16药物的变质反应和代谢反应

O 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？
（三）影响水解的外界因素及预防水解措施
1．水分：防潮防水。金属膜分片包装片剂；粉针剂 2．酸碱度：羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在 强酸、碱性下易水解，苷类、醚类和多糖类在酸性下 易水解。加缓冲液将药液调节至水解速度最慢pH。如 盐酸肾上腺素注射液的pH3～4时较稳定。
CHCONH NH2
四、二氧化碳对药物质量的影响
1．增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱 的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸。
2．CO32-与含钙、镁等有机碱金属盐类反应 产生沉淀。
第二节 药物的代谢反应
• 药物代谢的定义：药物分子被机体吸收后， 在机体作用下发生的化学结构转化。 • 药物的生物转化（DrugBiotransformation） -----转化在体内酶的作用下进行
O
1 1
CH 3 O N ． H Cl C H3
3 4
CH3
2 1
CH 3 H N CH 3
2 1N2C H3O5 6
． H Cl ． H 2O
H2 N
4
（2）邻助作用加速水解。如阿司匹林分子结构中 羧基作为亲核基团，又在酰基邻位，发生分子内 亲核进攻，起催化作用，使水解加速。
COOH OCOCH3 COOH OH CH3COOH
氯丙嗪
6．醇、醛的氧化 醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用 下，氧化成相应的醛和羧酸。 如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛 和维生素A酸，其生物活性降低。
OH
O
CHO
维生素A O
维生素A醛
COOH
维生素A酸
二、还原反应
1．卤化物的脱卤还原 卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯 或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而 保留氟：
3．温度：升温则水解加速。
4．赋形剂和溶剂的影响：硬脂酸钙与硬脂酸镁是片 剂常用的赋形剂，与某些药物共存是可促进该药物的 水解。
二、药物的自动氧化反应
（一）自动氧化的结构类型
包括酚类、芳胺类、巯基类、碳碳双键 类、杂环类及其他类型。
1．酚类与烯醇类
如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾 上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。
6．其他结构类型药物的水解
如肟类药物、腙类药物、脒类药物等也易水解
R1 C R2 N OH
H3C H3C
C
N HN
肟类药物
H N NCH3
腙类药物
Cl
N C 6H 5 O
脒类药物
（二）影响水解的结构因素
1．电性效应：酰基碳原子所带正电荷越大，越有 利于亲核试剂进攻，越易水解。羧酸衍生物类药物 （RCOX）水解速率为酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰 胺。 2．空间效应：（1）在水解基团邻位引入体积较 大的非亲核性取代基时，因空间位阻，不利于亲核试 剂的进攻，使水解减弱。如普鲁卡因与利多卡因
（1）C-O的氧化反应 如非那西丁在体内去乙基，可生成活性 代谢物对乙酰氨基酚。
C2H5O
NHCOCH3
HO
NHCOCH3
非那西丁
对乙酰氨基酚
（2）C-N的氧化反应
如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半， 致惊厥作用增加了2倍。
COOC2H5 COOC2H5
N CH3
N H
哌替啶
（3）C-S的氧化反应 如西咪替丁氧化成亚砜化合物。
HO
CH3 OH O O NHCH3
H2N
NH OH OH OH OH
OH
+
OH
OH
HO
链霉双糖胺
OH
链霉胍
链霉素
OH
OH O CHO CH3
HO
O
NHCH3
+
OH
OH
OH
OH
链霉糖
N－甲基葡萄糖胺
5．卤烃类的水解
如氮芥类的水解
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
H2O R N
CH2CH2OH + 2HCl CH2CH2OH
代谢反应的分类
•
官能团化反应 ---I相代谢（Phase I）
•
结合反应 ---Ⅱ相代谢（Phase Ⅱ）
官能团化反应（Ⅰ相代谢）
• 进行氧化、还原、水解等化学反应 ---在酶的催化下 • 使产生极性较大的官能团 ---如羟基、羧基、氨基和巯基等 • 作用：代谢产物的极性增大，水溶性增大 • 药理活性下降或消失，活性增大或毒性增 大
结合反应（Ⅱ相代谢）
• 通过结合反应，使Ⅰ相代谢物与活化的内 源性极性分子作用生成水溶性更大的结合 物，易于排泄。 • 作用：使药物灭活，极性、水溶性均增大。
一、氧化反应
• •
碳原子上形成羟基、或羧基； 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物、硫氧化物 • 药物代谢中最常见的反应 ---大多数药物都可能被氧化
O HOOC－CH＝CH－COOH O H2O
黑色聚合物
6．其他类 • 醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和 酮。
（二）影响自动氧化的结构因素
1．C-H键的自动氧化：含醛基的药物最易氧化，因受邻近极性基 团的吸电子诱导效应影响，C-H键电子云密度减少，使键合能力 减弱，故易氧化。 2．O-H键的自动氧化：酚类、烯醇、仲醇类。酚类由于苯环和氧 原子间存在p-π共轭，使电子云偏向苯环，O-H键易断裂，发生 氧化。 3．N-H键的自动氧化：芳伯胺因为芳胺的N原子上p电子与苯环发 生p-π共轭，使苯环上的电子云密度增高，易被氧化。 4．S-H键的自动氧化：巯基S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自动 氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原子核对核外电子约束 力较弱，易给出电子。如半胱氨酸常做油溶性抗氧化剂。
第十六章 药物的变质反应和代谢反应
学习目标
1．掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、 外界影响因素，药物代谢反应的类型。 2．理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反 应的关系，各种代谢反应类型的特点。 3．了解药物变质反应的类型、机制，CO2对药物质 量的影响，药物代谢反应的催化酶系，药物代谢 的生物效应。
3．酰胺类及其衍生物的水解
产物为羧酸和氨基化合物，如对乙酰氨基酚、异 烟肼（酰肼类）及苯巴比妥（酰脲类）的水解
OH 水解 H2O NHCOCH3
OH
+ CH3COOH NH2
对乙酰氨基酚
CONHNH2 水解 H2O N
COOH
+ NH2NH2 N
异烟肼
O C6H5 C2H5 C C O NH C N ONa H2O C6H5 C2H5 COONa CONHCONH2
第一节 药物的变质反应
• • • • • •
水解反应：最常见 自动氧化反应：最常见 异构化反应 脱羧反应 聚合反应 空气中二氧化碳对药物质量的影响等
一、药物的水解反应
（一）水解反应的类型
包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、 苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药 物的水解。
1．盐类的水解
BA + H2O
如维生素A长期贮存，即可部分发生顺反异构 化，生成4-顺式异构体和6-顺式异构体，改变了维 生素A的全反式构型，使其药理活性下降。
OH
维生素A
4 H H3C CH2OH 4-顺式异构体维生素A H H H3C 6-顺式异构体维生素A CH2OH 6
（二）脱羧、脱水反应
如维生素C在一定条件下可促使内酯环水解，并 进一步发生脱羧反应生成糠醛，继之聚合呈色。
HO HO 去甲肾上腺素
CH2OH H OH O H HO CH2OH OH Cl O AgNO3 H O H
CH CH2 NH2 OH
氧化
O O 红色
CH2OH OH O
CH CH2 NH2 OH
聚合
棕色多聚体
O
+
Ag
O CH2OH
（黑色）
2．芳胺类
如磺胺类药物、普鲁卡因、对氨基水杨酸钠
O H2N SO2NHR 磺胺类药物 O RHNO2S N N SO2NHR RHNO2S N N 偶氮化合物 O SO2NHR
芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位 置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或 烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲
H3C 甲苯磺丁脲
SO2NHCONHC4H9
HOH2C
SO2NHCONHC4H9
HOOC
SO2NHCONHC4H9
4．碳－杂原子的氧化
氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内 代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反 应。
N S HN CH3 H N N H N HN CN CH3 N S O H N N H N
CN
西咪替丁
5．胺类的氧化 • 脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机 药物 ---体内代谢方式复杂 ---产物较多 • 主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化 物和脱氨基等途径代谢 • 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应
CH2OH H C OH O O HO OH 维生素C 糠醛 －CO2 －H2O O CHO
（三）聚合反应
如氨苄青霉素易产生大分子聚合物，能引发 机体过敏反应。
CHCONH NH2 O 氨苄青霉素 S C HN O NH CHCONH O C HN NH CHCONH C O 聚合物 N S CH3 CH3 COOH S CH3 CH3 COOH n CH3 CH3 COOH N S CH3 CH3 COOH + O · · NH2 CHCONH N S CH3 CH3 COOH
4．温度：升温加速氧化。
5．重金属离子（铁、铜、锌等）：可催化药物的自动 氧化。可在药液中添加EDTA-2Na等螯合剂来掩蔽 重金属离子。
三、药物的其他变质反应
（一）异构化反应
一些药物在光照、受热及溶液pH改变 时会发生顺反异构、旋光异构和差向异构 等异构化反应，导致药物变质，使疗效降 低，甚至产生不良反应。