克拉维酸发酵工艺研究
克拉维酸发酵工艺的优化
民营科技2018年第4期科技创新有效策略3.1加强青年思想政治工作研究。
国有企业思想政治工作要加强对青年职工思想特点和道德素质现状研究，充分把握青年人的思想品德发展形成规律，对青年开展有针对性的思想政治工作。
加强青年思想政治素质从青年入场开始，只有通过思想政治考核才可以办理入职。
同时完善青年干部、基层管理青年以及普通青年思想政治教育，普及思想政治工作的目的、方法，提高青年思想政治素质和处理人与人关系的能力。
3.2健全和创新管理机制。
国有企业要建立健全完善的思想政治管理机制，不能只教育不管理，要强调青年人思想与行为的一致性，思想政治工作应该渗透到各个具体工作的方方面面，对于不符合思想政治素质的要求给予沟通、批评、处分、开除等处置措施。
使青年人在完善的管理机制中约束行为，提升素质。
3.3思想引导和物质激励相结合。
二十一世纪企业之间的竞争就是人才的竞争，青年员工作为企业的后备军和有生力量，有着十分广阔的上升空间。
加强国有企业青年思想政治工作，提高青年思想政治素质还有强调激励原则。
思想政治教育应该真正走进青年员工的内心世界，了解青年员工的想法和需求，给予足够的认可和尊重。
采用适当的激励措施，保障青年人的利益，激发青年人为国有企业服务，为人民服务的积极进取精神。
3.4实践中培养青年主人翁意识。
国有企业思想政治工作要引导青年培养主人翁意识，始终坚持以人为本的原则，尊重青年员工的个体差异，帮助员工解决实际问题，维护员工的切身利益。
这样青年才会感受到企业的人文关怀，从而为企业的改革和发展贡献自己的力量。
国有企业还要为青年搭建展示自我的平台，让更多的员工来认识他们，学习他们勇于创新，无私奉献的精神，致力于为企业的发展贡献出最大的力量。
国有企业还要开展丰富多彩的文化活动，使青年员工认识企业、认识自我，增强责任意识。
加强国有企业青年职工的思想政治工作，提高其思想政治觉悟，保持正确的政治方向是国有企业重要的工作。
但是强调思想政治工作在意识形态方面的重要作用并不否认它在非意识形态领域的重要作用，加强青年思想政治工作，有利于员工树立正确的工作观念，加强企业凝聚力和向心力，使青年将自身与企业的发展紧密的结合，为企业出谋划策、贡献自身的力量；加强青年思想政治工作，有利于青年思想道德素质发展，帮助其正确处理人际关系，促进青年的发展。
克拉维酸发酵过程变温控制的研究
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朱校 适 冯 涛 王永 红ｈ 黎 亮 张 嗣 良 刘新 山。 曹斌。
（ １华 东 理 工 大 学 生物 反 应 器 工 程 国 家 重 点 实 验 室 ， 上 海 ２ ０ ３ ； ０２ ７ ２ 山西 威 奇达 制 药有 限公 司 ， 大 同 ０ ７ ０ ） ３ ３ ０
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关 键 词 ： 克 拉 维 酸 ； 发 酵 ； 变 温 控 制 ； 溶 氧
克拉维酸提取与结晶工艺研发
activated carbon, decolorization at 5℃for 30 min, stirring rate of 180 rpm. After the magnification experiment, the yield of crystal products was 72 ±1% and the purity above 99.32%. Crystal products were not agglomerated.In summary, the salting-out extraction of clavulanic acid and new crystallization process not only have a high yield and stability, but also reduce environmental pollution, which is green and has good operability and application prospects.Key Words：Clavulanic acid; Salting-out extraction; Crystallization; Product impurity目录摘要 (I)Abstract (II)引言 (1)1文献综述 (2)1.1 克拉维酸 (2)1.1.1 克拉维酸性质及用途 (2)1.1.2 克拉维酸在水溶液中的稳定性 (3)1.1.3 克拉维酸衍生物与产品杂质 (4)1.2 克拉维酸的制备工艺 (7)1.2.1 克拉维酸的分离过程 (7)1.2.2 膜技术 (8)1.2.3 色谱法 (9)1.2.4 有机溶剂萃取 (10)1.2.5 双水相萃取 (10)1.2.6 盐析萃取 (11)1.3 药物结晶 (13)1.3.1 结晶 (13)1.3.2 反应结晶 (14)1.3.3 结晶过程对产品质量的影响 (15)1.3.4 克拉维酸结晶的研究进展 (16)1.4 本课题的研究思路 (16)1.4.1 本课题的研究内容 (16)1.4.2 本课题的研究意义 (17)2 克拉维酸稳定性及工艺杂质分析 (20)2.1 引言 (20)2.2 材料与方法 (20)2.2.1 实验试剂 (20)2.2.2 实验仪器 (21)2.2.3 实验方法 (21)2.2.4 分析方法 (22)2.3 结果与讨论 (25)2.3.1 克拉维酸酸碱性降解的对比 (25)2.3.2 各操作单元杂质E和杂质G的变化 (27)2.3.3 乙酸乙酯中克拉维酸的稳定性及杂质E产生机理 (28)2.4 小结 (29)3 克拉维酸的盐析萃取 (30)3.1 引言 (30)3.2 材料与方法 (30)3.2.1 实验试剂 (30)3.2.2 实验仪器 (31)3.2.3 实验方法 (31)3.2.4 分析方法 (32)3.3 结果与讨论 (32)3.3.1 发酵液中CA的盐析萃取体系筛选与优化 (32)3.3.2 纳滤液中CA的盐析萃取体系筛选与优化 (36)3.3.3 PEG400-硫酸铵体系萃取克拉维酸 (38)3.3.4 不同萃取体系的比较 (41)3.4 小结 (41)4 克拉维酸结晶工艺优化 (43)4.1 引言 (43)4.2 材料与方法 (43)4.2.1 实验试剂 (43)4.2.2 实验装置及仪器 (44)4.2.3 实验方法 (45)4.2.4 分析方法 (48)4.3 结果与讨论 (49)4.3.1 结晶方案的筛选 (49)4.3.2 结晶助溶剂的选择及用量 (49)4.3.3 反应料液比的影响 (51)4.3.4 搅拌速率 (53)4.3.5 结晶温度 (53)4.3.6 流加速率对结晶的影响 (54)4.3.7 养晶时降温模式对结晶的影响 (55)4.3.8 晶种的添加 (57)4.3.9 脱色预处理对结晶的影响 (58)4.3.10 放大实验 (61)4.3.11 最佳操作条件 (62)4.3.12 工艺产品比较及初步成本核算 (63)4.4 小结 (63)结论与展望 (65)参考文献 (66)攻读硕士学位期间发表学术论文情况 (73)致谢 (74) (75)引言青霉素和头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的发现和使用为本世纪人类抵抗细菌感染作出了巨大贡献[1]。
克拉维酸(棒酸)生产菌种和工艺技术
克拉维酸（棒酸）生产菌种和工艺技术克拉维酸（Clavulanic acid）属氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶不可逆的竞争型抑制剂，其与酶发生牢固的结合使酶失活，不因抑制剂的消除而复活。
抗菌谱广，但抗菌活性低，单独使用无临床价值，常与其他β-内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用，能明显地降低头孢菌素最低抑菌浓度，可增效几倍至几十倍。
克拉维酸对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶、G－杆菌产生的由质粒介导的TEM和SHV等以及克雷伯杆菌、普通变形杆菌和脆弱杆菌产生的由染色体介导的β-内酰胺酶有明显抑制作用。
克拉维酸与阿莫西林组成的复方制剂安灭菌(安美汀，Augmentin)可大大提高阿莫西林对肠道产酶的G－杆菌、克雷伯杆菌、普通变形杆菌、脆弱杆菌、布拉汗菌、流感嗜血杆菌的活性。
克拉维酸与替卡西林组成的复方制剂泰门汀(特美汀，Timentin)可明显提高替卡西林对大肠杆菌和克雷伯杆菌的活性。
目前，应用最为广泛的β-内酰胺酶抑制剂就是克拉维酸，最为著名的就是克拉维酸与阿莫西林、替卡西林的复方，两者都是由史克必成公司最早研制成功。
在国外，克拉维酸与阿莫西林的复方--奥格门汀上市已经近20年了，其在国际市场上的销势一直很好，2000年位居全球最畅销药物中的第16名（1999年排名第12位），市场销售额为18.53亿美元，到目前为止，已连续十多年保持世界畅销药的地位，居世界抗感染药的首位。
克拉维酸钾/替卡西林钠是葛兰素史克公司推出的第二个克拉维酸复方制剂，商品名为泰门汀，于1986年在美国首次上市。
在美国的年销售额近2亿美元。
英文名称：Clavulanic acid，简称CVA，又名棒酸化学名称：3 - (2 - hydroxiethyllidene) - 7 oxo -4 -1 - azabicyclo (3 - 2 - 0) heptano - 2 - carboxylic acid分子式：分子量：199.16工艺技术克拉维酸是从棒状链霉菌中分离的得到得β-内酰胺酶抑制剂，其结构与青霉素和头孢霉素不同，它含有一个稠合的β-内酰胺环，其中硫原子被氧原子取代。
克拉维酸钾工艺流程
克拉维酸钾工艺流程英文回答：Potassium clavulanate is a key ingredient in the production of antibiotics, particularly in combination with amoxicillin. The process of manufacturing potassium clavulanate involves several steps.Firstly, I would start with the fermentation process. This involves the cultivation of a specific strain of microorganism called Streptomyces clavuligerus. This strain produces clavulanic acid, which is the precursor for potassium clavulanate. The fermentation is carried out in a bioreactor, where the microorganisms are provided with a suitable medium containing nutrients and oxygen. The fermentation process takes several days, during which the microorganisms multiply and produce clavulanic acid.After the fermentation, the next step is the extraction of clavulanic acid from the fermentation broth. This istypically done using solvents such as ethyl acetate or butanol. The broth is mixed with the solvent, and the clavulanic acid is extracted into the organic phase. The organic phase is then separated from the aqueous phase, and the solvent is evaporated to obtain a crude clavulanic acid.The crude clavulanic acid is then further purifiedusing techniques such as crystallization or chromatography. This step helps remove impurities and obtain a pure form of clavulanic acid.Once the clavulanic acid is purified, it is converted into potassium clavulanate through a chemical reaction.This reaction involves the addition of potassium hydroxideto the clavulanic acid, resulting in the formation of potassium clavulanate. The reaction is typically carriedout in a controlled environment with precise temperatureand pH conditions.After the reaction, the potassium clavulanate isfurther processed to obtain the desired product form. This could involve drying, milling, and granulation to obtain apowdered form suitable for formulation into tablets or capsules.中文回答：克拉维酸钾是生产抗生素的关键成分，尤其是与阿莫西林的联合使用。
克拉维酸高产菌株的选育及发酵工艺研究
克拉维酸高产菌株的选育及发酵工艺研究史毓芳;韩俊茹;王普【期刊名称】《浙江工业大学学报》【年(卷),期】2005(033)005【摘要】以克拉维酸产生菌--棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)CA0726为出发菌株,采用紫外线照射60 s,NTG诱变处理40 min,并结合甘油耐受性突变株的理性化筛选,选育得到较佳诱变株CA0726-19,效价达1645μg/mL,且传代性能稳定.以此突变株为试验菌株,通过碳源、氮源及无机盐的组成优化试验,得到了较佳的种子培养基和发酵培养基组成,并对发酵条件进行了优化.在较适的发酵条件下,经摇瓶发酵96 h后,克拉维酸效价可达2 397μg/mL,较出发菌株提高10.3倍.采用15.L发酵罐试验表明,28℃培养72 h左右,克拉维酸效价达2 152μg/mL.【总页数】6页(P570-575)【作者】史毓芳;韩俊茹;王普【作者单位】浙江工业大学,药学院,浙江,杭州,310032;浙江医药股份有限公司,新昌制药厂,浙江,新昌,312500;浙江医药股份有限公司,新昌制药厂,浙江,新昌,312500;浙江工业大学,药学院,浙江,杭州,310032【正文语种】中文【中图分类】TQ465【相关文献】1.应用原生质体融合技术选育克拉维酸高产菌株 [J], 张阳;张恺;郭金体;王艳萍2.类球红细菌辅酶Q10高产菌株选育及发酵工艺研究 [J], 丁亚莲; 李春玲; 牛春; 张萍3.达巴万星前体A40926 B0高产菌株的选育及发酵工艺验证 [J], 梁育松;吴瑞方4.衣康酸高产菌株的选育及发酵工艺研究 [J], 柴红梅;赵永昌;宋令荣;黄兴奇5.多因素复合诱变选育克拉维酸高产菌株 [J], 田敏;黄运昌;朱春燕;朱辉;余蓉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
克拉维酸高产菌的诱变育种及发酵工艺研究
克拉维酸高产菌的诱变育种及发酵工艺研究宗工理;钟传青;王新圆;覃荣活;曹广祥【摘要】目的为满足从棒状链霉菌突变库中筛选棒酸高产菌株的需求,建立一种新的克拉维酸高产菌株筛选方法.方法以克拉维酸生产菌株—棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)SC51为出发菌株,采用紫外-NTG联合诱变方法,以链霉素抗性作为筛选标记,从不断增加链霉素浓度的平板上,筛选链霉素抗性突变菌株,以此突变菌株为实验菌株,对碳源、氮源、前体三油酸甘油酯和发酵条件进行优化.结果在链霉菌浓度60μg/mL的平板上筛选到链霉素抗性突变菌株SCM0943,效价达到2955μg/mL,且遗传性能稳定;优化的发酵条件下,摇瓶发酵120h,克拉维酸效价可达3437μg/mL,较出发菌株提高49.1％.结论棒状链霉菌的链霉素耐受性与克拉维酸的产量存在正相关性,本试验结果对克拉维酸工业化生产具有很好的参考价值.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(042)002【总页数】5页(P112-116)【关键词】克拉维酸;诱变育种;链霉素筛选;突变株【作者】宗工理;钟传青;王新圆;覃荣活;曹广祥【作者单位】山东省医药生物技术研究中心,济南250062;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,济南250200;山东建筑大学市政与环境工程学院,济南250101;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,济南250200;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,济南250200;山东省医药生物技术研究中心,济南250062;济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,济南250200【正文语种】中文【中图分类】R978.1克拉维酸(clavulanic acid, CA)是由棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)产生的一种不可逆的β-内酰胺酶抑制剂[1]。
虽然其自身的抗菌活性很低，但它可协同增强青霉素和头孢菌素对产生β-内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性[2]。
克拉维酸生产工艺
克拉维酸生产工艺
克拉维酸是一种重要的有机化学产品，广泛应用于食品、医药、化妆品等领域。
以下是克拉维酸的生产工艺简介。
克拉维酸的生产主要通过大肠杆菌发酵产生。
一般来说，克拉维酸的生产过程包括以下几个步骤：
1. 培养基制备：将适量的葡萄糖、酵母粉、蛋白胨等原料按一定比例混合，加入适量的水中，调整pH值和温度，制成培养基。
培养基的配方和条件对克拉维酸产量有很大影响，需要根据具体情况进行调整。
2. 发酵：将培养基加入发酵罐中，通过接种适量的大肠杆菌菌液，进行静态或者摇床发酵。
发酵的关键是控制温度、pH值、搅拌速度等参数，以提供最适宜的环境条件促进大肠杆菌的生长和代谢。
发酵时间一般为24-48小时。
3. 提取粗酸：发酵结束后，将发酵液经过过滤、离心等处理方法，得到粗酸。
粗酸中含有很多杂质，需要经过进一步的纯化工艺。
4. 纯化：粗酸经过蒸馏、结晶等操作，去除其中的杂质，得到纯净的克拉维酸。
纯化工艺可以根据具体要求进行调整，常用的方法包括结晶、溶剂提取、洗涤等。
5. 干燥和包装：纯化后的克拉维酸需要进行干燥处理，去除其中的水分，以提高产品的稳定性和保存期限。
干燥后的克拉维
酸可以进行包装，以便于储存和运输。
需要注意的是，克拉维酸的生产工艺还有很多细节和技术难题，比如酶的选择、发酵条件的控制、废水的处理等。
为了提高克拉维酸的产量和质量，需要不断进行工艺改进和优化。
总结起来，克拉维酸的生产工艺主要包括培养基制备、发酵、提取粗酸、纯化和干燥包装等步骤。
通过科学合理的工艺设计和优化，可以实现高效、高质量的克拉维酸生产。
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克拉维酸发酵中试工艺研究1
（之温度控制对溶氧及其效价影响）
摘要:本文在500L 自动控制发酵罐上进行了克拉维酸发酵过程温度控制优化试验。
分别将发酵过程全程
温度控制在 24℃--26℃下进行发酵时, 通过对发酵各阶段的重要参数的对比分析, 发现温度对棒状链霉
菌的生长和代谢有重要影响, 降低对数生长期发酵温度可明显缓解前期供氧不足的矛盾。
进而通过对发酵
过程的变温控制, 使克拉维酸的发酵相对稳定，且产量提高20--70%。
关键词:克拉维酸;发酵;变温控制;溶氧；效价；
克拉维酸( clavulanic acid, CA) 是一种β -内酰胺酶，抑制剂, 本身抗菌活性很弱。
但当CA 与β-内酰胺类抗生素制成复方后可以增强β-内酰胺类抗生素的抗菌活性和增大其抗菌谱, 有助于克服β-内酰胺类抗生素耐药性。
CA 是由棒状链霉菌( Str ep tomy ces clavuligerus)产生的一种次级代谢产物。
在研究中我们发现CA 发酵在进入对数生长期后溶氧易于跌零, 影响 CA 生物合成。
据文献报道温度对棒状链霉菌生长和CA 合成对CA 发酵的影响并研究如何通过变温控制提高CA的发酵水平。
1.材料和方法
1.1菌种实验室正常筛选菌种（出处保密，编号为BS-1）
1.2试剂
硫酸氢四丁基胺、NaH2PO4 ·2H 2O、乙腈( 色谱级) 、NaOH、Ac标准品。
1.3培养基
（1）种子培养基主要成分为甘油、豆粉、糊精;
pH 8. 0, 121℃灭菌20min。
（2）一级种子培养基主要成分为淀粉、豆粉、磷酸二氢钠、酵母粉、豆油、碳酸钙、硫酸镁、消沫剂。
（3）二级种子培养基主要成分为淀粉、豆粉、磷酸二氢钠、豆油、氯化锌、氯化铁、氯化锰、氯化铜、消沫剂。
（4）发酵罐培养基主要成分为淀粉、豆粉、磷酸二氢钠、氯化钠、氯化铁、氯化镁、氯化锌、氯化钙、豆油、消沫剂。
1. 4 培养
（1）种子培养在无菌的条件下, 向装量为
600ml/ 3000m l三角瓶中接入3. 5ml 孢子液。
在25℃,
180r/ min 条件下摇床培养 67h,
（2）一级种子罐培养摇瓶菌丝转入6.5L/10L一级种子罐，接种量为15ml.培养18h。
（3）二级种子罐培养在无菌条件下,从一级种子转65L/150L 二级种子罐，接种量为6.5L，培养16h。
（4）发酵培养在无菌条件下, 从二级种子罐转入300L/500L 发酵罐中进行培养，转后365L。
采取分批补料工艺, 从16h 左
右开始补加甘油, 用20% 氨水自动调控pH 在7. 0±0. 05 范
围之内。
以溶氧15% 作为最低限制性溶氧值, 每间隔6h 取样
进行离线参数测量, 包括pH 、菌浓、黏度等参数并涂片观察
菌丝状态;从25h以后开始进行效价测量。
当大比例的菌丝开
始自溶、效价停滞时放罐。
1. 5 测定方法
（1）菌体浓度的测定采用菌丝占溶液体积的百分比表示。
取10ml 发酵液反复的离心( 3500r/ min, 10m in) 和洗涤, 直
到离心后的固含物中不含有杂质为止, 记下菌丝的体积百分
比作为菌体浓度; 发酵液第一次离心得到的上清液留用。
（2）克拉维酸测定采用高效液相色谱法
色谱柱SB-C18 ( 4. 6m m×100m m, 3. 5 m) ；流速1.5ml/ min,温度 33℃, 注射量 20ul ；检测波长 210；压力 60--100bar；
流动相为10mm ol/ L 硫酸氢四丁基胺∶甲醇( 100 ∶ 15, V / V ) , pH2, 硫酸氢四丁基胺需要用0. 45 m 有机膜过滤。
样品处理精确称取发酵液离心所得的上清液0. 5±0.
05g , 置 100m l 的容量瓶中, 用 pH5. 4 含乙腈 6% 的20m mol/ L 的NaH2PO4 溶液定容。
用2 ml的微量进样器进样。
2温度控制对CA发酵影响方案设计及其结果分析
2.1CA 发酵进行温度培养试验, 其空气流量、搅拌转速均、补水等工艺相同。
试验方案分为：
a发酵开始培养温度为26℃，溶氧低于30% 时降温一次,一次降温0.5℃，最低温度24℃；溶氧反弹至35%以上开始升温最高26℃。
b发酵开始培养温度为26℃，按照时间降温，发酵20h开始降温，降温速率为0.5℃/0.5h，最低温度24℃；溶氧反弹至35%以上开始升温最高26℃。
以上两个方案作为对比，进行中试发酵试验。
2.2实验数据
2.2.1 a和b方案对溶氧的影响分析
采用a方案，本批根据溶氧控制降温，在发酵28h开始降温，溶氧容易长时间低至15%以下；采用b方案，定时20h开始降温，能够在前期延缓对数生长期，有效避开溶氧低谷，溶氧不会低于15%。
2.2.2 溶氧对效价的影响分析
a方案在整个发酵控制过程中，出现长时间溶氧低于15%，导
致发酵产物CA增长幅度较慢，发酵终点效价较低。
A方案放罐效价为4371u；b方案放罐效价为7235u；b方案较
a方案产量高出65.6%。
2.2.3以上两个方案经过多次验证，结果一至。
2.3结论
在CA 发酵过程中可以通过变温控制的方式及其变温时间的调整，对菌体的生长和生产进行控制。
从而达到生产稳定，提高产量的目的。