第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
细胞增殖分化异常和疾病
指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗 传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。
【细胞分化】
指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产 生差异的过程。其本质是细胞发生基因差别表达。
■细细胞胞增是殖在↓增、殖分过化程不中良进（行过分度化），分化过程离不开增
殖，增殖与分化在细胞生组命织活器动官过发程育中不是全紧密相连的。
（二）细胞周期的调控 1.细胞自身的调控
(1)周期素（cyclin）
是一个调节亚基，需与催化亚基CDK形成复合物，激活相应 的CDK和加强对底物的作用，驱动细胞周期前行。
(2)细胞周期素依赖性激酶（CDK）
一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 需与cyclin形成复合物行使其催化亚基的功能 含有磷酸化活化调控部位 活性受上游的CDK活化激酶的影响 CDI可抑制其活性 泛素降解CDK
细胞决定某些基因永久地关闭，而 另一些基因顺序表达，具备向某一特 定方向分化的能力。
二、细胞分化的机制
2. 细胞质在决定细胞差别中作用
由于干细胞在分裂时，细胞质分配 的不均匀，导致子代干细胞的胞质组 分（细胞质决定子）不同，导致子细 胞产生差别。
3. 细胞间相互作用 位置效应 细胞外物质的启动诱导作用
胰腺癌 44
273
子宫内膜癌 22
248
皮肤癌 44
248、278 甲状腺癌 13
248、273
胃癌
41
不确定 白血病
12
175、248
头颈鳞癌 37
2Hale Waihona Puke 8宫颈癌7273
膀胱癌 34
280
软组织肉瘤 31
不确定
受精卵 全能细胞 胚泡
细胞增殖和凋亡异常与疾病
思考题 1、细胞凋亡的概念。细胞凋亡 的生理病理意义。 2、细胞凋亡的过程。 3、细胞凋亡的主要生物化学变化。 4、细胞凋亡的信号转导通路有哪些？ 5、细胞凋亡的执行者有哪些？ 6、促细胞凋亡和抑制细胞凋亡的基因有哪些？ 7、吞噬细胞对凋亡细胞识别的机制是什么？ 8、与细胞凋亡不足有关的疾病有哪些？ 9、与细胞凋亡过度有关的疾病有哪些？ 10、细胞凋亡不足与过度并存的疾病有哪些？
（3） Fas基因表达上调，使CD4＋细胞对Fas介导的细 胞凋亡敏感性增加，易发生凋亡
（4）T细胞激活 ，与凋亡有共同的信号传递系统，缺乏 足够的细胞生长因子时，引起凋亡
（5）细胞因子分泌，TNF，与TNF受体（死亡受体） 结合，启动凋亡，或产生氧自由基
（6）受感染的细胞产生Tat蛋白，透过细胞膜，使CD4+细胞 内氧自由基生成增多，增强Fas抗原表达，细胞对凋亡 的易感性升高
第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
本章主要讲授：
细胞凋亡的概念、意义、特点 细胞凋亡的调控：信号、转导、执行、
调控、吞噬 凋亡异常与疾病：不足、过度
第二节 细胞凋亡异常与疾病
一、细胞凋亡(apoptosis)的概述 • apo- 离开
ptosis 落下
概念： 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导
抗凋亡 促凋亡
Bcl-2，Bcl-XL Bax、Bak
BH3-only死亡蛋白
机制：
直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡 蛋白质 抑制促凋亡性调节蛋白 Bax,Bak的细胞毒作用 抑制caspases的激活 维持细胞钙稳态
2. P53
促凋亡
分 子
wt P53 突变P53
警 察
野生型p53基因编码的p53蛋白对细胞凋亡有促进作用。，该蛋白
肝细胞增殖与疾病
肝细胞增殖与疾病肝是人体重要的代谢器官之一，其拥有强大的修复能力和再生能力。
肝脏细胞——肝细胞不仅可以分化为多种类型的细胞，同时它也可以进行自我增殖和细胞增生，以满足生理和病理状态的需要。
然而，当肝细胞增殖与细胞凋亡的调节失衡时，容易导致许多疾病的发生。
肝细胞增殖机制肝细胞增殖是生长因子调控下的一系列信号事件的结果。
生长因子在肝脏里产生，起到调节肝细胞增殖和肝脏细胞再生的作用。
碳酸饮料、油炸食物等日常食物中所摄取的能量在血流中转化为葡萄糖后被肝脏摄取，然后通过一系列的代谢途径被转化成能量和代谢废物，同时血液中其他物质如氧、营养素也通过肝脏的排泄功能从体内排出。
在这个过程中，肝脏细胞的增殖起着关键的作用。
肝细胞增殖主要通过两个途径进行：一是备用细胞增生，二是肝细胞再生。
备用细胞增生指的是在肝细胞数量过低的情况下，备用肝细胞被激活并从静止状态转换为增生状态。
在这种情况下，肝细胞增殖的主要信号通路是TGF-β、TNF及其受体。
同时，备用肝细胞还会通过反转染色质构象和拆分顶体两种方式来增殖。
肝细胞再生指的是在肝组织坏死、肝细胞死亡或大面积切除等情况下，通过肝细胞再生来维持肝功能和生存。
肝细胞再生主要通过炎症反应、NF-κB信号传导通路、WNT/β-catenin等多种调节机制来实现。
当肝组织受到损伤并形成空位时，生长因子比如胰岛素样生长因子（IGF）、肝源性生长因子（HGF）等制造并释放出来。
这些生长因子与其他促进肝细胞增殖的因子共同发挥作用，通过一系列的信号通路和基因转录调节肝细胞的再生。
肝细胞增殖与疾病密不可分，肝疾病主要包括肝功能不全、肝炎病毒感染、肝癌等。
这些疾病通常都涉及到肝细胞增殖的异常。
肝功能不全肝功能不全是指肝细胞数量或功能减退，造成代谢、排泄等功能相应减弱的疾病。
其中比较常见的为脂肪肝、酒精性肝病等。
脂肪肝通常由于肝细胞增生受到抑制或由负面生长调节因子（如TNF-α、IL-6、IFN-γ等）诱导使其细胞增生降低，依然导致细胞数量减少。
细胞增殖分化异常与疾病
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
《细胞增殖》 讲义
《细胞增殖》讲义一、细胞增殖的概念细胞增殖是指细胞通过分裂的方式增加数量的过程。
这是生物体生长、发育、繁殖和遗传的基础。
从单细胞生物的繁殖，到多细胞生物的生长和组织修复，细胞增殖都起着至关重要的作用。
想象一下，我们的身体就像一个庞大的“细胞城市”，每天都有无数的细胞在进行着增殖活动，以维持身体的正常运转和生命的延续。
二、细胞增殖的意义1、生长与发育在生物体的生长过程中，细胞不断增殖，使得细胞数量增多，从而导致器官和个体的体积增大。
例如，在儿童时期，身体各部位的细胞增殖迅速，促进身高和体重的增长。
2、组织修复与更新当身体受到损伤时，细胞增殖能够帮助修复受损的组织。
比如，皮肤受伤后，周围的细胞会迅速增殖，填补伤口，促进愈合。
3、生殖对于有性生殖的生物来说，生殖细胞的增殖是产生配子（如精子和卵子）的关键步骤，从而实现遗传物质的传递和物种的延续。
三、细胞增殖的方式细胞增殖主要有两种方式：有丝分裂和减数分裂。
1、有丝分裂这是大多数体细胞进行增殖的方式。
有丝分裂过程可以分为前期、中期、后期和末期。
前期，染色体开始浓缩，核膜逐渐消失，纺锤体形成。
中期，染色体排列在细胞中央的赤道板上，形态清晰，便于观察和计数。
后期，姐妹染色单体分离，分别向细胞的两极移动。
末期，染色体解旋，核膜重新形成，细胞一分为二，形成两个子细胞。
通过有丝分裂，子细胞与母细胞具有相同的遗传物质，保证了遗传的稳定性。
2、减数分裂这是生殖细胞特有的分裂方式。
减数分裂过程包括减数第一次分裂和减数第二次分裂。
减数第一次分裂前期，同源染色体进行联会，形成四分体。
中期，同源染色体排列在赤道板上。
后期，同源染色体分离。
减数第二次分裂过程与有丝分裂类似，但染色体数目已经减半。
减数分裂产生的配子中染色体数目减半，当配子结合形成受精卵时，染色体数目恢复正常，保证了遗传的多样性。
四、细胞增殖的调控细胞增殖是一个受到严格调控的过程，以确保细胞的正常生长和分裂。
1、细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶它们形成复合物，控制着细胞从一个阶段进入到下一个阶段。
第十一章 细胞生长与增殖
47
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
48
间期 前期I 细线期
偶线期
粗线期
双线期
终变期
中期 I
后期 I
末期 I
间期
前期 II
中期 II
后期 II
末期 II
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
49
减数分裂与有丝分裂比较
减数分裂
有丝分裂
DNA复制1次，细胞分裂2次 DNA复制1次，细胞分裂1次
（2）细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK)：一类必须与细胞周期蛋白结合才具有 激酶的活性，可将多种与细胞周期相关的蛋白磷酸化， 在细胞周期调控中起关键作用。
MPF =周期蛋白B（p56cdc13）+ CDK1(p34cdc2)
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
22
2） 功能：
专门执行有丝分裂，确保染色体平均 分配；是细胞分裂方式长期进化和完善化 的表现。
药物影响
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
23
人类中期染色体
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
24
即染色体逐步在赤道板上整齐排列。 牵拉假说 外推假说
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
1 保证了生命在世代 延续中染色数目的恒定。
2 是遗传学三大定律的 细胞学基础。
3 是遗传和变异的细胞学 基础。
第十三章 细胞分裂与细胞周期 2019/11/7
51
（一）细胞周期的核心调控系统 （二）细胞周期检验点监控细胞周期的运行 （三）其他与细胞周期相关调控因素(自学)
细胞增殖异常与疾病
Regulation of the cell cycle Regulation of the cell cycle by extracellular signals
by intracellular signals
1 、细胞周期自身调控机制
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CKI、Checkpoint of cell cycle
• G2期：Cdc25(P80)
一个蛋白激酶结合在损 伤的DNA上，激活Chk1 （checkpoint kinase）,
Chk1使Cdc25失活，使 其不能活化cdc2，导致 细胞周期中断。
CDC25为一种磷酸酶
Cdc2基因的产物为CDK1 ， Cdc2为启动有丝分裂所必 须
MPF：mitosis promoting factor
特异性抑制 CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物
▲Cip/Kip： (cyclin inhibition protein/kinase inhibition protein) p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 抑制 多数CDK活性
【抑制途径】
▲
CKIs通过直接结合CDK-cyclin复
2. 细胞周期监控机制受损
(Impairment of checkpoint system)
主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低
（如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
■
G1/S交界处失察
进入S期
▲P53
DNA损伤
G1/S检查 细胞凋亡
▲P53突变或丢失
细胞增殖异常和疾病课件
MPF：mitosis promoting factor
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
2 影响细胞周期的细胞外因素
G1期存在一个“限定点”（restriction point），决定细 胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。
■ 刺激信号（生长因子 ） EGF、IGF、IL
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
概述：
细胞是机体内最基本的结构和功能单位 细胞的生长和增殖形成了生物体的生长繁衍 细胞的异常增殖可能导致机体的疾病
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
【 细胞增殖】 细胞分裂和生长的过程
生长因子通过ras途 径，激活MAPK， MAPK进入细胞核
内，促进细胞增殖
相关基因的表达。
如通过一种未知的 途径激活c-myc， myc作为转录因子促 进cyclin D、E2F等 G1-S有关的许多基
因表达，细胞进入 G1期
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
抑癌基因 抑癌基因表达产物
CDK抑制物： P15、P16、P21、P27等
抑制细胞周期的蛋白： P53、Rb
抑癌基因突变后，不表达或表达无功能的产物，失 去对细胞增殖的抑制作用，使细胞出现过度增殖
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
【CDK活化与调控细胞周期】
▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合