目前，基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法，但由于基因检测开展较新，并且需要较多的资金投入，目前只能使用部分国家/地区的医院。
另外，根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。
对于肝豆状核变性的治疗，目前尚不完善，治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。
由于肝豆状核变性的病因不明，所以目前尚无特效药物，更多的是采用多重治疗控制病情，以免出现新的病因。
总之，肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，可以通过基因检测确诊，目前治疗仍然不够完善，应尽快采取有效的治疗措施，以改善病人的生活质量。
肝豆状核变性
七、治疗
（三）促进排铜 ➢ D-青霉胺：首选药物，且是主要的治疗药物，首次使用应作青霉素皮试
➢ 三乙基四胺 ➢ 二巯丁二酸钠
（四）中医治疗
➢ 中西医结合治疗效果更好
神经病学（第8版）
肝豆状核变性
七、治疗
（五）对症治疗
➢ 锥体外系症状 ➢ 精神症状 ➢ 护肝治疗
（➢ 六脾）切手除术治疗
➢ 肝移植
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五、辅助检查
（三）肝肾功能
➢ 肝功能异常
➢ 肾功能异常
T1
T2
低
高
信
信
（四）影像学检查
号
号
➢ 头颅CT：双侧豆状核区低密度灶
➢ 头颅MRI：豆状核等病变部位T1低信号，T2高信号 ➢ 骨关节X线平片
头颅MRI表现：豆状核T1低信号，T2高信号
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五、辅助检查
（五）离体皮肤成纤维细胞培养 ➢ 胞质内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组 （六）基因检测
➢ 尚不能取代常规筛查手段 ➢ 在常规手段无法确诊、行疾病筛查等情况下可考虑
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六、诊断及鉴别诊断
（一）诊断
➢ 肝病史、肝病征或锥体外系表现 ➢ 血清铜蓝蛋白显著降低和（或）肝铜增高 ➢ 角膜K-F环阳性 ➢ 阳性家族史
（四）眼部异常
K-F环是本病最重要体征，见于95%~98%患者
（ 五皮）肤其色他素沉着、肾功能损害、肌无力、肌萎缩、骨质
疏松、骨与软骨变性
WD的角膜K-F环
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五、辅助检查
（一）血清学检查
肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施
肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又称 Wilson 病 (Wilson disease, WD)，是因铜转运 ATP 酶 B（ATPase copper transporting beta，ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。
主要为肝脏和神经系统病变，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F 环）等表现。
临床表现复杂，易漏诊、误诊。
表 1. 2021 版、2022 版指南简要对比肝豆状核变性临床表现、辅助检查1）临床表现Wilson 病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表2）。
表 2. wilson 病患者各器官系统临床表现2）辅助检查角膜 K-F 环：K-F 环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜 K-F 环。
铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson 患者一般＜ 200 mg/L（正常值 200～500 mg/L）；24 h 尿铜：Wilson 患者 24 h 尿铜≥ 100 ug（正常人小于 100 ug）。
颅脑 MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝豆状核变性的诊治
03
肝豆状核变性的治疗
药物治疗
青霉胺
青霉胺是一种铜离子螯合剂，可以减少铜在体内的 沉积，从而减轻症状。
锌剂
锌剂可以替代铜在体内的生理功能，减少铜的毒性 作用。
针对症状的药物治疗
针对肝豆状核变性引起的神经系统症状，可以使用 相应的药物进行治疗，如抗癫痫药物、抗精神病药 物等。
饮食治疗
80%
低铜饮食
康复治疗
针对肝豆状核变性引起的神经系统症 状，可以进行康复治疗，如物理治疗、 职业治疗等。
04
肝豆状核变性的预防和管理
预防措施
避免近亲结婚
近亲结婚会增加肝豆状核变性 的遗传风险，应避免近亲结婚 。
产前诊断
对于有肝豆状核变性家族史的 夫妇，可进行产前基因检测， 以了解胎儿是否携带致病基因 。
早期筛查
新生儿应进行早期筛查，以便 早期发现肝豆状核变性的症状 ，及时采取干预措施。
患者管理
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02
03
药物治疗
根据患者的具体情况，医 生会制定个性化的药物治 疗方案，如使用排铜药物、 抗癫痫药物等。
饮食调整
患者应遵循低铜、高蛋白、 高维生素的饮食原则，避 免摄入高铜食物，如动物 内脏、巧克力等。
定期复查
家族史询问
了解患者家族中是否有肝豆状核变性的病例，有过检测血清转氨酶、胆红素等指标，评估肝脏功能。
铜代谢相关指标检测
检测血铜、尿铜等指标，了解铜代谢情况。
影像学诊断
超声检查
通过超声检查肝脏形态、大小及血流情况，有助于肝豆状核变性的诊断。
MRI检查
MRI检查可显示脑部病变情况，如豆状核病变、脑萎缩等。
患者应定期进行肝功能、 神经影像等方面的检查， 以便及时了解病情变化。
医学科普知识：肝豆状核变性
医学科普知识：肝豆状核变性肝豆状核变性（HLD)，又名Wilson病，是一种以青少年为主的少见遗传性疾病，临床上以肝硬化、大脑基底节软化、变性和角膜色素环为特征，铜代谢障碍为其根本原因。
它是一种遗传性疾病，为常染色体隐性遗传的疾病。
现就临床表现、化验检查、诊断、治疗详尽阐述如下：（一）临床表现临床主要累及神经系统、消化系统，有少数患者伴有肾损害、骨质疏松、皮肤紫癜及女性男性化。
1.神经精神症状（1）震颤常由上肢渐延及全身。
多表现为快速、节律性、似扑翼样震颤，运动时可加重。
（2）发音障碍与吞咽困难多见于儿童期发病患者，言语缓慢、含糊不清、爆发性或震颤性语言。
吞咽困难多发生于晚期患者。
（3）肌张力改变大多数患者肌张力增高，可致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。
少数患者伴肌张力减退。
（4）癫痫发作较少见。
（5）精神症状早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数肝豆状核变性可有性格改变，如情绪不稳、易怒等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想等，可引起伤人自伤行为。
少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。
2.消化系统症状（1）少儿期缓慢进行性食欲不振、黄疸、肝大和腹腔积液，经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，并渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。
神经症状一旦出现，病情迅速恶化，多于几周至2～3个月内陷入肝昏迷。
（2）部分患者可表现缓慢进行性脾大，并出现脾功能亢进征象.3.其他系统表现：除神经系统和消化系统症状为主要表现外，有少数患者伴有肾损害、骨质疏松、皮肤紫癜及女性男性化，当铜沉积于角膜后，肉眼或裂隙灯下可见棕色K-F 环，可累及单侧或双侧眼睛。
（二）化验及检查1.肝功能、铜含量测定（1）血铜蓝蛋白常减少；（2）血铜测定常增加；（3）24小时尿铜测定常增加；（4）转氨酶、胆红素等指标常明显升高。
2.影像学检查（1）肝脏B超检查对肝豆状核变性发展至肝硬化患者具有一定诊断价值。
肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称威尔逊病（WD），于1912年由SamuelA.K.Wilson首先描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
基因突变导致铜转运功能丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。
临床特征为进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环（K-F环）。
基底节又叫基底核，是埋藏在两侧大脑半球深部的一些灰质团块，是组成锥体外系的主要结构。
它主要包括尾状核、豆状核(壳核和苍白球)、屏状核以及杏仁复合体。
豆状核：是由壳核和苍白球组合而成的，因其外形近似板栗板，故称豆状核。
认识罕见病——肝豆状核变性
有 治 疗或 干预 手段 、
经济可 负 担 ，
或 尚 无 有效 治疗或 干 预 手段 、
但 已 纳
人国 家科研专项
肝豆状核 变性就是其 中 之一 ：
肝 豆 状 核变性 是 一 种 什么 病
肝 豆 状 核 变 性 是遗 传 代 谢病 的－ ？ 种 遗 传代 谢
病 是指 先 天性 代谢异 常 ，
婴幼儿期 、
儿童 期 、
青少年期 ，
甚 至 成 人 期
肝 豆状 核 变 性 在 人 群 中 的 发 生 率 为 １ ／３ ０００ ０ ，
在近 亲 结 婚 人 群 中 发 病 率 明 显 增 高 ， 亚 洲 人群 发病
率 高 于 欧 美人 群 研究 证 实 ， 这 是 一种 常 染 色 体 隐
早 期 诊 断 早 期 治 疗 防 止 身 体 发 生 不 可 逆 的 损
、
，
伤 ，
避 免患 儿发生 智 力 低下 、
严重 的疾 病或 死亡
．
我 国 目 前 可通 过 产 前 筛查 和 新生 儿 筛 查早 期 发 现 先
天性 甲 状 腺 功能 减 低 症 、 苯 丙 酮 尿 症 等代 谢病 ： 最
肝豆状核变性
治疗---- 曲恩汀(trientine)
曲恩汀(三亚乙基四胺)与青霉胺类 似为铜离子螯合剂，曲恩汀可促进 尿铜的排泄。曲恩汀可有效治疗 WD，特别是那些对青霉胺治疗不 耐受或不适于青霉胺治疗的患者。
治疗---- 曲恩汀(trientine)
曲恩汀用量一般为750 ～ 1 500 mg／ d 。分2～3次给药；维持治疗一般用 量为750 mg／d 或l 000 mg／d。小儿 用量按20 mg／(kg· d)计算，总量不超 过250 mg／d，分2～3次给药。一般 应在饭前l h或饭后2 h服药。
辅助检查---- 肝铜含量
肝铜含量≥250ug／g肝干重是WD的 最佳诊断指标，对于诊断不明确的青 少年患者应进行该项检查。对未经治 疗者，如其肝铜含量<40-50ug／g肝干 重，一般可排除WD。对有活动性肝 炎或有WD其他临床表现的患者。如 肝铜含量为70-250ug／g肝干重，则需 进一步检查以明确诊断。
辅助检查----尿铜
1．一般WD患者24 h 尿铜>100ug，但如发 现患者24 h尿铜>40ug，则提示WD的可 能。需进一步检查确诊。 2．24 h尿铜<100 ug的疑似WD患者可考虑 行青霉胺试验，以获得进一步的诊断依 据。如口服500 mg青霉胺12 h后尿铜 >1600 ug／24 h，则支持WD的诊断。该 试验主要用于患儿的诊断，在成年人其 意义还不明确。
生理：铜在血液中与白蛋白疏松地结合并 运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α2球蛋白 结合成具有氧化酶活性的铜兰蛋白后再释 入血液中。正常人血清铜中，约95%为铜兰 蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合， 在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在 而发挥其正常生理功能。
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肝豆状核变性
肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。
临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
1921年Hall定名豆状核变性(hepatolenticulardegeneration，HLD)或Wilson氏假性硬化症，后人又称为Wilson病(Wilson’sdisease，WD)。
欧美流调统计，本病发病率为0.2/10万人口，患病率为1/10万人口，杂合子为1/4000人口。
日本资料患病率约1.9~6.8/10万人口，杂合子高达6.6~13/1000人口。
中国虽缺乏本病的流调资料，1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的HLD患者已近3000例，可见本病在中国并不少见。
本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。
祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。
HLD的肝脏病理变化，一般呈小叶性肝硬化，表面有大小不等的结节，光镜示肝细胞严重坏死，肝纤维囊高度细胞浸润；萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生，组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。
电镜下肝细胞浆内出现大而不规则、高电子密度的溶酶体，内含大小不一的致密颗粒和低密度脂滴，有界膜包绕，部分界膜不清，组化证实有大量铜沉积.大脑半球常呈现不同程度萎缩，基底节额断面见豆状核色素沉着加深，可见软化空洞灶；不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶光镜：主要在基底节及其周围见小软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等，后者的特征变化是，出现变性星形细胞(AlzheimerⅠ型细胞)和Opalski细胞，尤以变性星形细胞Ⅱ型最为常见。
遗传因素
遗传因素是肝豆状核变性患者预后的重要影响因素。
腹型肝豆状核变性较为少见，其临床表现类似于重症、暴发性肝炎，病情严重、凶猛，进展迅速，绝大多数于发病后2周至1～2个月内死亡，尚无特效的治疗手段。
尽管肝移植手术在可以挽救于万一，但由于此类手术在具体运用中受到供体来源等多种因素的制约，且术后患者能存活多长时间，抗排斥反应所需的医药费等诸多实际问题，尚难以普遍开展。
现代分子生物学研究发现，腹型肝豆状核变性其ATP7B基因的突变位点与类型不同于其它临
床表型的肝豆状核变性，其基因表达的结果为预后极差的临床表型。
发病机制
一、中医病因病机制
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本病的主要病机为先天禀赋不足导致铜毒内聚，诸证皆因之而起。
肾阴(精)素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直；肾阴(精)不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积；积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀；肝失条达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内。