第三章 药物代谢反应
1. 羰基的还原 • 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还 原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
（１）葡萄糖醛酸结合
（２）硫酸结合 （３）乙酰化结合 （４）甲基化结合 （5）氨基酸结合 （６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合
结合反应 的分类
一、葡萄糖醛酸结合
• 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢 中最常见的结合反应。
OH R R OGlu
R1 R2
R1 NH R2
N Glu
RSH
RS
Glu Glu
水解反应
第二节 结合反应
• 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢 物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)， 羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分 子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等 结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转
化反应(PhaseⅡ Biotransformation)
O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
5. 胺的氧化
• 含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产 物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟 化和脱氨基等途径代谢。
• 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
S N N CH 3 N N H N N SH N N H
6-甲硫嘌呤
H 3C H 3C
O
H N
S NH H 3C
H 3C
Hale Waihona Puke OH NO NH
CH3 O 硫喷妥 N HN H N N H N N HN
CH 3 O
S CH 3
CH3
CN
CH3
S O
H N N
H N
CH3
CN
西咪替丁
二、还原反应（Reduction）
• 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
• 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢。
• 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
药物代谢分类
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进 行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
１. 芳环的氧化
• 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照 芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行， 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。 • 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。
CH 3 N CH3 CH3
H N O CH 3
NH2
利多卡因
对中枢神经系统 的毒副作用较大
N N CH 3 CH 3
N N H CH 3
丙米嗪
地昔帕明
活性代谢产物
H N CH
H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
• 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较 易代谢成稳定的N-氧化物。
乙酰合成酶 RCOOH + ATP + CoA N- 酰基转移酶 RCO-S-CoA + R'NH2 RCO-NHR' + CoASH RCO-S-CoA +AMP
甘氨酸 R' = -CH2COOH R' = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
• 抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢 产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间 体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核 基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH N NH NH
2. 烯烃的氧化
• 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间 体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生 成反式二醇化合物。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 OH
卡马西平
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内 生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒 性，导致组织坏死和致癌作用。 • 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug Drug OH CYP Fe+3 Drug OH
NADPH
CYP Fe+2 Drug
eO2 O2 CYP Fe+2 Drug H2O 2H+
细胞色素P450催化羟基化反应
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化 ２、烯烃的氧化 ３、饱和烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化
第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
3
2
1
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
水解作用
(Hydrolysis)
一、 氧化作用
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类 的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类 的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450 （Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催 化羟基化反应的过程可用下式表示：
二、硫酸结合
• 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或 代谢物可与硫酸结合。
• 与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。
• 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化 合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾 上腺素等的代谢。
硫酸酯化轭合反应
OH R
PAPS
R
OSO3-
R1 R2
PAPS
转移酶
尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸
UDPGA
COOH HO NHCOCH3 UDPGA OH OH OH O O NHCOCH3
• 含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛， 可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。
N CH 3
OH O-glu CHCl2 O
O O N N O N N O
保泰松
H3C N Cl N
O
OH
羟布宗
R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮
R
• 如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生， 如丙磺舒。
O OH
CH3 O S N O CH3
• 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的 历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、 或水解成反式二醇，或发生结合反应。
RCOCH2COR1
RCOCHCOR1
• 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。
OH COOH O OH OH OH OH OH OH COOH O O O O P P O- OOH H O H OH OH HN O N HXR OH
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
3. 饱和烃基的氧化
• 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 • 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃 基也可发生氧化。 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生 ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
H NH 2 HO O H N O H 谷胱甘肽 O N H SH OH O
• 谷胱甘肽与药物的结合过程如下：
H N O O NH OH O GSH O γ - 谷氨酰 转肽酶 谷氨酰 氨基酸 H3 C E-S O O CoASH 乙酰辅酶 NH E-S OH N- 乙酰化酶 O NH2 H OH 半胱氨酰 甘氨酸酯 甘氨酸 H 2O E-S O NH 2 OH GSH-S- 转移酶 E-S O O H N O NH OH 氨基酸 NH2 OH O
6. 醚及硫醚的氧化
• 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生 O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
• 硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
（１）葡萄糖醛酸结合
（２）硫酸结合 （３）乙酰化结合 （４）甲基化结合 （5）氨基酸结合 （６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合
结合反应 的分类
一、葡萄糖醛酸结合
• 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢 中最常见的结合反应。
OH R R OGlu
R1 R2
R1 NH R2
N Glu
RSH
RS
Glu Glu
水解反应
第二节 结合反应
• 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢 物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)， 羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分 子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等 结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转
化反应(PhaseⅡ Biotransformation)
O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
5. 胺的氧化
• 含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产 物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟 化和脱氨基等途径代谢。
• 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
S N N CH 3 N N H N N SH N N H
6-甲硫嘌呤
H 3C H 3C
O
H N
S NH H 3C
H 3C
Hale Waihona Puke OH NO NH
CH3 O 硫喷妥 N HN H N N H N N HN
CH 3 O
S CH 3
CH3
CN
CH3
S O
H N N
H N
CH3
CN
西咪替丁
二、还原反应（Reduction）
• 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
• 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢。
• 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
药物代谢分类
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进 行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
１. 芳环的氧化
• 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照 芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行， 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。 • 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。
CH 3 N CH3 CH3
H N O CH 3
NH2
利多卡因
对中枢神经系统 的毒副作用较大
N N CH 3 CH 3
N N H CH 3
丙米嗪
地昔帕明
活性代谢产物
H N CH
H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
• 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较 易代谢成稳定的N-氧化物。
乙酰合成酶 RCOOH + ATP + CoA N- 酰基转移酶 RCO-S-CoA + R'NH2 RCO-NHR' + CoASH RCO-S-CoA +AMP
甘氨酸 R' = -CH2COOH R' = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
• 抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢 产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间 体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核 基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH N NH NH
2. 烯烃的氧化
• 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间 体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生 成反式二醇化合物。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 OH
卡马西平
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内 生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒 性，导致组织坏死和致癌作用。 • 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug Drug OH CYP Fe+3 Drug OH
NADPH
CYP Fe+2 Drug
eO2 O2 CYP Fe+2 Drug H2O 2H+
细胞色素P450催化羟基化反应
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化 ２、烯烃的氧化 ３、饱和烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化
第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
3
2
1
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
水解作用
(Hydrolysis)
一、 氧化作用
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类 的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类 的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450 （Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催 化羟基化反应的过程可用下式表示：
二、硫酸结合
• 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或 代谢物可与硫酸结合。
• 与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。
• 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化 合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾 上腺素等的代谢。
硫酸酯化轭合反应
OH R
PAPS
R
OSO3-
R1 R2
PAPS
转移酶
尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸
UDPGA
COOH HO NHCOCH3 UDPGA OH OH OH O O NHCOCH3
• 含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛， 可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。
N CH 3
OH O-glu CHCl2 O
O O N N O N N O
保泰松
H3C N Cl N
O
OH
羟布宗
R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮
R
• 如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生， 如丙磺舒。
O OH
CH3 O S N O CH3
• 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的 历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、 或水解成反式二醇，或发生结合反应。
RCOCH2COR1
RCOCHCOR1
• 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。
OH COOH O OH OH OH OH OH OH COOH O O O O P P O- OOH H O H OH OH HN O N HXR OH
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
3. 饱和烃基的氧化
• 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 • 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃 基也可发生氧化。 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生 ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
H NH 2 HO O H N O H 谷胱甘肽 O N H SH OH O
• 谷胱甘肽与药物的结合过程如下：
H N O O NH OH O GSH O γ - 谷氨酰 转肽酶 谷氨酰 氨基酸 H3 C E-S O O CoASH 乙酰辅酶 NH E-S OH N- 乙酰化酶 O NH2 H OH 半胱氨酰 甘氨酸酯 甘氨酸 H 2O E-S O NH 2 OH GSH-S- 转移酶 E-S O O H N O NH OH 氨基酸 NH2 OH O
6. 醚及硫醚的氧化
• 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生 O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
• 硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：
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药物化学第3章 药物代谢反应题库
第三章代谢反应选择题每题1分题目苯丙-2-胺因为是伯胺，故酶代谢后生成产物为_________(a) 苯基丙酮(b) 苯丙烷(c) 苯乙胺(d) 苯丙醛氯丙嗪chlorpromazine经酶代谢，进行苯环羟基化反应，主要发生在_______位(a) 1--位或3-位(b) 7-位(c) 4-位或6-位或8-位(d) 9-位绝大部分药物体内代谢过程是________。
(d) 一般不将药物进行转化，直接排出体外。
取代苯经氧化酶和谷胱甘肽S-转移酶作用下，与谷胱甘肽GSH反应，生成产物是________。
(a) (b) (c) (d)取代苯经氧化酶催化，与生物大分子BG-NH2反应，最终生成产物________。
(a) (b) (c) (d)在体内经代谢酶催化后，抗癫痫药物Phenyltoin生成________代谢产物。
(a) (b) (c) (d)在体内经代谢酶催化后，非甾体抗炎药Phenylbutazone生成________代谢产物。
(a) (b) (c) (d)在体内经代谢酶催化后，抗精神病药物chlorpromazine生成________羟基代谢物。
(a) (b) (c) (d)镇静催眠药Diazepam在体内代谢酶作用下，生成主要代谢产物是____。
(a) (b) (c) (d)不能发生芳基氧化反应及不产生酚羟基代谢产物的药物是________。
(a) (b) (c) (d)不能发生芳基氧化反应及不产生酚羟基代谢产物的药物是________。
(a) (b) (c) (d) carbamazepine主要的氧化代谢活性物是_________。
(a) (b) (c) (d)黄曲霉素aflattoxin B可产生组织毒性与致癌性，原因是经体内氧化代谢生成环氧化物_____，然后与DNA 反应生成了致命的氧化代谢物。
(a) (b) (c) (d)非甾体抗炎药Indomethacin体内氧化代谢产物是________。
药物代谢反应
药物代谢反应
第一节 概述
• 药物代谢是指在酶旳作用下将药物（一般是非 极性分子）转变成极性分子，再经过人体旳正 常系统排出体外旳过程。
• 药物进入机体后，产生两方面作用
–药物对机体：药效和毒性； –机体对药物：药物旳处置，涉及吸收、分布、排
泄和代谢。
• 药物旳代谢一般分为两相：
• 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶旳催化下对药物分 子旳进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药 物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如 羟基、羧基、巯基和氨基等。
一、葡萄糖醛酸旳结合
• 和葡萄糖醛酸旳结合反应是药物代谢中最普遍 旳结合反应，生成旳结合产物具有可解离旳羧 基和多种羟基，无生物活性，易溶于水和排出 体外。
• 葡萄糖醛酸旳结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-旳 葡萄糖醛酸苷化。
二、硫酸酯化结合
• 硫酸酯化后产物水溶性增长，毒性降低，易排出 体外。
• 在代谢过程中，卤代烃生成某些活性旳中 间体，会和某些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。
四、水解反应
• 具有酯和酰胺类药物在体内代谢旳主要途径:在体 内代谢生成相应旳酸及醇或胺：
• 可在酯酶和酰胺酶旳催化下进行 • 也能够在体内酸或碱旳催化下进行非酶水解。
• 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
• 经过结合使药物去活化以及产生水溶性旳代 谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
• 结合反应分两步
– 内源性旳小分子物质被活化，变成活性形 式;
– 经转移酶旳催化与药物或药物在第Ⅰ相旳 代谢产物结合，形成代谢结合物。
• 药物或其代谢物中被结合旳基团一般是 羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。
• 对于有多种可结合基团旳化合物，可进行 多种不同旳结合反应，如对氨基水杨酸。
第一节 概述
• 药物代谢是指在酶旳作用下将药物（一般是非 极性分子）转变成极性分子，再经过人体旳正 常系统排出体外旳过程。
• 药物进入机体后，产生两方面作用
–药物对机体：药效和毒性； –机体对药物：药物旳处置，涉及吸收、分布、排
泄和代谢。
• 药物旳代谢一般分为两相：
• 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶旳催化下对药物分 子旳进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药 物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如 羟基、羧基、巯基和氨基等。
一、葡萄糖醛酸旳结合
• 和葡萄糖醛酸旳结合反应是药物代谢中最普遍 旳结合反应，生成旳结合产物具有可解离旳羧 基和多种羟基，无生物活性，易溶于水和排出 体外。
• 葡萄糖醛酸旳结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-旳 葡萄糖醛酸苷化。
二、硫酸酯化结合
• 硫酸酯化后产物水溶性增长，毒性降低，易排出 体外。
• 在代谢过程中，卤代烃生成某些活性旳中 间体，会和某些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。
四、水解反应
• 具有酯和酰胺类药物在体内代谢旳主要途径:在体 内代谢生成相应旳酸及醇或胺：
• 可在酯酶和酰胺酶旳催化下进行 • 也能够在体内酸或碱旳催化下进行非酶水解。
• 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
• 经过结合使药物去活化以及产生水溶性旳代 谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
• 结合反应分两步
– 内源性旳小分子物质被活化，变成活性形 式;
– 经转移酶旳催化与药物或药物在第Ⅰ相旳 代谢产物结合，形成代谢结合物。
• 药物或其代谢物中被结合旳基团一般是 羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。
• 对于有多种可结合基团旳化合物，可进行 多种不同旳结合反应，如对氨基水杨酸。
药理学第三章药物代谢动力学
定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。
药物 + 蛋白质
复合物
无活性、贮存型、难进入组织
一、与血浆蛋白结合率
特点： ① 差异性。 ② 暂时失活和暂时贮存血液中 。 ③ 可逆性。 ④ 饱和性及竞争性。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；
二、细胞膜屏障
血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过 。
01
胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
分为简单扩散和滤过扩散两种。
特点：（1）药物顺浓度差转运 不耗能 不需要载体 无饱和限速及竞争性抑制
被动转运（下山转运）
添加标题
添加标题
脂溶扩散（lipid diffusion） （简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。
影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。
代谢的结果：
大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。 ） 药物经代谢后水溶性和极性增加。
二、药物转化的酶系统 1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。
2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。
药物 + 蛋白质
复合物
无活性、贮存型、难进入组织
一、与血浆蛋白结合率
特点： ① 差异性。 ② 暂时失活和暂时贮存血液中 。 ③ 可逆性。 ④ 饱和性及竞争性。
由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；
二、细胞膜屏障
血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过 。
01
胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
分为简单扩散和滤过扩散两种。
特点：（1）药物顺浓度差转运 不耗能 不需要载体 无饱和限速及竞争性抑制
被动转运（下山转运）
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脂溶扩散（lipid diffusion） （简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。
影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。
代谢的结果：
大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。 ） 药物经代谢后水溶性和极性增加。
二、药物转化的酶系统 1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。
2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。
03章：药物代谢动力学
---是指体内药物或其代谢物排出体外 的过程，它与生物转化统称为药物消 除（elimination）。
排
（一）肾脏排泄 ：
泄 途 径
1.排泄方式
（1）肾小球滤过。
（2）肾小管被动重吸收，在远曲小管
（3）肾小管主动分泌，近曲小管（同时主动重吸 收营养物质）． 2.肾排泄药物的特点 （1）尿药浓度高，有利也有弊
无吸收 过程
肌内注射（intramuscular injection，im） 。 2. 从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收
气体、挥发性液体药物（如吸入麻醉药）或分散在空 气中的固体药物（如气雾剂） 4.从直肠吸收
给药方式与血药浓度的关系
二 .分
布
• 分布（distribution）是指吸收入血的药 物随血流转运至组织器官的过程 • 药物的分布速率主要取决于药物的理化性 质、各器官组织的血流量与对药物的通透 性以及药物在组织与血浆的分配比。
药物在血液中的分布
1. 与血细胞结合 2. 与血浆蛋白结合 成为结合型药物
（bound drug），血浆白蛋白是最重要的
结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，
游离型药物与结合型药物经常处在平衡状
态之中 。
药物与血浆蛋白结合的特点
• 暂时失活性：结合后药理活性暂时消失，暂 时“储存”于血液中 • 可逆性
体内药量变化的时间过程
时量关系（time-concentration relationship）是指血浆药物浓度 （Ｃ）随时间（t）的改变而发生变化 的规律。
曲线下面积（AUC)
坐标轴与时量曲线围成的面积 反应进入体循环药物的相对量
生物利用度 （bioavailability，F）
第3章--药物代谢
OH NHAc
OH
OH
S
OH
M
SG
O
M: 生物大 分子
GSH:谷胱甘肽 硫醚氨酸结合物
13
2. 烯烃的氧化
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物。
N O NH2 卡马西平
O
N O NH2
HO OH
N O NH2
14
3. 烃基的氧化
大多数药物 — 氧化反应，代谢主要途径 参与物质：细胞色素P450、辅酶II
（NADPH）、分子氧、Mg 2+、黄素蛋白、非 血红素铁蛋白等
药物代谢的酶
（Enzyme for drug metabolism）
细胞色素P450酶系（CYP450） 还原酶系 过氧化物酶和其他的单加氧酶 水解酶
▪ 不代谢，以原型排出 ▪ 药物代谢 → → 药效强弱，持续时间长短， 影响用药安全性
药物
药物 药物
亲脂
代谢
I相
II相
无活性
结合
活性或
结合 结合
排 泄
亲水
第二节 药物代谢酶
细胞色素P-450（CYPs）
细胞色素P-450酶系 是一组由结构和功能相关的超家族 (superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶
（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合
(Glutathione or Mercapturic Acid
Conjugation)
28
结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、 硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时， 即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子 化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会 产生药物中毒。
生物药剂学 药物代谢反应
二 还原反应
类型主要有羰基还原、羟基还原、 硝基还原、偶氮化合物的还原等。主要 机制： （1）通过FADH2（还原性黄素腺嘌呤二核 苷酸） （2）细胞色素P450参与
三 水解反应
包括酯、酰胺、酰肼等水解水解成羧酸 和杂环化合物水解开环。
水解酶:酯酶、酰胺酶
二相反应
是指药物或经过上述一相反应后产生的 代谢物含有某些极性官能团（如羟基、 氨基、硝基和羧基等），和体内一些内 源性物质产生偶联或结合，生成各种结 合物的过程。
5 乙酰化与甲基化
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类： 一相反应（引入官能团反应） 体内代谢 包括氧化、还原、水解 脂溶性物质 生成极性基团 二相反应（结合反应） 极性基团+体内内源性物质 结合物
在上述的代谢反应中由P450酶所催化的 Ⅰ相反应是药物在体内代谢转化的关键 性步骤
因为这一步反应常常是药物从体内消 除的限速步骤，它可以影响到药物的许 多重要的药动学特性，如药物的半衰期、 清除率和生物利用度等。
反应的主要部位主要有羟基和氨基。 与羟基结合生成硫酸酯，与氨基结合 生成氨基磺酸酯。苯胺和磺胺类药物 也都能与硫酸结合
二相反应
3 甘氨酸结合 结合的主要基团：羧基 反应需要辅酶A和ATP的参与
二相反应
4 谷胱甘肽的结合 药物经一相代谢后具有强亲核性，可与谷胱甘 肽结合形非毒性结合物，经尿和胆汁排泄。也 可在肽转移酶和肽酶的作用下脱去谷胱氨酸和 甘氨酸，然后发生N-乙酰化后再排泄。
二相反应
底物：体内代谢产生的极性基团
结合剂（活性供体）
葡萄糖醛酸（GA） 乙酰辅酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸 甘氨酸、谷胱甘肽、蛋氨酸、醋酸等
药物代谢
与生物大分子如DNA、RNA 中亲核基团反应，
使生物大分子失去活性
（2）、代谢规律
引入羟基，得相应的酚类 – 大多发生在芳环取代基的对位或邻位
芳环上取代基的影响
有吸电子取代基削弱反应，羟基化反应就不易发生 – 芳环的电子云密度减小 – 例：含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
芳环取代基的影响
有两个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化 例：苯妥英、保泰松的代谢
– 甲基醚最易被脱去
可待因的代谢
O-去甲基化 成吗啡
吲哚美辛代谢
地尔硫卓代谢
含一个以上醚基，通常只有一个醚基发生氧 化脱烷基
– 代谢的结果和立体效应、电子效应和环上取代基 有关
有时选择性地脱一个甲氧基 或优先脱除某一个甲氧基
次甲二氧苯醚化合物代谢
问题
（五）含硫化合物的氧化
S-脱烷基
氧化脱硫
S-氧化
1、S-脱烷基化
–生成巯基和羰基化合物 –6-甲巯嘌呤的代谢
2、氧化脱硫
– C=S双键代谢成C=O –硫喷妥
脱硫得戊巴比妥
3、S-氧化
氧化成亚砜，进一步氧化成砜
–西咪替丁（Cimetidine）的代谢
硫利哒嗪
–抗精神病药 –氧化成亚砜化合物美索达嗪
抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍
–ω-1氧化
–抗癫痫药丙戊酸钠代谢பைடு நூலகம்
支链碳原子氧化
脂环化合物
–取代的环己基药物
易在环上发生羟基化 是位阻最小或最有活性的碳原子被羟化
–乙酰磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋 磺环已脲
2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
–羰基α碳原子
–苄位碳原子 –烯丙位碳原子
羰基α位的碳
使生物大分子失去活性
（2）、代谢规律
引入羟基，得相应的酚类 – 大多发生在芳环取代基的对位或邻位
芳环上取代基的影响
有吸电子取代基削弱反应，羟基化反应就不易发生 – 芳环的电子云密度减小 – 例：含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
芳环取代基的影响
有两个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化 例：苯妥英、保泰松的代谢
– 甲基醚最易被脱去
可待因的代谢
O-去甲基化 成吗啡
吲哚美辛代谢
地尔硫卓代谢
含一个以上醚基，通常只有一个醚基发生氧 化脱烷基
– 代谢的结果和立体效应、电子效应和环上取代基 有关
有时选择性地脱一个甲氧基 或优先脱除某一个甲氧基
次甲二氧苯醚化合物代谢
问题
（五）含硫化合物的氧化
S-脱烷基
氧化脱硫
S-氧化
1、S-脱烷基化
–生成巯基和羰基化合物 –6-甲巯嘌呤的代谢
2、氧化脱硫
– C=S双键代谢成C=O –硫喷妥
脱硫得戊巴比妥
3、S-氧化
氧化成亚砜，进一步氧化成砜
–西咪替丁（Cimetidine）的代谢
硫利哒嗪
–抗精神病药 –氧化成亚砜化合物美索达嗪
抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍
–ω-1氧化
–抗癫痫药丙戊酸钠代谢பைடு நூலகம்
支链碳原子氧化
脂环化合物
–取代的环己基药物
易在环上发生羟基化 是位阻最小或最有活性的碳原子被羟化
–乙酰磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋 磺环已脲
2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
–羰基α碳原子
–苄位碳原子 –烯丙位碳原子
羰基α位的碳
第三章 药物代谢动力学
一、药物的跨膜转运
（一） 被动转运 （passive transport）
顺浓度梯度转运或下山转运（down-hill transport)
• 简单扩散（脂溶扩散） 脂溶性药物，大多数药物的转运方式。
• 膜孔转运（水溶扩散） 水溶性的药物，借助膜两侧流体静压
或渗透压而进行的跨膜转运。
如：尿素、乙醇、锂离子
血眼屏障 （blood-ocular barrier）
血-房水 血-视网膜 血-玻璃体
大部分治疗眼病的药物 采用局部给药
胎盘屏障 （placental barrier）
胎儿胎盘绒毛-孕妇子宫血窦
临床意义： 妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物
妊娠期尽量避免用药
四、代谢（metabolism）
横坐标围成的面积，与药物吸收总量成正比。
三、药动学模型
隔室模型（compartment model）
又称房室模型
把机体假设为一个系统，药物进入体内分 布于其中，根据转运速率的快慢可区分为若干 隔室。
房室被视为一个假设空间，只要体内某些 部位的转运速率相同，均视为同一室。
一室模型
机体
药物
吸收 中央室
解离度 非离子型（脂溶）—— 自由跨膜，容易吸收 离子型（脂不溶） —— 带电荷，不易转运
解离度 pKa
弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中的解离程度 取决于体液的pH值。
• 解离常数Ka的负对数值为pKa，表示药物的解离度。
• pKa指药物解离50%时所在体液的pH值。
• pKa与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关 • 离子障：pKa < 3 和 pKa >10 的药物，几乎全部解
➢ 非专一性酶： 微粒体酶: 微粒体混合功能氧化酶系统
药物代谢动力学
36
人类细胞色素P450家族
目前已证实的人CYP家族:
CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51
功能:
CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇 激素的代谢 CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢
8
解离性和离子障 (ion trapping)现象
解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后 可生成离子型或非离子型。非离子型药物疏 水而亲脂，易通过细胞膜，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨 膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性 药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态 不同。
P.O 门静脉入肝脏 如硝酸甘油不宜口服 药物浓度
首过效应愈强，药物被代谢越多，其血药 浓度也愈低，药效会受到明显的影响。
19
药物的首过效应
药物口服后,经胃肠道到达肝脏,一部分药物将在代 谢酶作用下被代谢
20
① ②
舌下给药（sublingual） 直肠给药（per rectum） 注射给药 静注(intravenous injection,iv) 静滴(intravenous infusion)
30
四、药物代谢
指药物进入机体后，在体内各种酶以及 体液环境作用下，可发生一系列生化反应， 导致药物化学结构发生转变的过程，又称生 物转化（biotransformation）。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外 肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参 与某些递质和药物的转化或灭活作用。
药物代谢反应
02
药物代谢反应的过程
药物的吸收
01
02
03
04
药物吸收是指药物从给药部位 进入血液循环的过程，是药物
起效的第一步。
药物的吸收速度和程度受到药 物性质、给药方式、生理因素
等多种因素的影响。
口服是最常见的给药方式，但 药物在胃肠道的吸收会受到 pH值、胃肠蠕动等因素的影
响。
其他给药方式包括注射、吸入 、皮肤涂抹等，每种方式都有
体外研究方法
离体代谢研究
利用酶促反应体系或重组酶，模拟人体内的代谢过程，研究 药物在体外环境下的代谢途径和产物。
细胞模型
利用特定细胞系或原代细胞，研究药物在细胞内的代谢过程 ，了解药物对细胞的作用和影响。
计算化学方法
分子对接
通过计算机模拟药物与靶点之间的相 互作用，预测药物在体内的代谢过程 和产物。
药物代谢反应的酶系统
单胺氧化酶
单胺氧化酶是药物代谢反应中的一种 重要酶，能够催化单胺类物质的氧化 反应。
细胞色素P450酶系
细胞色素P450酶系是药物代谢反应 中最重要的一类酶，能够催化多种药 物的代谢反应。
水解酶
水解酶能够催化药物的酯、酰胺等结 构的断裂，从而进行水解代谢。
结合酶
结合酶能够催化药物与葡萄糖醛酸、 硫酸等物质结合，从而进行结合代谢。
饮食因素
饮食可以影响药物的吸收和代谢， 例如食物中的某些成分可以与药 物发生相互作用，影响药物的代
谢反应。
生活习惯
生活习惯如吸烟、饮酒、运动等 也会影响药物的代谢反应。
环境因素
如空气中的污染物、水质等环境 因素也可能对药物代谢产生影响。
04
药物代谢反应与药物疗 效