SMAD4在消化系统肿瘤的研究进展

中华临床医帅杂志（电子版）２０１２年４月第６卷第７期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ　１．２０１２．Ｖｏ１．６，Ｎｏ．７　［２Ｏ］　Ｍｅｅｒｏｖｉｔｃｈ　Ｋ，Ｂｅｒｇｅｒｏｎ　ｒ，Ｉ，ｅｂｌｏｎｄ　１　，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ＲＧＯ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｔｈａｔ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｂｏｔｈ　ａｌｐｈａｖｂｅｔａ３　ａｎｄ　ａｌｐｈａ５ｂｅｔａｌ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ａｎ－　ｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｏｎ　ｔｙｐｅ　Ｉ　ｃｏｌｌａｇｅｎ．Ｖａｓｃｕｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，　４Ｏ　１７７－８９．　［２１］Ｃｈｅｔｔｙ　Ｃ，Ｉ，ａｋｋａ　ＳＳ，Ｂｈｏｏｐａｔｈｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．ＭＭＰ－２　ａｌｔｅｒｓ　ＶＥＧＦ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｉａ　ａｌｐｈａＶｂｅｔａ３　ｉｎｔｅｇｒｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ＰＩ３Ｋ／ＡＫｒｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　Ａ５４９　ｊｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７：１０８１—１０９５．　［２２］Ｍａ　ＹＱ，Ｑｉｎ　Ｊ，Ｗｕ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｋｉｎｄｌｉｎ－２（Ｍｉｇ－２）：ａ　ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　Ｂ３　ｉｎ－　ｔｅｇｒｉｎｓ．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００８，１８１：４３９－４４６．　［２３］Ｈａｒｂｕｒｇｅｒ　ＤＳ，Ｂｏｕａｏｕｉｎａ　Ｍ，Ｃ＆ｄｅｒｗｏｏｄ　ＤＡ．Ｋｉｎｄｌｉｎ一１　ａｎｄ－２　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｂｉｎｄ　ｔｈｅ　Ｃ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｂｅｔａ　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｔａｉｌｓ　ａｎｄ　ｅｘｅｒｔ　ｉｎｔｅｇｒｉｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００９，２８４：　ｌ】４８５　１１４９７．　［２４］Ｍｕｌｌａｍｉｔｈａ　ＳＡ，Ｔｏｎ　ＮＣ，Ｐａｒｋｅｒ　ｃｊ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｆｕｌｌｙ　ｈｕｍａｎ　ａｎｔｉ－ａｌｐｈａｖ　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＣＮ　Ｉ＇Ｏ　９５）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉ｛ｅｓ，２００７，１３：２１２８－２１３５　Ｂｏｓｃｈ　Ｂ，ＣＩｏｔｅｔ－Ｃｏｄｉｎａ　Ｉ，Ｂｌａｎｃｏ　Ｊ．ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｊｍｍｕｎｏ．　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ　１　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍａｅｒｏｐｈａｇｅｓ　ｂｙ　ａｎ　ａｌｐｈａ－ｖ　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ，２００６，６９：１７３－１８０．　Ｆｕｃｈｓ　Ｕ，Ｂｏｒｋｈａｒｄｔ　Ａ．Ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉＲＮＡ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｔｏ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｈｄｖ　Ｃａｎｃｅｒ　ｌｉｅｓ，２００７，９６：７５—１０２．　１ｍ　ＰＹ．Ｗｏｏｄｌｅ　ＭＣ．Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ　ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ＲＮＡ　ｆｏｒ　ｎｏｖｅｌ　ｔｈｅｒａ—　ｐｅｕｔｉｃｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００８，４３７：９３·１０７．　Ｊａｉｎ　ＲＫ．Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ：ａｎ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｐｔ　ｉｎ　ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｅ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０７：５８４５２．　Ｃａｏ　１　，Ｄｕ　Ｐ，Ｊｉａｎｇ　ＳＨ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｒｒＲＡｌＩ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ．Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　ｒ＿　ｈｅｒ，２００８，７：８５１－８５８．　（收稿ｌＪ期：２０１１．１１．２４）　（本义编辑：马超）　

陈西良，任明华，倪少滨．整合素ｃｘｖ１３３与肿瘤靶向治疗［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１２，６（７）：１８１９－１８２１　抑癌基因ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４在消化系统肿瘤的研究进展　周信远王琛　ＤＰＣ４基凶，又称ＳＭＡＤ４基　，是新发现的一个抑癌基　，　最初从胰腺癌巾发现，位于染色体１８ｑ２１．１上，其编码的ＳＭＡＤ４　蛋白属于ＳＭＡＤ４家族，参与调控了ＴＧＦ．Ｂ信号通路，该信号通　路可以抑制细胞的生长。近年来，ＳＭＡＤ４在消化系统肿瘤中的　作用越来越受到关注。ＳＭＡＤ４的表达缺失或突变，可诱发癌前　疾病的发生，促进这些癌前疾病向肿瘤发展，并影响了这些肿瘤　的生物学行为，如侵袭和转移等。研究ＤＰＣＡ／ＳＭＡＤ４在肿瘤的　发生发展巾的作用，对于认识肿瘤的发生机制及预后有着积极　的指导意义。这篇义章综述了ＤＰＣ４／ＳＭＡＩＭ基凶在消化系统肿　瘤巾的研究进展。　ＤＰＣ４／ＳＭＡＩＭ基凶及蛋　的结构和功能　美国约翰·霍普金斯大学医学研究所的Ｈａｈｎ等…报道，发　现人的１８号染色体上一个新的基冈与胰腺癌有关，命名为胰腺　癌缺失基因ＤＰＣ４（ｄｅｌｅｔｅｄ　ｉｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｌｏｃｕｓ　４）。　ＤＰＣ４基冈有１１个外显子、ｌＯ个内含子，其核苷酸序列保存在　ＧｅｎＢａｎｋ的Ｕ４４３７８巾。ＤＰＣＡ基凶转录子长２６８０　ｂｐ，编码由　５５２个氨基酸残基组成的蛋白质，其编码的ＳＭＡＤ４蛋白的主要　作用是参与了ＴＧＦ—Ｂ超家族的信号在细胞内的传导，ＳＭＡＤ４是　信号传递蛋白ＳＭＡＤＳ的功能活动巾心。ＤＰＣ４基凶的异常就会　导致ＴＧＦ．Ｂ调控的细胞增殖和凋亡功能的异常。ＳＭＡＩＭ蛋白　的羧基端突变表明，ＤＰＣＡ基冈的３　端是抑癌基冈功能所必需　的。ＴＧＦ．Ｂ是大多数正常细胞增殖的有效抑制物，可调节细胞　的增殖、分化和凋亡，在组织的发育、再生修复中起重要作用。　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．０７．０３０　作者单位：７３００３０兰州大学第二医院普外二科　通讯作者：工琛，Ｅｍａｉｌ：ｗｅｄｆｊａｃｋ＠１６３．ｃｏｒｎ　由于ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４基　的表达缺失，使细胞缺乏ＴＧＦ—Ｂ诱导生　长抑制作用，使细胞疯狂生长而形成肿瘤。另外，ＤＰＣ４基　突　变使ＳＭＡＩＭ蛋白结合的ＤＮＡ活性丧失，导致ＴＧＦ—Ｂ通路基　转录失活，造成肿瘤形成。有研究显示，ＤＰＣ４除了在信号转导　途径中的中心作用以外，还具有独立于ＴＧＦ．Ｂ的功能，如ＤＰＣ４　具有调节细胞黏附和侵人的潜在功能，以及抑制肿瘤组织的　管增殖和促进凋亡等　。ＤＰＣ４也可能通过下调ｆｆｎ．管内皮生长　凶子的表达，间接抑制血管的形成，从而抑制肿瘤的形成和　转移。　二、ＤＰＣ４／ＳＭＡＩＭ基凶和消化系统肿瘤　１．食管癌：食管癌的发生、发展是一个涉及多　素、多阶段、　多基因变异积累及相互作用的复杂过程。Ｆｕｋｕｃｈｉ等　应用免　疫组化抗ＳＭＡＤ４单克隆抗体检测８Ｏ例食管鳞状细胞癌术中活　检标本，发现ＳＭＡＤ４蛋白的表达与食管鳞状细胞癌浸润深度有　关。宋文庆等　应用免疫组化Ｓ．Ｐ法检测１７４例食管癌组织抑　癌基　ＤＰＣ４与ＶＥＧＦ蛋ｎ的表达，研究发现，ＤＰＣＡ在癌旁正常　食管黏膜和食管癌巾的阳性表达率分别为８０．０％和４０．８％，随　着分化程度的降低，ＤＰＣＡ的阳性表达率呈下降趋势，ＤＰＣ４基凶　的低表达可能与促进食管癌血管的生成和淋巴结转移有关。　２．胃癌：胃癌是全球性的健康问题，全球冈其所致死亡率现　已跃居第二位，它的发生不仅受环境冈素影响，同时也受基冈变　异的影响　Ｊ。Ｌｕ等　应用免疫组化方法检测２０７例胃癌手术　标本ＳＭＡＩＭ的表达情况，发现ＳＭＡＤ４的表达与患者的生存率　有关，ＳＭＡＤ４表达阳性的患者预后优于阴性的患者。与此同时，　Ｌｅｎｇ等　研究７８例胃癌组织，其巾４５例淋巴结转移，在有淋巴　结转移者ＳＭＡＤ４的表达低于没有淋巴结转移者，证明ＳＭＡＤ４　的表达有转移有关。ｗｕ等　用ＰＣＲ方法研究３２２例胃癌组织　

５　６　７　８　９　中华临床医帅杂志（电子版）２０１２年４月第６卷第７期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ　１，２０１２，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．７　ＳＭＡＤ４基冈的变异，发现该基冈的等位基冈Ｃ（￣１７６６３８８７）及Ｇ　（ｒｓ１２４５６２８４）联合表达增强，可以降低发生胃癌的危险。另外，　Ｍａｔｌｏｏｂ等　研究ＳＭＡＤ４在２９３Ｔ细胞和恶性胃癌ＭＧＣ一８０３细　胞的表达，发现ＳＭＡＤ４和ＴＧＦ一１３抑制了ＰＴＥＮ在胃癌ＭＧＣ一８０３　细胞的表达。近来在ＭｉｃｒｏＲＮＡ研究方面也取得了进展，Ｘｉａｏ　等　。　用定量ＲＴ．ＰＣＲ研究胃癌组织巾ｍｉＲ一１４６ａ，发现ｍｉＲ一１４６ａ　调控胃癌的发展通过细胞的增殖和凋亡，而ｍｉＲ一１４６ａ的目的基　冈正是ＳＭＡＤ４。　３．胰腺癌：胰腺癌是所有癌症死亡率中的第四位，每年全世　界有２２．７万人死于胰腺癌…　。ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４基冈是从胰腺癌　中发现的，它频繁地表达缺失在胰腺癌中　１２１，Ｂｒｏｄｙ等”　研究胰　腺腺癌，发现大多数病例ＳＭＡＤ４蛋白表达缺失，大约在５５％左　右。Ｂｌａｃｋｆｏｒｄ等　研究８９例胰腺癌患者行胰十二指肠切除术　后，ＳＭＡＤ４的表达失活与生存率的关系，结果发现表达失活患　者生存率低于表达正常患者。Ｉａｃｏｂｕｚｉｏ—Ｄｏｎａｈｕｅ等”　快速尸检　７６例胰腺癌死亡患者，其ｒ１１　７０％死于广泛的转移，在这些转移　患者中发现ＤＰＣ４基冈呈低表达。Ｚｈａｏ等　研究发现ＤＰＣ４／　ＳＭＡＩＭ基冈表达的缺失可以引起胰腺癌的发生。Ｎｉｋｏｌｉｃ等　通过分析５Ｏ例胰腺癌患者癌组织的ＳＭＡＤ４基冈的结构及功　能，发现了两个单核苷酸体－４６２Ｔ（１５）和４Ｔ（１２），他们影响　ＳＭＡＤ４／ＤＰＣ４转录涮节的表达　Ｓｉｎｇｈ等　用ＲＴ—ＰＣＲ检测２５　例胰腺癌患者癌组织ＳＭＡＤ４　ｍＲＮＡ、蛋　的表达及基　突变情　况，对照与临床病理和生存率的关系，发现在胰腺癌巾ＳＭＡＤ４／　ＤＰＣ４基凶转录和翻译可能存在其他调控机制。在ＭｉｃｒｏＲＮＡ　（微小ＲＮＡ）研究方面，Ｈａｏ等　。。　研究了ｍｉＲ￣８３．３ｐ和ｍｉＲ一　４２１抑制了ＤＰＣ４／ＳＭＡＩＭ在胰腺癌中的表达，发现ｍｉＲ￣８３—３ｐ　和ｍｉＲ－４２１对ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４的起有效涮节作用，它们的表达与　ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４呈负相关，也可能为治疗胰腺癌提供了一个新的　思路。　４．大肠癌：大肠癌的发生、发展是一多步骤、多阶段的复杂　过程，其主要是由癌基　的激活和抑癌基　的失活、ＤＮＡ修饰功　能缺失和机体免疫功能低下等引起。抑癌基　ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４在　大肠癌巾经常失活大概在３０％左右”　。早期研究表明，等位基　凶杂合性缺失ＬＯＨ（１ｏｓｓ　ｏｆ　ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ）是ＤＰＣ４基　失活发生　主要的机制。ＴＧＦ—Ｂ通路参与了细胞的致瘤作用，ＳＭＡＤ４蛋白　作为ＴＧＦ．Ｂ通路中重要的调控冈子，Ｓｌａｔｔｅｒｙ等　”　分析了２０００　例大肠癌患者抑癌基ｌ天Ｉ　ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４突变和大肠癌的发展危　险、生存，謇的关系，结果发现，ＰＤＣ４／ＳＭＡＤ４在ＴＧＦ—Ｂ通路中的　变异增加了大肠癌发展的危险以及死亡率。Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｓ等　研　究也发现了ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４基　的变异可以促进结直肠癌的恶性　侵袭。ＳＭＡＩＭ基　的表达缺失与大肠癌有着密切的关系，Ｒｏｙｃｅ　等　应用免疫组化和实时荧光定量ＰＣＲ技术分别检测了１０９　例大肠癌患者（年龄＜４５岁）的ＳＭＡＤ４蛋　和基凶的表达情　况，发现ＳＭＡＤ４的表达缺失牢在２５％左右。同样，Ｈａｎｄｒａ—Ｌｕｃａ　等　也研究发现在大肠癌中ＳＭＡＤ４的表达缺失率较高。Ｉｓａｋｓ—　ＳＯｎ—Ｍｅｔｔ￣ｉｖａｉｎｉｏ等　研究了结直肠癌ＳＭＡＤ４表达量与预后及生　存率的关系，发现ＳＭＡＤ４高表达患者的生存时间长预后较好。　ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４的表达缺失与肿瘤的转移也有关系，Ｚｈａｎｇ等　研究ＳＭＡＤ４对人类大肠癌细胞ＳＷ６２０的转移影响关系，表明　ＳＭＡＩＭ的表达抑制肿瘤的转移；Ｌｉ等　也应用免疫组化技术检　查了１４７例大肠癌患者ＳＭＡＤ４的表达情况并随诊５年，发现　ＳＭＡＤ４低表达与淋巴转移呈正相关，并且低表达的患者生存率　低于高表达的患者。近来，Ｓｈｉ等　。　用ｓｈＲＮＡ（短片段发夹　ＲＮＡ）涮控使ＳＭＡＤ４基ｌ夭ｌ沉默在结直肠癌ＨＣＴ１　１６细胞中，发现　增强了肿瘤的增殖、转移、侵犯能力。　５．其他肿瘤：ＤＰＣ４／ＳＭＡＩＭ基冈在其他消化系统肿瘤中也　有表达缺失，Ｌｅｅ等　应用免疫组化和ＰＣＲ技术检测正常胆道　和胆管癌的ＤＰＣ４／ＳＭＡＩＭ表达，发现胆管癌的表达缺失率明　高于正常胆管。Ｍａｍ等　报道阑尾腺癌与ＤＰＣＡ基迭ｆ的表达　缺失有关。　结语　ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４基冈作为一个抑癌基冈，其编码的ＳＭＡＤ４蛋　白参与了ＴＧＦ—Ｂ信号通路，它的表达缺失和消化系统肿瘤的发　生、进展、转移及其预后有密切关系。目前，随着在ＭｉｃｒｏＲＮＡ、　ｓｈＲＮＡ以及基凶沉默等方面在ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４基　上的进一步　研究，抑癌基　ＤＰＣ４／ＳＭＡＤ４对于消化系统肿瘤的早期诊断、判　断预后、治疗及预防等方面都有重要的意义。