可行性报告-卡贝缩宫素

卡贝缩宫素可行性报告 第一章 前言 1.1子宫收缩乏力及产后出血等症状概述 产后出血是产科临床常见的严重并发症之一, 是当前我国孕产妇死亡的首要原因。在产后出血的四大原因中, 子宫收缩乏力性出血占首位。因此, 积极防治子宫收缩乏力性出血, 是降低孕产妇死亡率的关键。 据调查，现在中国每年出生的婴儿大约有三千万，再加上其它一些情况，每年生产的妇女会超过三千万。产后出血对产妇危害严重，常并发休克、凝血功能障碍；严重产后出血还会导致产妇席汉氏综合征，甚至导致死亡。剖宫产产后出血的发生率为阴道分娩的5 倍左右，尤其对存在高危因素的剖宫产产妇，产后出血的发生率更高，严重时危及产妇生命。引起产后出血的主要原因是子宫收缩乏力，因此，减少该原因导致的产后出血对增加剖宫产的安全性、降低孕产妇死亡率具有重要意义。 产后出血是分娩期严重并发症之一。根据1983—1984年全国24省市对6241例产妇失血量测量结果提出产后出血的定义为从接生至胎儿娩出后2小时内出血量>=400ml或至胎儿娩出后24小时内出血量>=500ml。产后出血的主要原因为子宫收缩乏力；软产道损伤；胎盘因素；凝血机制障碍。本文针对子宫收缩乏力引起产后出血的预防和治疗进行论述。 1.2产后出血的机理相关药物分类 1.2.1 产后出血的机理 产后出血是子宫肌纤维的结构特点和血液凝固机制共同决定的。子宫收缩的动因来自于内源性催产素和前列腺素的释放。细胞内游离钙离子是肌肉兴奋—收缩耦联的活化剂，催产素可以释放和促进钙离子向肌细胞内流动，而前列腺素是钙离子载体，与钙离子形成复合体，将钙离子携带入细胞内。进入肌细胞内的钙离子与肌动蛋白，肌浆蛋白的结和引起子宫收缩与缩复，对宫壁上的血管起压迫止血的作用。同时由于肌肉缩复使血管迂回曲折，血流阻滞，有利于血栓形成，血窦关闭。但是子宫肌纤维收缩后还会放松，因而受压迫的血管可以再度暴露开放并继续出血，因而根本的止血机制是血液凝固。妊娠期血液处于高凝状态，在内源性前列腺素作用下血小板大量聚集，聚集的血小板释放血管活性物质，加强血管收缩，同时亦加强引起粘性变形形成血栓，导致凝血因子的大量释放，进一步发生凝血反应，形成的凝血块可以有效的堵塞胎盘剥离面暴露的血管达到自然止血的目的。因此凡是影响子宫肌纤维强烈收缩,干扰肌纤维之间血管压迫闭塞和导致凝血功能障碍的因素均可引起产后出血。 1.2.2治疗子宫收缩乏力引起产后出血的药物的分类 全国产后出血防治协作研究发现第三产程的时间对产后出血量和产后出血率有显著影响。当第三产程>10分钟，产后出血量明显增加；第三产程>20分钟产后出血量增加更加明显。故第三产程时间的减少，子宫收缩良好是减少因子宫收缩乏力引起的产后出血的关键。 1.2.2.1 催产素 催产素能够选择性的兴奋子宫平滑肌，既能增加子宫平滑肌的收缩频率，又能加强其收缩力。临床上催产素的用法通常为肌注或静点10—20u，24小时内用量不超过40u。但宫体注射，宫颈注射，脐静脉注射等局部用药法效果则更佳。宫颈注射催产素20U法，脐静脉注射催产素10U法，产后2小时出血量与肌注催产素组和静脉注射催产素组有显著性差异。 1.2.2.2前列腺素 前列腺素是一种广泛存在于人体多种组织的20碳不饱和脂肪酸，PGE2α对妊娠期子宫有兴奋作用，能增加子宫平滑肌的节律收缩作用，近年来文献报道多用于产后出血的预防和治疗。 1．米索前列醇是前列腺素E1的类似物，口服后能转化成有活性的米索前列醇酸。服药后2分钟内即可在血循环中检出，10分钟内血浆水平达高峰，半衰期为1.5时。给药方法：在胎儿娩出后立即给予米索前列醇600μg口服。此法与给催产素20U肌注法相比，其第三产程出血量，产后2小时总出血量及第三产程的时间均无显著差异。故第三产程早期口服米索前列醇可以用于预防子宫收缩乏力引起的产后出血。使用方便并可常温保存是其主要优点。 2．卡前列甲酯栓系我国80年代初研制合成的前列腺素F2ɑ（PGE2ɑ）衍生物，即15–甲基PGF2ɑ甲酯，其对子宫平滑肌有很强的收缩作用。近年来临床上经阴道或直肠给药用于预防产后出血，其效果更被充分肯定。有文献报道：于第二产程末胎头娩出前将卡前列甲酯栓1mg舌下含服，使其自然溶解与胎儿娩出后静脉注射催产素20mg法比较，发现其具有比催产素更强的子宫收缩作用，仅用1mg就能使第三产程缩短，产后２小时出血量减少，产后出血率减低，并且不影响新生儿复苏。 1.2.2.3垂体后页素 垂体后叶素可使小动脉及毛细血管收缩，同时也有兴奋平滑肌并使其收缩的作用。有文献报道：对刮宫术中胎盘剥离面顽固出血病例将垂体后叶素５２ｕ（１ｍｌ）加入生理盐水１９ｍｌ，在出血部位黏膜下多点注射，每点１ｍｌ，出血一般很快停止，如再有出血可继续注射至出血停止。用此方法１０分钟之内出血停止未发现副作用。因此建议在其它药物治疗不能控制出血时可以应用垂体后叶素黏膜下注射。 1.3子宫收缩乏力引起产后出血的治疗 产后出血的预防方法亦可用于产后出血的治疗。可以几种方法同时使用，以加强效果。如果用按摩子宫、药物治疗仍不能奏效则采取以下措施： 1、添塞宫腔；2、血管结扎；3、子宫切除

第二章 卡贝缩宫素的基本信息及知识产权调研 2.1 基本信息 药品名：卡贝缩宫素注射液 英文：Carbetocin Injection 结构式： CH2 CH2 CH2

O = C – Tyr – Ile –Glu – Asp – Cys – Pro – Leu – Gly – NH2

Me NH2 NH2 产品特点： 卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。 作用机制： 卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。 适应症： 卡贝缩宫素用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。对于急诊剖腹产、经典剖腹产、硬膜外或脊髓麻醉的其它麻醉下的剖腹产或产妇有明显的心脏病、高血压史、已知的凝血疾病或肝、肾和内分泌疾病（不包括妊娠糖尿病）的情况使用卡贝缩宫素还没有进行研究。经阴道分娩后给予卡贝缩宫素治疗也没进行适当的研究，其剂量还未确定。 用法用量： 单剂量静脉注射100 μg (1 mL) 卡贝缩宫素，只有在硬膜外或腰麻醉下剖腹产术完成婴儿娩出后，缓慢地在1分钟内一次性给予。卡贝缩宫素可以在胎盘娩出前或娩出后给予。 2.2 药品注册品种受理信息及进度查询 申报类别： 本品为加拿大辉凌制药（Ferring Inc.）研发的合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物，于2009年在中国上市。因此申报时符合六类药的申报条件。 2.3 药品专利查询 目前还没有关于卡贝缩宫素注射液的专利申请。 第三章 卡贝缩宫素注射液研发立项的市场调研 3.1国内外上市情况： 目前国外上市的有法国和加拿大，其中加拿大的辉凌制药（Ferring Inc.）于07年最先上市，其剂型为注射剂，商品名：巧特欣，英文商品名：Duratocin；还有就是法国的Polypeptide Laboraries France公司于11年批准上市的原料药。 国内上市情况：辉凌制药(中国)有限公司09年在中国上市了注射剂剂型。 3.2《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》等相关信息查询 卡贝缩宫素目前还属于由国家发改委统一定价的药品，目前在国内，卡贝缩宫素注射液还没有CDE受理的厂家，批准国产厂家数量为0，批准进口厂家数量为2，并且，卡贝缩宫素属于国家发改委定价项目之一，属于全国医保、5家省市医保项目。 3.3 市场竞争现状分析 卡贝缩宫素 (巧特欣，辉凌制药) 联合卡前列素氨丁三醇( 欣母沛，法玛西亚普强) 预防性治疗有高危因素并有可能出现子宫收缩乏力的剖宫产产妇产后出血，疗效明显，因此卡贝缩宫素的市场前景很好。 除此之外，现在的女性由于生活环境的变化以及工作压力的增加，越来越多的女性患上了子宫肌瘤等妇科疾病。子宫肌瘤是女性生殖器官肿瘤中最常见的良性肿瘤，多见于生育期妇女。对于经量增多或肌瘤增长迅速等药物控制不理想的已生育的患者，全子宫切除是传统的手术方式。随着近年来晚育妇女的增多以及对子宫生理功能的进一步认识和自我保健意识的加强，不同年龄段要求保留子宫的妇女日趋增多，子宫肌瘤剔除术有增无减。但是由于子宫的血流丰富，肌瘤剔除术中出血多，干扰手术野甚至危及生命是临床常见的问题。随着腹腔镜技术的日臻完善，腹腔镜下子宫肌瘤剔除术(LM) 较传统的开腹子宫肌瘤剔除术(AM) 体现了微创的优势，但是出血多仍是限制其应用的关键，甚至导致中转开腹。常用的促进子宫平滑肌收缩的方法是在子宫肌层注射催产素，有时术中需补充静脉滴注催产素，但收效甚微。卡贝缩宫素是近年来新兴的长效催产素受体激动剂，在预防产后出血方面得到了一定范围的应用并收到了良好的效果。卡贝缩宫素可以在体内引起天然激素相似的生理活性，使子宫收缩同步化、规律化和收缩增强并且延长收缩时间。 而与其他缩宫素比较，卡贝缩宫素在疗效方面有明显的优越性，