血友病基因诊断及产前诊断常见问题
WFH世界血友病联合会指南-血友病处理指南(中文版)1
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为患者及其家庭成员（父母，配偶，子女和其他成员），其他医疗健康工作 者，学校和工作单位提供教育机会，以保证满足血友病患者的需要。 做好研究工作以深化我们的知识，提高我们的处理水平。因为每个中心的患者 人数有限，所以可以和其他血友病中心联合起来更好地开展研究工作。 对所做的治疗和疗效的记录，尤其和肌肉骨骼功能相关的部分，是非常重要的。
血友病的慢性并发症 携带者 综合防治
（一）综合防护团队 （二）综合防治计划的职能 （三）家庭
血友病的处理
（一）护理原则 （二）出血的处理 （三）其他处理 （四）家庭治疗 （五）预防 （六）手术 （七）抑制物 1. 出血的处理 2. 产生抑制物的血友病B患者的过敏反应 3. 诱导免疫耐受 4. 患者转换使用新的浓缩物
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（二）综合防治计划的职能
• 提供和协调患者及其家庭所需的护理和服务：
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全部团队成员应该每年至少诊视患者1次（儿童每隔6个月1次），综合防 治计划应该与患者和其他医疗人员进行交流。 较小规模的中心和私人医生可以通过与综合防治计划中心协调和咨询提供 每日护理，尤其对于那些距离最邻近的血友病治疗中心仍然较远的患者， 交流和沟通很重要。
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血友病处理指南
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附表1-1 血友病严重程度 凝血因子水平%及活性 (IU/ml) 1%（<0.01） 1%～5%（0.01～0.05） 5%～40%（0.05～0.40）
严重度 重度 中度 轻度
出血症状 自发出血，主要有关节和肌肉 偶有自发出血，创伤或者手术后严重出血 严重创伤或大手术后严重出血
血友病处理指南
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综合防治
血友病虽然是一种很少见的疾病，但是诊断和治疗起来却很复杂。对这种患者特别是重 型患者的最佳管理，需要的不仅仅是治疗和预防急性出血。更要提高健康水平和生活质 量，其关键点包括： • • • 出血的预防； 关节和肌肉损伤以及其他出血后遗症的长期管理； 治疗引起的并发症：
血友病-基础教程 ppt课件
有纯合子者才有出血倾向。
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实验室检查
➢ 1.血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是： ①凝血时间延长（轻型者正常）； ②凝血酶原消耗不良； ③活化部分凝血活酶时间延长； ④凝血活酶生成试验异常。
➢ 出血时间、凝血酶原时间和血小板 正常。
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定义
➢ 血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：
① 血友病甲，即第八凝血因子Ⅷ （又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症； ② 血友病乙，即凝血因子Ⅸ （又称血浆凝血活酶成分）缺乏症； ③ 血友病丙，即凝血因子Ⅺ （又称血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。 ➢ 以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。 ➢ 共同特点：终生在轻微损伤后发生长时间出血。
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病因及发病机制
➢ 血友病甲和乙 为Ⅹ-连锁隐性遗传，由女性 传递、男性发病。 血友病丙 为常染色体不完全性隐性遗传，男 女均可发病或传递疾病。
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1、甲型血友病
➢ 临床上最重要的遗传性出血性疾病 ➢ 由凝血因子Ⅷ缺乏引起；FⅧ是丝氨酸蛋白
酶FⅨ的一种非酶的辅助因子。
➢ 遗传方式：X连锁隐性遗传病。
白酶FⅨ的一种非酶的辅助因子）
外原性途径
组织因子
Ⅶa 凝血酶原复合体
Ⅹ
Ⅸa Ⅷa
内原性途径 Ⅻ
Ⅻa Ⅺ
Ⅺa Ⅸ Ⅷ
Ⅹa Ⅴ Ⅴa
凝血酶原
凝血酶
纤维蛋白凝块
纤维蛋白原
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➢ 因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血 活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。
医学课件】产前诊断
2023产前诊断•引言•产前诊断的适用范围与类型•产前诊断技术•产前诊断的时机与流程•产前诊断的优缺点•产前诊断的案例分享与讨论•总结与展望目录01引言医学技术的不断发展人们对优生优育的关注度提高国家政策对出生缺陷的重视课程背景产前诊断是指在胎儿出生前，医生通过一系列检查手段对胎儿是否存在先天性缺陷或遗传疾病进行诊断。
产前诊断对于提高人口素质、减少出生缺陷、优化生育具有重要意义。
产前诊断的定义与重要性产前诊断的历史与发展011960年代初，医生开始尝试通过羊水穿刺来检测胎儿染色体异常，标志着产前诊断的开始。
02随着医学技术的不断进步，产前诊断的方法和技术不断完善，检测范围也不断扩大，使得产前诊断在减少出生缺陷、提高人口质量方面发挥了重要作用。
03目前，产前诊断已成为临床医学中的一个重要分支学科，为广大家庭提供了专业、科学的孕育指导。
02产前诊断的适用范围与类型定义高龄孕妇一般指35岁及以上的女性，由于年龄的增长，染色体异常的风险增高。
产前诊断目的对高龄孕妇进行产前诊断，可以预测是否存在染色体异常，如唐氏综合征、威廉姆斯综合征等，以便采取针对性治疗和生育建议。
高龄孕妇定义既往生育过异常胎儿指的是之前生育过智力低下、身体畸形等异常胎儿的孕妇。
产前诊断目的对既往生育过异常胎儿的孕妇进行产前诊断，可以预测是否存在染色体异常或其他遗传疾病，以便采取针对性治疗和生育建议。
既往生育过异常胎儿家族中有遗传疾病史指的是孕妇家族中存在遗传性疾病史，如智力低下、先天性心脏病、神经纤维瘤病等。
定义对家族中有遗传疾病史的孕妇进行产前诊断，可以检测胎儿是否携带家族中的遗传疾病基因，以便采取针对性治疗和生育建议。
产前诊断目的家族中有遗传疾病史定义既往生育过异常胎儿史指的是孕妇之前生育过异常胎儿，如脑积水、脊柱裂等。
产前诊断目的对既往生育过异常胎儿史的孕妇进行产前诊断，可以检测胎儿是否存在染色体异常或其他遗传疾病，以便采取针对性治疗和生育建议。
血友病诊治进展
导致F8 基因不能合成正常FⅧ
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血友病A发病机制
FⅧ由位于X染色体长臂末端Xq28的F8 基因编码合成
内含子1 倒位突变 2%~5％为重型
基因缺陷 每个血友病A家系含基因缺失、
基因缺陷 (类型复杂、无明显突变热点)
FⅨ合成障碍
内源性凝血活酶生成障碍
出血
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血友病基因诊断方式
• 直接基因诊断 • 间接基因诊断
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血友病A直接基因诊断
检测方法：Southern 印迹法（Southern blot）
长链PCR（long-distance polymerase chain reaction LD-PCR）
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抑制物的发生率（国外）
HA抑制物发生率 约5–7%
重型HA 约 25–30%
轻中型HA 约3–13%
*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 418–35.
HhaⅠ等位点识别力较高 对中国汉族人群中Ⅸ基因外的6 个多态位点（DXS8094、
DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）识别 能力达到99.99%20 Nhomakorabea0/8/3
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血友病治疗
提倡：有规律的输入相应凝血因子 保证血浆因子浓度长期维持一定水平，减少反复出血和关节致残
出生缺陷的产前筛查与诊断理论试题及答案
出生缺陷的产前筛查与诊断理论试题一、选择题1.下列哪项不是中孕期母血清学产前筛查的主要检查项目（）[单选题]*A、唐氏综合征B、18-三体综合征C、开放性神经管缺陷D、13一三体综合征√E、基因病2.孕妇32岁，父亲为血友病病人，母亲及本人正常，丈夫无异常，妊娠8周，咨询胎儿异常风险，下列正确的是（）[单选题]*A、男性胎儿均为病人B、女性胎儿均为病人C、男性胎儿50%为病人√D、女性胎儿50%为病人E、女性胎儿25%为携带者3.39岁，孕2产1，8年前足月顺产一男孩，体健。
本次妊娠孕15“周，如何咨询产前筛查方案（）[单选题]*A、建议孕中期血清学筛查B、建议孕18~20周超声筛查C、建议母血清游离DNA产前筛查D、建议随访观察E、建议羊水穿刺检查√4.28岁，孕1产0，目前妊娠17用，孕16周母血清学筛查21三体综合征风险度1510.下一步处理哪项正确的是（）[单选题]*A、建议羊水穿刺B、建议脐带血穿刺C、建议随访观察D、建议母血清游离DNA产前筛查√E、建议终止妊娠5.孕妇26岁，末次月经3月12日，4月25日超声检查提示宫内孕6周，3月17日口服紧急避孕药,咨询本次妊娠风险，下列哪项正确（）[单选题]*A、胎儿致畸可能性大B、建议终止妊娠C、建议2周后复查超声D、增加胎儿染色体异常风险，建议羊水穿刺E、不增加胎儿异常风险，随访观察√6.36岁经产妇，12周超声检查，CRL5.9cm,NT1.5mm，下一步处理错误的是（）[单选题]*A、中孕期唐氏筛查B、早孕期唐氏筛查C、无创胎儿DNA筛查D、羊水穿刺染色体核型分析E、无需进一步检查√7.孕妇30岁，孕12+周NTO40cm，下一步处理不正确的是（）[单选题]*A、建议绒毛穿刺染色体检查N[＜3mm.B、建议羊水穿刺染色体检查C、建议终止妊娠√D、孕20~24周超声检查胎儿结构情况E、孕22～24周胎儿超声心动检查8.29岁，孕1产0，本人先天性心脏病房缺修补术后，目前妊娠9周，关于此病人的产前筛查方案，下列正确的是（）[单选题]*A、孕15周胎儿NT检查B、孕16周PAPPA+B-hCG筛查C、建议羊水穿刺D、孕20~24周筛查胎儿结构，注意胎儿心脏有无异常√E、建议脐带血检查9.产前筛查是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有（）的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。
产前诊断 PPT课件
AD：Huntington舞蹈症、强直性肌营养不良症、 腓骨肌萎缩症。
AR：β-地中海贫血、纤维囊性变、脊肌萎缩症、 镰状细胞贫血 性连锁遗传病：脆性X染色体综合征、进行性肌 营养不良、血友病
孕妇外周血中胎儿遗传物质检查
滋养细胞
1、孕妇外周血 胎儿有核细胞
粒 细 胞 淋巴细胞 有核红细胞
2、孕妇外周血中胎儿游离DNA
新进展：
侵袭性（invasive ）
胎儿镜检查
植入前诊断
（preimplantation genetic diagnosis,PGD) 是对体外受精胚胎的的遗传物质进行分析，诊断 胚胎是否具有遗传异常，选择没有遗传学疾患的胚
胎植入子宫，从而获得正常胎儿的诊断方法。
取材：极体、6~8细胞期卵裂球、囊胚期滋养层
——产前诊断
Prenatal Diagnosis
苯 丙 酮 尿 症
软 骨 发 育 不 全 综 合 症 13 三 体 综 合 症
无 脑 儿
先 天 愚 型
视 网 膜 母 细 胞 瘤
• 病案：
李某，男，32岁；林某，女，29岁。
自述现已有一个智力低下儿子，5岁，医
院诊断为先天愚型；2年前再次妊娠，于
妊娠9周时流产；现第三次妊娠20周，担
胎儿有核红细胞
优点： ① 从孕6周左右至分娩持续存在于母体外周血
中,孕期前三个月非常丰富。
② 妊娠结束后在母体中存在时间极短。
③ 有特异性标志物。
④ 含有胎儿的全部遗传信息。
胎儿有核红细胞
存在问题： ①从母血中得到的胎儿有核红细胞数量极少。
②不能有效地排除母体细胞的干扰。
③方法复杂，价格昂贵。
产前诊断方法
产前诊断能诊断哪些遗传病
产前诊断能诊断哪些遗传病染色体病由于染色体数目和结构特别所引起的疾病称染色体病。
目前已经得知的染色体病有300余种，大多数伴有生长发育迟缓，智力低下、畸形、性发育障碍等多种先天缺陷。
染色体病在人群中并不少见，X连锁遗传病已发觉有70余种。
临床常见有血友病A、B，假性肥大型肌养分不良症，、红绿色盲等。
X连锁隐性遗传病发病规律是女性携带者本身无症状表现或表现很轻，男性携带者则肯定发病。
若女性携带者与正常男性结婚，其所生男孩可能一半发病，一半正常，而所生的女孩表型全部正常，所以产前诊断后应留女胎弃男胎。
若男性X连锁遗传病患者和正常女性结婚，男孩不发病，但女孩都是杂合子。
假如父亲是X连锁显性遗传病患者，母亲正常，则女孩都会发病，故产前诊断后留男胎弃女胎。
先天性代谢缺陷病人体的物质代谢包括一系列简单的生化反应，这些反应都是在生物催化剂--酶的参加下进行的。
若由于基因突变造成遗传缺陷而导致某种酶不能合成，或合成数量或结构特别，结果引起某个代谢过程受阻或不能正常进行，即先天性代谢缺陷病。
先天性代谢缺陷病大多数是常染色体隐性遗传病，种类繁多，虽然每一种疾病的发病率很低，但总发病率是可观的，新生儿先天性代谢病的发生率约8‰。
先天性代谢缺陷病的产前诊断主要是检查羊水或羊水细胞的生化特别或火星转变，因此在做产前诊断时，必需对该病的生化本质有充分的熟悉。
只有生化本质完全明确的代谢病才能进行胎儿产前诊断，否则无法进行。
诊断代谢缺陷病的标本以往主要用经过培育的或未经培育的羊水细胞和羊水上清液，因此只有在羊水或羊水细胞中得到表现的代谢缺陷病才有可能进行产前诊断，这就使诊断的范围受到了肯定的限制。
近年来，基因诊断的兴起和进展，使遗传病有了更直接和有效的诊断手段，可对DNA进行直接分析，不必再取羊水检查。
先天畸形先天畸形的病因有遗传因素和环境因素两者共同作用的多因素病因。
我国的先天畸形儿以神经管畸形发病率最高。
此外，常见的先天畸形还有唇腭裂、肢体畸形、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、锁肛等。
小儿血友病
（四）实验室检查
3. 血友病基因检测
➢ 以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。 ➢ 可以通过基因突变判定患者产生抑制物的风险。
（五）血友病的诊断与鉴别诊断
1. 血友病的诊断
➢ 男孩反复发生出血或外伤后出血不止 ➢ 亲兄弟或母系家族中男性有类似出血史 ➢ 临床表现为皮下血肿、肌肉血肿、关节出血 ➢ 活化部分凝血酶原时间延长 ➢ 确诊依赖于凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性测定
（四）实验室检查
1. 筛查实验
➢ 凝血时间延长（轻型者正常） ➢ 凝血酶原消耗不良 ➢ 活化部分凝血活酶时间（APTT）延长 ➢ 凝血活酶生成试验异常 ➢ 出血时间、凝血酶原时间和血小板正常
主要影响内源性凝血
（四）实验室检查
2. 确诊实验——凝血因子测定
➢ 用免疫学方法测定因子Ⅷ:C和因子Ⅸ:C的活性，对血友病A或血友病B有确 诊意义。 ‐ 重型（<1%） ‐ 中型（1%~5%） ‐ 轻型（＞5%~40%）
（七）遗传咨询
➢ 遗传性疾病婚前检测；杜绝近亲结婚。 ➢ 对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通过遗传咨询，使他们了解
遗传规律。 ➢ 对血友病家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断。
妊娠8～10周可以行绒毛膜活检确定胎儿的性别；可以通过胎儿的DNA检测致病基因； 妊娠15周左右可行羊水穿刺进行基因诊断。如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。
（六）血友病的治疗与预后
3. 因子替代治疗——预防治疗
➢ 预防治疗方案 ‐ 大剂量方案：血友病A 25～40U/kg，3次/周或隔日1次，血友病B，2次/周。 ‐ 中剂量方案：血友病A 15～30U/kg，3次/周，血友病B，2次/周。 ‐ 小剂量方案：血友病A 10U/kg，2次/周或每3天1次，血友病B 20U/kg，1次/周。
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血友病基因诊断及产前诊断常见问题
作者：李莉艳
来源：《家庭医学》2018年第04期
血友病是一种因凝血因子缺乏而导致的出血性疾病，临床上多见甲型和乙型血友病，患者
多为男性，原因是遗传了位于母亲x染色体上的致病基因，导致凝血因子Ⅷ或IX缺乏。该病
的遗传方式为x连锁隐性遗传，按老百姓的话叫“传男不传女”，就是说发病的患者通常是男
性，因为男性体内只有一条x染色体，只要有相关基因缺陷，就会导致相应的临床表现；而女
性有两条x染色体，只有两条x染色体上都有相关基因缺陷才会发病，所以女性患者非常罕
见。只有一条染色体上有基因缺陷的女性称为血友病携带者，女性携带者雖然不发病，却有可
能把致病基因传给下代。其中男孩1/2是患者，1/2完全正常；女孩1/2携带，1/2完全正常。
具体遗传规律见下图。
血友病主要临床表现为自幼反复发生异常出血，以关节和肌肉出血最常见，其次是皮肤黏
膜以及内脏出血。重型血友病儿童多于2岁左右发生关节出血，此后反复的关节出血导致慢性