手性记忆策略在a-氨基酸不对称烷基化反应中的研究进展
手性相转移催化剂及其在不对称催化反应中的应用
手性相转移催化剂及其在不对称催化反应中的应用
曾莎莎;唐瑞仁;Artem Melman;黄可龙
【期刊名称】《化学进展》
【年(卷),期】2006(018)006
【摘要】综述了手性季铵盐、手性冠醚以及其它新型手性相转移催化剂的制备及其在各种不对称相转移催化反应如烷基化反应、Michael加成反应、Aldol反应、Mannich反应、氧化反应及还原反应中应用的最新进展.
【总页数】9页(P743-751)
【作者】曾莎莎;唐瑞仁;Artem Melman;黄可龙
【作者单位】中南大学化学化工学院,长沙,410083;中南大学化学化工学院,长沙,410083;Department of Organic Chemistry,Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem 91904, Israel;中南大学化学化工学院,长沙,410083
【正文语种】中文
【中图分类】O621.25;O643.3
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不对称α—氨基化串联反应在药物合成中的应用
不对称α—氨基化串联反应在药物合成中的应用不对称α-氨基化串联反应，可用于合成许多具有生物活性和药物活性化合物，对其进行合成方法的研究具有重要的理论意义和应用价值。
本文总结了近年来比较经典的醛的不对称α-氨基化串联反应，通过将不对称α-氨基化反应与其它反应串联，可高效合成手性β-氨基醇，3，6-二氢哒嗪和去甲他汀类化合物等药物合成中的关键中间体。
标签：α-氨基化反应；串联反应；不对称催化不对称催化C-N键形成在有机合成中备受关注，应用于有机化学的各个领域。
其中，在羰基化合物的邻位直接立体选择性地引入氨基官能团，可以得到许多有价值的光学活性化合物，如α-氨基醛，α-氨基酸，β-氨基醇等。
而手性胺催化剂通过与底物形成烯胺中间体，可以高效地实现醛和酮的不对称α-氨基化反应，因而得到了广泛的应用。
串联反应是指多个反应合并成一步，是近年来有机合成研究的热点。
串联反应具有简化反应、简化繁琐的分离过程、将不稳定或有毒有害的中间体直接进行后续转化的优点，因而不仅在催化学科中开创了一片新的领域，更是对社会环境有重要的意义。
不对称α-氨基化反应参与的合成应用一般需要进行多步反应，而繁琐的分离纯化过程以及不稳定的反应产物α-酰肼醛可能会影响最终产物的产率。
为了避免这种损失，更方便地得到具有生物活性的化合物，人们将α-氨基化反应与其他反应串联起来，原位合成更复杂的活性物质。
目前，不对称α-氨基化反应参与的串联反应报道很多。
这些串联反应为合成各种生物活性化合物和手性药物的关键中间体提供了高效快捷的途径，具有巨大的应用价值。
本文将主要介绍近年来以醛为底物的α-氨基化串联反应在手性化合物合成上的应用。
1不对称α-氨基化-羟醛缩合串联反应2003年，Barbas等[1]报道了一锅法进行醛的α-氨基化-羟醛缩合（aldol）反应得到含两个手性中心的β-氨基醇。
这种手性β-氨基醇存在于许多天然产物中，是合成天然产物和手性药物的重要中间体。
不对称Reformatsky反应的研究进展
不对称Reformatsky反应的研究进展
王忠义;尤田耙;史海健;史好新
【期刊名称】《化学试剂》
【年(卷),期】2000(22)6
【摘要】综述了近年来不对称Reformatsky反应在有机合成中的应用
【总页数】5页(P343-346)
【关键词】不对称合成;不对称REFORMATSKY反应;有机合成
【作者】王忠义;尤田耙;史海健;史好新
【作者单位】中国科学技术大学化学系;安徽师范大学化学系
【正文语种】中文
【中图分类】O621.34
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_氨基酸的不对称合成
[综合评述]Α-氨基酸的不对称合成胡爱国1 王善韦2 韩 军1 王积涛1(1.南开大学化学系,南开大学元素有机化学国家重点实验室;2.南开大学测试中心,天津300071)摘要 Α2氨基酸的不对称合成是合成方法学中的重要组成部分,由此而发展出来的方法成为不对称合成领域中的典范.本文着重从合成方法学角度出发,总结了Α2氨基酸不对称合成的最新进展.关键词 合成方法学;Α2氨基酸;不对称合成中图分类号 O 621 文献标识码 A 文章编号 025120790(2001)0320421210收稿日期:2000204201.基金项目:国家自然科学基金(批准号:29972026)和中国科学院上海有机化学研究所金属有机实验室研究基金资助.联系人简介:王积涛(1918年出生),男,教授,博士生导师,主要从事金属有机化学研究.Α2氨基酸可以通过酰胺键结合形成多肽,这类物质在生物体内的氧化、还原、水解以及C _C 键形成的反应过程中起重要作用,Α2氨基酸作为它们的构成单元决定着它们的性质.此外,Α2氨基酸经深度加工所得到的构型各异的杂环化合物在生理学、药理学等方面均有重要用途[1].手性的Α2氨基酸还可以作为手性诱导剂应用于不对称合成中[2].因此,Α2氨基酸的不对称合成一直是化学家研究的焦点[3].大约20种Α2氨基酸可以通过水解天然蛋白得到.除了非手性的甘氨酸外,它们的立体构型均为L 2型.自然界已发现的非蛋白氨基酸有近1000种[4](包括少量Β,Χ2氨基酸),这些氨基酸以及其它非天然功能性的非天然氨基酸的不对称合成是近30年来不对称合成领域中的热点之一[5～8].不对称合成的关键在于选择反应模板.Α2氨基酸的不对称合成目前已形成了一套比较完整的体系,体系中的各个模板相互补充,不仅适用于Α2氨基酸的不对称合成,而且对于其它类型化合物的不对称合成也有重要的参考价值.本文以反应模板为类别,对氨基酸的不对称合成的进展进行评述.1 Α,Β-去氢氨基酸衍生物在手性催化剂存在下的氢化反应以去氢氨基酸衍生物为底物,在手性催化剂存在下发生Α,Β2位顺式加氢反应.由于催化剂的手性诱导作用,氢从烯平面两侧进攻几率产生差异,因而得到L 2(或D 2)富集的氨基酸.模板反应为:R ’RCO P N H P ’+H 2Cat . M R ’R H H N H P ’CO P 去氢氨基酸的催化氢化反应是发展得最早的方法[9,10],目前此方法已在工业中应用于L 2多巴[L 232(3,42dihydroxyphenyl )alan ine ,简称L 2DO PA ]等化合物[11]的合成.起初人们用手性膦与贵金属(一般为R h )配位形成手性催化剂.但是手性膦制备比较困难,而且诱导效果也不理想.后来发现手性基团与磷相连的化合物也具有好的诱导性,而这类化合物比手性膦容易制备得多.因而,研究这类反应的焦点集中在含磷手性化合物的合成上.这些含磷手性化合物有一个共同的结构特点:化合物中含有2个磷原子,整个化合物呈C 2对称性,这种结构有利于配体与金属间的结合.除了早期常用的B I 2NA P [12]和B IPH EP [13]外,近年来又发展出一系列新型的手性配体.Kang 等[14]利用二茂铁的双面夹心结构,由1,1’2二茂铁二甲醛出发,经6步反应合成柱形手性二膦化合物1,用于Α2氨基酸手性合成.化合物1进入反应进程后,2个磷原子与金属([R h (cod )2]BF 4)配位形成螯合环.受两个大的烷基(32戊基)的位阻效应影响,氢主要从底物的一侧进攻形成手性Α2氨基酸(e .e .=95%～98%).反应底物的羧基和氨基的保护基也微弱影响产物的e .e .值,但不影响构型.Kuw ano 等[15]合成了一系列手性双二茂铁二膦化合物(R ,R )2(S ,S )2TRA P (S ,S )22,2’2bis [(R )212V o l .22高等学校化学学报 N o .3 2001年3月 CH E M I CAL JOU RNAL O F CH I N ESE UN I V ERS IT IES 421～430 (dialkyl pho s ph ino )ethyl ]2Α,Α2biferrocene )2,并应用于Β,Β2二取代2Α,Β2去氢氨基酸的催化氢化反应中[16].该类配体同时适用于Β2氧2Α,Β2去氢氨基酸3,4体系[17].如果底物的氧(硅氧基)与氨基处于顺位(Z 23),氢化反应后可以得到ery th ro 2Β2羟基2Α2氨基酸5,如果底物的氧(酯基)与氨基处于反位(E 24),则得到th reo 2Β2羟基2Α2氨基酸6,而3,4均可由简单的Β2氧代2Α2氨基酸合成.在此反应体系中,产物氨基酸的构型及e .e .(%)值取决于手性配体2的构型及磷原子上的取代基,体积中等的取代基团(R =P r ,2b )能适当调控反应体系,并给出最好的选择性(e .e .=93%)[而2a (R =E t ),2c (R =Bu )选择性稍低(e .e .=88%)].底物中Β2取代基对选择性没有明显影响,但在很大程度上影响反应的产率:Z 23a (R ’3Si =TBDM S ,R =E t )可以被顺利(产率95%)氢化得到ery th ro 25a ,而含有大体积硅氧基的(Z 23b (R ’3Si =TD S ,R =E t )则不能反应,在E 24体系中也有类似情形.除手性二膦配体外,还有一类重要的含磷手性配体手性二亚膦酸酯(bi pho s ph in ite ),由于这类化合物源自易得的手性二醇,应用前景会更好.与手性二膦相比,bi pho s ph in ite 的骨架中多了两个氧原子,增加了体系的柔变性,因此要得到很好的诱导效果,就需要加强侧基的刚性.陈新滋等[18]合成了螺环型配体7,应用于去氢氨基酸的催化氢化反应,取得优异效果(e .e .>95%).可以看出,螺环中心sp 3杂化的碳限制了配体骨架的扭动,提高了体系的刚性.类似的联二戊环配体8[19]则由于环间以Ρ键连接,体系的柔性增大,导致其诱导效果不及7好.由糖类衍生而得的bi pho s ph in ite 配体也已取得良好的效果.这类配体的来源比较广泛,而且,由于配体中的多个氧原子增加了配合物的亲水性,使水相反应成为可能.文献[20,21]以Α,Α2海藻糖(Α,Β2trahal o se )为底物,通过3步反应合成了手性配体9.9的水溶性很好.以水作溶剂,并加入适量的十二烷基磺酸钠作相转移催化剂,9可以顺利催化去氢苯丙氨酸的氢化反应,效果较好(e.e .=90%).含磷手性配体诱导的氢化反应一般需要R h 等贵金属作催化剂,同时,这些手性配体的制备也比较困难.尽管配合物的用量很少,反应的成本还是比较高.这在一定程度上限制了其应用范围.2 手性相转移催化剂(cPTC )存在下甘氨酸类似物的亲电反应以甘氨酸以及其类似物(glycine equivalen t )为底物,在碱性条件下脱除Α2质子,然后与一系列亲电试剂作用可在甘氨酸Α2位引入取代基,这是合成Α2取代氨基酸的一种简捷、有效方法[22～24].在本手性合成体系中,底物与碱分置于油 水双相体系中,它们间的质子交换经手性的相转移催化剂间接完成,该交换过程为后续亲电取代反应提供了手性环境,从而得到某一对映体过量的氨基酸.模板反应为224 高等学校化学学报V o l .22 O ’Donnell 等[25]合成了一类非常有用的甘氨酸类似物10,并将其应用于消旋Α2氨基酸的合成中.由于10在非酸体系中很稳定,并且有很强的紫外吸收,有利于反应进程的监测(TL C ,H PL C ),保护基也可以在很温和的条件下(氢解或酸性水解)去除,因而成为这一模板反应体系中的首选底物.1989年,O ’Donnell等[26]以10为底物,以“第一代”cinchona 类季铵盐12,13[27]为相转移催化剂,首次实现了相转移催化下Α2氨基酸的不对称合成[28]:使用CH 2C l 2为溶剂,50%N a OH 水溶液,得到中等选择性(e .e .=66%)的产物氨基酸.所用的cinchona 碱包括辛可宁(cinchon ine )及辛可尼定(cinchon idine )两类化合物,在本反应体系中,有意思的是,以cinchon ine 衍生物12为手性相转移催化剂,主要产物为R 2构型,而使用cinchon i 2dine 衍生物13则主要得到S 2型产物,并且二者的立体选择效果(e.e .%值)十分接近,这两类非对映异构的催化剂在本反应体系中的表现类同于对映异构体,这种现象称为“假对映体现象”,这种现象在进一步衍生化的cinchona 类手性相转移催化剂中同样存在.C i n chona der i va ti ves 12,13.R =H ;A r =Ph .14,15.R =allyl ,benzyl ;A r =Ph .16,17.R =H ;A r =92A n .18,19.R =allyl ,benzyl ;A r =92A n .“第二代”[26]cinchona 类相转移催化剂14,15源自“第一代”催化剂应用的烷基化反应[29],过量的烷基化试剂可以进一步同催化剂上的羟基作用,由此形成的化合物在“重复利用”时得到了更好的效果,14,15也可以直接由cin 2chona 碱先N 2烷基化后O 2烷基化而得.改变cinchona 上O 2取代基可以微调催化剂的结构,同时,使用混合溶剂CH 2C l 2 Ph M e 代替CH 2C l 2也可以略微提高选择性(e .e .:～81%).Barry 及Co rey 等分别用体积庞大的92蒽甲基替代12—15中的苄基获得“第三代”[26]cinchona 类相转移催化剂16,17[30],18,19[31],并应用于氨基酸的不对称合成中.Barry 等[30]采用传统的“液液”双相体系,用PhCH 2B r 同10在室温下反应,得到选择性e .e .=90%左右的苯丙氨酸.Co rey [31]采用“液固”双相体系:用C s OH ・H 2O 代替50%KOH (N a OH )水溶液,使得反应温度降至-78℃.低温下使得同样类型的反应选择性有了明显提高(e .e .>95%).用18(19)作相转移催化剂,在这样的体系中,10可以顺利地进行烷基化反应[31,32],M ichael 加成[32]以及A ldo l 加成[33]反应均取得了优异的选择性(e .e .>95%).最近,T akash i 等[34]报道了一类非cinchona 类季铵盐20,用于氨基酸的不对称合成,取得了良好的效果.以(S )2联萘二酚为原料,经3步反应得到单联二萘核的配体20a ,在Ph M e 50%KOH 双相体系中对10进行苄基化反应,反应效果不好(e .e .=21%,产率34%),但是在季铵盐体系中引入两个联二萘核(20b ),则不仅反应的选择性有了大幅度的提高(e .e .=79%),产率也提高很大(73%),如果在其中的一个联二萘环的3,3’2位引入体积大的基团(20c ,R =Ph ;20d ,R =Α2N p )则效果更佳.用于苄基化反应,20c :e .e .=89%,产率81%;20d :e .e .=96%,产率95%.从实验结果以及20b 的X 射线衍射结构可以推测反应历程为:相转移催化剂从水相中转运OH -至10使其去质子得到烯醇氧负离子,然后与催化剂结合形成离子对配合物[31]:由于联二萘基的3,3’2取代基阻挡了负离子的S i 2面,烷基化试剂选择从R e 2面进攻得到手性Α2氨基酸.324N o .3胡爱国等:Α2氨基酸的不对称合成 相转移催化下的亲电反应受反应条件影响很大,一般需要强烈搅拌(1000r m in ).虽然这并不影响产物选择性,但没有良好的搅拌效果则难以获得高产率的产物.限制了这类反应在大批量合成手性氨基酸中的应用.O ’Donnell 等[35]采用Schw esinger 碱21代替无机碱解决了这一问题.Schw esinger 碱是一类亚胺代磷酰胺,可溶于有机溶剂,具有中等强度的碱性(p K a =16～17).在反应体系中,21先夺去底物10的Α2H ,并同其形成离子对配合物,然后该配合物与催化剂18(19)发生离子交换反应形成更稳定的离子对中间体.21在其中起传送底物10至手性催化剂18(19)的作用.在普通反应条件下(无需强烈搅拌),即得到很好的反应效果(e .e .>85%).利用21作为碱还可使底物10固载化成为可能[26],这种全新意义的“相转移催化”反应使新合成的手性氨基酸可直接进入固相多肽合成(SPPS )中.3 均相体系中手性氨基酸类似物的衍生化反应在简单氨基酸(衍生物)中引入一个手性源,将会使后续反应有一定的立体选择性.天然氨基酸是一类易得的手性化合物,其中侧基位阻作用比较大的亮氨酸、脯氨酸等已被广泛用作手性源[2],由甘氨酸与一个手性的天然氨基酸形成的二肽22是最早使用的手性甘氨酸类似物[36],在22中,甘氨酸部分的Α2H 相对比较活泼,在适当的条件下,反应物选择进攻甘氨酸部分的Α2H ,形成取代Α2氨基酸,酸性水解二肽后,得到产物氨基酸.开链结构的二肽22由于体系的柔变性比较大,手性氨基酸基的诱导作用并不明显.Schoellkopf 等[37～39]选取L 2亮氨酸为手性源,与甘氨酸形成环二肽,然后与甲基化试剂M eer w ein 盐M e O 3BF 4作用得到bislac 2ti m ether 型底物23.在碱性条件下,23的甘氨酸部分的Α2位先脱去质子,形成烯醇氧负离子型中间体24,然后与亲电试剂(卤代烃,醛酮,缺电子烯)作用,引入反应物基团.异丙基屏蔽了环的一个侧面,因而亲电试剂只能选择性地进攻24的另一面,水解取代产物后得到手性Α2氨基酸.Steven 等[40]以Α,Ξ2二卤代烃同二倍物质的量的23作用,得到二氨基二酸25,其结构类似于胱氨酸,因而可作为胱氨酸的类似物广泛用于生物、医药领域.Chun rong 等[41]用23为底物合成手性Α2氨基酸时发现改变反应物上的离去基团可调整反应的效果.用对甲苯磺酸酯(T s OR )或二苯基磷酸酯[(PhO )2P (O )OR ]代替常用的烷基化试剂RB r (卤代烃),选择性及产率都有很大提高.在选择性方面,一般的顺序是(PhO )2P (O )OR >T s OR >RB r ,但在(PhO )2P (O )OR 系列中,当R 为脂肪烃基时,产率很低,而T s OR 的产率及选择性均很高.23还可与NBS 发生自由基反应,得到溴代产物26[36],26在适当条件下脱除溴负离子得到正离子型中间体,可与一系列亲核试剂反应得到手性Α2氨基酸.在环二肽体系中,除了亮氨酸外,脯氨酸也是一类良好的诱导剂.Geo rgi o s 等[42]合成环二肽27,424 高等学校化学学报V o l .22这是一类活性的正离子型甘氨酸类似物,由电化学方法先引入的甲氧基可以很容易地被亲核试剂(富电子烯,有机金属试剂等)取代,水解混合物后可得手性的产物氨基酸.用环二肽法合成手性Α2氨基酸,由于手性源(亮氨酸或脯氨酸)与产物氨基酸在理化性质方面有很大的相似性,产物与手性源的分离一般比较困难.用Α2羟基酸代替Α2氨基酸作手性源[43]则可以解决这一问题.由Α2羟基酸28通过类似方法合成的mo rpho linedi one 29可以与27发生类似反应.水解反应混合物后,手性源Α2羟基酸可以通过简单的萃取方法与产物氨基酸分离.Α,Α2二取代氨基酸是一类很重要的非蛋白氨基酸,而用23及类似物合成这类氨基酸时存在区域选择性问题:23单取代后,异丙基位相对于亚甲基位的空间位阻效应以及电子效应的优势已变得很小,第二步取代反应有很大可能性发生在亮氨酸单元上.虽然23用于二取代氨基酸的不对称合成有几个成功的例子[44～46],但缺乏普遍性,合成二取代氨基酸需要更能耐强碱的手性源.另外,从结构方面看,大多数的Α,Α2二取代氨基酸有共同的取代单元:甲基.它们均可以看作是丙氨酸的衍生物,可以通过Α2氨基酸在Α2位甲基化或者由Α2丙氨酸在Α2位引入取代基而得.Seebach 等[47,48]由一种全新的思路,以手性的丙氨酸为起始物,同M e N H 2反应后形成酰胺,然后在脱水条件下与新戊醛发生环合反应并用(Boc )2O保护Α2氨基后得到咪唑啉酮型底物30,通过简单的提纯方法即可将其与顺式异构体(少量的)分离.在此反应中,Α2甲基的构型决定了叔丁基的取向.在强碱性条件下,脱除30中丙氨酸部分的Α2H 形成负离子型中间体31,31可以与亲电试剂发生进一步反应在丙氨酸Α2位引入第二取代基.在此反应中,叔丁基决定了反应物优先从与其相反的方向进攻31.水解产物32后得手性Α2取代丙氨酸.在这个方案中,30中的叔丁基的构型是由起始物丙氨酸决定的,而30发生进一步反应时,叔丁基又决定了亲电试剂进攻丙氨酸部分的方向.由原料的手性诱导产生的手性中心在下一步反应中起到手性源的作用,这种方法称为“ch irality self 2rep roducti on ”.由于叔丁基空间位阻很大,在生成30时以及用30进行反应时,立体选择性均很高,30是一种优秀的负离子型中间体.但是咪唑啉酮产物32很稳定,在释放氨基酸时需要很强烈的条件,这可能导致一部分氨基酸消旋.文献[49]合成出一种结构类似的 唑啉酮(oxazo lindinone )型底物33,33在氨基酸不对称合成方面同30一样优异,并且可以在很温和的酸性条件下释放出自由氨基酸.F rancico 等[50]在此基础上,以二茂铁甲醛替代新戊醛,以新戊酰基作为氨基的保护基,合成中间体34.由于在环系中引入了两个体积更大的基团,因而在形成34以及用34进行反应时,立体选择性均大幅度提高(e .e .=96%～99%).以丙氨酸作“手性起始物”可以合成一系列Α2取代丙氨酸.在一些特殊情况下,甲基也可作为第二基团引入.L ijun 等[51]以L 2色氨酸为起始物,经与33类似的中间化合物35合成了Α2甲基色氨酸.D a w ei [52]在合成Α2苯基甘氨酸36中也采用了以甲基为第524N o .3胡爱国等:Α2氨基酸的不对称合成 二基团的方法:以(R )242羟基苯基甘氨酸为起始物合成了30的类似物37,37甲基化后酸性水解即可得36.如果以丙氨酸为起始物,则由于引入第二基团时需用不活泼的乙烯卤型试剂而不可行.甘氨酸的自由氨基可以与醛(酮)形成Sch iff 碱使得Α2H 活化,如果醛(酮)连有手性基团,则甘氨酸部分的Α2位取代反应会受到醛(酮)侧基手性基团的影响而有一定的立体选择性.开链结构的氨基酸Sch iff 碱中,Α2碳与醛(酮)侧基的手性中心至少间隔两个原子(C N ),要使手性侧基对Α2位的反应有强的诱导作用,Sch iff 碱本身应有比较稳定的弯曲结构,以使Α2碳能充分接近侧基的手性中心.T sai 等[53]用樟脑磺酰胺为手性酮与甘氨酸叔丁酯反应形成Sch iff 碱38.在碱性条件下,由于磺酰基、亚胺基及烯醇氧基可同金属离子形成稳定的双环体系使手性诱导作用增强,烷基化反应的选择性e .e .达90%以上.L uc [54]由R2长叶薄荷酮39经3步反应合成手性醛40,40同甘(丙)氨酸甲酯反应,形成Sch iff 碱41,烷基化后可得Α2(Α,Α2)氨基酸,e .e .值均在98%以上.手性醛上的苯基在诱导中起关键作用:苯基可与烯醇化Sch iff 碱部分形成比较稳定的重键重叠结构,从而遮蔽了烯醇平面的一个侧面,反应物选择从另一侧面进攻,得到手性产物氨基酸.Yuri 等[55～58]由手性的脯氨酸同邻酰基苯胺作用合成一类手性酮42.42的羰基与甘(丙)氨酸反应形成Sch iff 碱,在此Sch iff 碱中,氨基酸的Α2碳与手性酮侧基的手性中心间隔有6个原子,开链时手性酮对Α2碳几乎无影响.但此Sch iff 碱又是良好的NNNO 型螯合配体,可以同金属离子[N i ( ),Cu ( )]配位形成很稳定的配合物43.由于引入金属离子,Sch iff 碱弯曲为稳定的三环(金属离子为中心)体系.这时手性源的手性中心就可以充分地靠近Α2碳,提供较强的诱导作用.43在强碱条件下可以同很多亲电试剂[烷基化试剂,醛(酮),缺电子烯]作用得到结构各异的手性氨基酸,选择性均很高.V adi m等[59]以43为底物同一种活性的Sch iff 碱44作用得到Α,Β2二氨基酸45.在反应体系中加入L i C l 可以明显提高非对映选择性,对此结果可以用L i +参与配位来解释.43同Β2三氟甲基丙烯酸乙酯作用[60],可以得到Β2三氟甲基2谷氨酸.这些含氟原子的氨基酸在生理及药理学中有重要的应用价值[60,61].在氨基酸的羧基端引入手性基团也可对Α2位的反应产生诱导作用,A ndre w 等[62]合成了甘氨酸的联萘二酚酯(同时用二苯甲酮保护氨基)46,46的反应性类似于普通的氨基酸Sch iff 碱,联二萘基的手性诱导作用可使Α2位烷基化反应产生e .e .=70%以上的选择性.624 高等学校化学学报V o l .22 A ndre w [63～65]合成了甘氨酸同假麻黄碱的酰胺47,无需保护氨基即可在碱性条件下发生烷基化反应.假麻黄碱端的苯基可遮蔽负离子中间体的一个侧面,反应物仅能从另一侧面进攻.反应的选择性很高,大多数情况下e .e .值均在90%以上.产物酰胺48很容易从反应体系中分离出来,少量的差向异构体也可在这一步除去.易于操作是47体系的优点,产物48在纯水中回流即可释放出自由氨基酸,如此温和的条件使47适于含各种类型侧基的Α2氨基酸的不对称合成.Gran t 等[66]用47同22溴甲基282羟基(保护)喹林作用得到一种有很强荧光特性的手性氨基酸49,将49引入寡肽链得到一种很有用的物质:荧光化学传感器.均相体系中手性甘(丙)氨酸类似物的衍生化反应是应用得最广泛的一类反应,适用于各种规模的Α2氨基酸的手性合成.但是这些反应都是化学计量反应,手性源耗费得相当可观.应用催化量反应或者引入金属试剂已成为这类反应的新趋势.本课题组在引入金属试剂方面作了有益的尝试.首先,将有机锡试剂引入Α2氨基酸合成领域,开发出一类新型的合成子(syn thon )50,50可以在强碱性条件下与广泛的亲电试剂作用,在氨基酸部分的Α2位引入基团,合成了消旋的Α2氨基酸[67～69].以50为基体,引入C 2型手性源,得到手性合成子51,51可以原位与亲电试剂发生反应,在氨基酸Α2位手性地引入反应物基团.调整手性源的取代基以及中心金属(T i ,Zr ),可以在一锅反应中得到选择性比较高(e .e .>80%)的手性Α2氨基酸[70].4 手性氨基酸的深加工20种天然氨基酸以及一些合成的手性氨基酸均可以作为手性源用于不对称合成[2],由于不同Α2氨基酸的差异仅在Α2取代基,因而,由天然氨基酸合成其它手性Α2氨基酸是可行的.其模板反应为Garner 等[71]由丝氨酸合成Garner 醛52,并主要用于Β2羟基2Α2氨基酸的不对称合成中.在整个合成方案中,Garner 醛的丝氨酸Α2位并不参与反应,只是原来的羧基变为产物的侧基,而原来的羟甲基(侧基)变为产物的羧基,所以由L 2丝氨酸起始得到的是D 2Α2氨基酸,反之,由D 2丝氨酸得到的是L 2Α2氨基酸.文献[72]以L 2Garner 醛为底物合成了D 2Β2羟基2Α2苯丙氨酸,并用L 2Garner 醛的前体53同Ph M gB r 反应得到D 2Β2苯基2Α2苯丙氨酸54.L o renzo 等[73]用Garner 醛的类似物55经类似的反应合成了(2S ,3S )2Β2羟基2Α2亮氨酸.T aoues 等[74]采用56为底物合成(2S ,3S )2Β2羟基2Α2亮氨酸,虽然反应步骤与所用的保护基有差异,但合成的思路是一致的.另一类常用的手性氨基酸底物是L 2焦谷氨酸酯(57),Jo 等[75]在这方面做了比较详尽的工作,从L 2pyrogluta m ate 出发可以合成一系列取代脯氨酸58,724N o .3胡爱国等:Α2氨基酸的不对称合成 以及长链Α2氨基酸59,在反应进程中,Α2位的结构没有受到影响,由光学纯的L 2焦谷氨酸可以合成光学纯度相当的58或59.Ch ridtoph [76]以缬氨酸衍生物60为底物,通过自由基反应在侧基叔碳上引入溴原子,然后以溴原子为反应点,合成了一系列Β(Χ)2羟基2Α2氨基酸,Α2位的手性不受影响.M ichael [77]以L 2酪氨酸为底物,保护羧基和氨基后,在苯环上进行衍生化反应,得到L 2多巴.M ichael 等[78]发展出一类有广泛用途的取代丝氨酸底物61,61具有有机金属试剂的特性,可以同卤代烃(包括酰卤),Α,Β2不饱和化合物等反应,在丝氨酸侧端引入取代基.在反应中,Α2碳不受影响,因而可得到光学纯度很高的产物.以合适的手性Α2氨基酸(衍生物)为底物,可以使Α2氨基酸的不对称合成取得事半功倍的效果.由于手性中心并不参与反应,因而在反应条件的选择方面就会有很大的自由度.由简单易得的手性Α2氨基酸直接衍生(不加手性助剂)为目标Α2氨基酸一直是Α2氨基酸不对称合成中的亮点.5 加成亚胺反应氰加成亚胺反应(Strecker 反应)是Α2氨基酸合成中的一类重要反应,特别适用于N 2取代Α2氨基酸的合成.对于自由Α2氨基酸,则只需去除N 2取代基.Strecker 反应如下:在Strecker 反应中,—CN 进攻亚胺碳后形成目标产物的手性中心.完成这个手性中心的立体选择性构建一般可以在3个位点引入手性基团:(1)亚胺的醛部分;(2)亚胺的胺部分;(3)加入手性助剂.在这些方面均有不少成功的例子.Carl o s等[79]由苄胺同1,22二异丙叉基2D 2甘油醛形成的亚胺62同三甲硅基氰(TM SCN )作用得到手性的Β,Χ2二羟基2Α2氨基酸63,N 2苄基可以通过催化氢化反应去除.Chak rabo rty 等[80]用手性苯丙氨醇作为亚胺底物的手性胺,同一系列醛合成亚胺底物64,64与TM SCN 作用后,经两步反应脱除N 2取代基后得到手性Α2氨基酸.改变底物醛可以合成一系列手性Α2氨基酸,反应有很广泛的用途.H aruro 等[81,82]在非手性反应体系65中加入手性的联萘二酚锆催化剂得到很好结果.研究表明,65中苯环的自由羟基是高选择性的关键,用结构类似的苯胺(无取代羟基)、邻甲氧基苯胺(羟基被保护)的亚胺,在此反应体系中均没有明显的立体选择性效果(e .e .<5%),可以设想,苯环的自由羟基是非手性底物与手性催化剂之间的键接点. M atthe w 等[83]用手性的Salen 型化合物66作催化剂,HCN 作氰源,与一系列醛亚胺反应,得到选择性很高的Α2氨基腈,进一步反应得到Α2氨基酸.在Strecker 反应中,一般亚胺底物活性越低,产物的选择性就越高,用Strecker 反应可以合成一系列手性824 高等学校化学学报V o l .22。
手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用_艾林
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第11期, 1319～1333 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1319～1333*E-mail:czhang@Received August 31, 2004; revised February 11, 2005; accepted March 24, 2005.国家自然科学基金(No. 20172008)资助项目.Chart 1此外, 近几年来, 在手性二胺化合物研究领域里又有一些新型的手性二胺及其衍生物被合成出来,有代表性的二胺见Chart 2.这不仅是因为这类化合物能够被广泛地应用于多种催化不对称反应并取得很好的反应结果, 而且还因以它们为母体能够衍生出许许多多具有良好催化活1320有机化学V ol. 25, 2005Chart 2的合成有了较快的发展. 这类化合物及其衍生物的合成和应用, 已经成为许多化学研究小组和化学研究者们十分感兴趣的研究领域之一.1 手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1.1 1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用Corey等[9]合成了(±)-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷化合物及其衍生物. 他们用二苯基乙二酮(7)和环己酮(8)在醋酸铵和醋酸存在的条件下, 在120 ℃时加热反应1 h, 以97%的产率得到环二亚胺类化合物9, 再将其在－78 ℃下, 用四氢呋喃-氨基锂(液氨和金属锂)进行还原, 以95%的产率得到咪唑烷基类化合物10, 再将10的二氯甲烷溶液分别用2 mol•L－1的盐酸和碱液处理后, 经纯化便可得(±)-1,2-二氨基-1,2-苯基乙烷. 最后用酒石酸进行拆分, 得到了光学纯的(R,R)-和(S,S)-1,2-二氨基-1,2-苯基乙烷(1). 进一步将1生成其衍生物11, 12和13, 将化合物11再进一步转化可以生成其衍生物14和15, 化合物12和13分别与BBr3作用可以得到其衍生物16和17 (Scheme 1).Corey等首次将化合物(S,S)-15用于Diels-Alder反应, 并得到了很好的反应结果, 产率为88%～94%, ee值达到了91%～95% (Eq. 1).Corey等将化合物(R,R)-16用于催化Aldol反应, 也得到了很好的反应结果, 产率为85%～95%, ee值最高达到了98%以上(Eq. 2).Corey等[16]又用类似的合成方法, 以二苯基乙二酮的衍生物24为底物, 合成了一系列具有C2对称轴的二胺类化合物(Scheme 2).Alexakis等[17]用金属锌和氯甲基硅烷进行亚胺的还原性偶联, 合成了具有C2对称轴的手性邻二胺类化合物(Eq. 3).实验证明, 这是一种行之有效的合成二胺类化合物的方法, 适合较大量地合成, 而且成本低廉. Scheme 1No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1321Scheme 2Lemaire 等[18]用下面的方法合成了具有C 2对称轴的手性二胺配体(Scheme 3).Scheme 3Lemaire 等用合成出来的手性二胺配体45和[Ir(COD)2]BF 4作催化剂, 分别对苯甲酰甲酸甲酯和苯乙酮进行还原, 分别得到了产率为73%～100%, ee 值为15%～80%和产率为44%～100%, ee 值为24%～61%的反应结果(Scheme 4).Scheme 4Raimondi 等[19]在室温下, 用SmI 2将亚胺通过还原性偶联, 以syn 高于或等于anti 的比例得到了相对应的二胺(Eq. 4), 并且在这个反应中, 过量金属镁的使用,能够进一步催化反应的发生. 另外, 如果由对映体纯的胺所生成的亚胺进行偶联反应时, 能够得到立体化学控制的产物.1322有 机 化 学 V ol. 25, 2005从以上的反应中,可以初步得出这样的结论, 亚胺进行还原性偶联是合成1,2-二胺类化合物最便捷的方法之一[2,20,21].Raimondi 研究小组[22]对上述这种合成方法又进行了进一步的研究. 当以不同的醛和苄胺反应生成亚胺后, 再进行还原性偶联反应, 得到了以syn 占优势的产物(Eq. 5).当用苯甲醛和不同的胺反应生成亚胺后, 再进行还原性偶联反应, 同样也得到了以syn 占优势的产物(Eq. 6).以上实验是通过变换反应底物醛和胺, 分别进行的分子间偶联反应, 并且得到了以syn 占优势的产物.下面的反应是发生在亚胺分子内的还原性偶联反应, 用两种不同的亚胺分别进行了反应(Eqs. 7, 8).以上实验结果表明, 把亚胺的还原性偶联进一步深化, 使其反应不仅能够在分子间发生, 而且还能够使其反应在分子内发生, 得到了具有C 2对称轴的手性二胺.中国科学院成都有机化学研究所的邓金根等[23]合成了新的1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷衍生物, 并用于酮的催化不对称还原反应的研究, ee 值最高能够达到95%, 取得了很好的反应结果(Scheme 5).Scheme 5Kobayashi 等[24]报道了将1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷衍生物62用于催化Mannich 类型反应, 得到了具有高对应选择性的反应结果, ee 值均在90%以上(Eq. 9, Table 1).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1323表1 催化不对称Mannich 型反应的改进Table 1 Improvement of asymmetric Mannich-type reaction Entry Diamine Time/h Yield/% ee /% 1 62a 72 9392 2 62a 72 55 95 362b 20 86 93 4 62c 20 95 96 562c20 91 95这是2004年的研究成果,它充分表明了1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及其衍生物在催化不对称应用方面的发展前景. 目前, 1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及其衍生物的合成及应用也正处在不断发展之中.1.2 1,2-二氨基环己烷及衍生物的手性合成及在催化不对称反应中的应用反-1,2-二氨基环己烷及衍生物在催化不对称反应中是一类有效的手性试剂和手性配体[25]. 1926年, Wieland 及其合作者们[26]首次报道了用环己烷邻二甲酸和酰肼通过Curtius 反应合成出了trans -1,2-二氨基环己烷. 从那以后, 一些关于1,2-二氨基环己烷的合成方法也有过报道[27]. 现在, 这种具有C 2对称轴的二胺能够以相对低的价格就可以获得, 因为它是Nylon 66 (尼龙66)生产中所用1,6-己二胺纯化过程中的副产品[28,29]. 在水溶液中, 用D -或L -酒石酸拆分就能够得到对映体(R ,R )-1,2-二氨基环己烷和(S ,S )-1,2-二氨基环己烷[30](Eq. 10).尽管1,2-二氨基环己烷很容易获得, 但是, 多年来,在有机不对称合成方面, 它的应用仍然处于一种待开发和利用阶段. 直到20世纪80年代, Fujita 及其合作者[31]在α-酰基氨基丙烯酸不对称氢化反应和Hanessian 及合作者[32]在形成C —C 键的反应中进行研究报道后, 这种手性配体在许多催化不对称反应中的应用才开始逐渐发展起来[25].Lemaire 等[33]利用(1R ,2R )-1,2-二氨基-环己烷和(1R ,2R )-(＋)-N ,N'-二甲基-1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷及其衍生出来的新二胺配体, 将其和Ir 和Rh 的金属化合物做催化剂, 催化还原含有羰基的化合物(Scheme 6).Lemaire 等用手性二胺2, 45b , 64和65分别与[Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]BF 4和[Rh(COD)Cl]2, [Rh- (NBD)2]BF 4作催化剂, 催化苯甲酰甲酸甲酯得到如Eq. 11的反应结果.Scheme 6Lemaire 等[34]对这一反应又进行了进一步的研究,合成了一系列的类似物, 并将其和[Ir(COD)Cl]2等作用, 对苯乙酮及衍生物进行了催化不对称还原反应(Eq. 12).Mohar 等[35]将合成的N -(N ,N -二烷基氨基)氨磺酰- 1,2-二胺类型的配体分别和Ru(II), Ru(III)的化合物作用, 对含有酮羰基的化合物41, 43, 70和71进行了催化还原反应(Chart 3), 得到了很好的对映选择性结果(ee 值除了一个33%外, 其余均在65%～99%之间).Chart 31324有 机 化 学 V ol. 25, 2005中国科学院上海有机化学研究所的施敏等[36]通过合成二胺及其新的衍生物配体, 并与RuCl 2(PPh 3)3作用, 对酮羰基进行不对称氢化还原反应, 也得到了很好的反应结果, ee 值达到了44%～93% (Eq. 13).Alexakis 等[37]利用(1R ,2R )-二氨基环己烷合成了一系列的具有C 2对称轴N ,N'-二取代的手性二胺配体84～98 (Scheme 7). 这一系列二胺类化合物的合成, 为其今后在催化不对称反应的研究提供了大量可供选择的新配体. 同时, 也为合成新的二胺类配体衍生物提供了合成方法方面的借鉴和参考.实际上, (1R ,2R )-(－)-1,2-二氨基环己烷, (1R ,2R )- (＋)-1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷和(R )-(＋)-1,1'-二萘基- 2,2'-二胺在催化不对称方面都是有着很重要作用的典型配体. 施敏等[38]利用上述三种典型的配体合成了一些新的二胺衍生物97, 98和99 (Scheme 8), 并将其用于二乙基锌对醛的催化不对称加成反应, 取得了较好的反应结果, ee 值最高达到了73%.事实上, 这三种典型配体及其衍生物的合成与应用正处于不断研究和发展之中, 新的合成方法和应用领域也在不断出现. 特别是从近些年来的文献报道中, 可以看到这一领域的研究工作正在引起人们更多的关注. 1.3 1,1'-二萘基-2,2'-二胺及衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用从以上对1,2-二苯基-1,2-二氨基乙烷和1,2-二氨基环己烷这两种重要的二胺及衍生物的研究中可以看出, 1,1'-二萘基-2,2'-二胺及衍生物, 与上述两种配体及衍生Scheme 7Scheme 8No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1325物的合成以及对催化不对称反应的应用, 经常是相互渗透和交织在一起的.Van't Hoff 在轴手性[39]方面的预言[39,40]为立体化学奠定了基础[41]. 众所周知, 最具代表性的轴手性分子BINOL 在1873年以外消旋酒石酸盐的形式首次被制备出来[42], 但作为具有光学活性的化合物[43,44], 其绝对构型在1971年才被确定[41]. 直到上世纪八十年代后期,二萘基衍生物如BINAM 才开始被合成出来, 并作为手性配体在一些金属催化的反应中进行研究[45,46].BINAM 能够直接地用温和的氧化剂[例如Cu(II)]将β-氨基萘进行偶联即可生成(Eq. 14)[47,48].BINAM 与酮进行还原胺化反应后, 就能够得到单取代和双取代的BINAM 的衍生物, 而且随着被引入基团体积的增大, 单取代产物的产率不断增多, 双取代产物的产率则随之下降(Eq. 15)[49,50].BINAM 和戊二醛等在NaBH 3CN 作用下进行还原胺化反应, 能够得到单一的在一个氨基上进行二元取代的二胺新配体(Eq. 16)[51].但是, 如果在戊二醛过量的情况下, 就能够以98%的产率得到相应两个氨基上二元取代的二胺新配体(Eq. 17)[49].如果BINAM 的氨基上, 各有一个氢被甲基取代后的衍生物107与环氧乙烷在醋酸作用下, 在不同温度时分别得到了单取代和双取代二胺新配体108, 109(Scheme 9)[52].Scheme 9如果用Pd/C 作催化剂还原(R )-1,1'-二萘基-2,2'-二胺(3), 就能够使其以97%的产率转化生成其衍生物110 (Eq. 18)[53].施敏等[38]在这方面做了许多工作. 他们在合成配体99后, 又报道了用1,1'-二萘基-2,2'-二胺合成的一些新二胺配体(Eq. 19), 并进行了烯丙基三丁基锡对苯甲醛的加成反应的研究 [54].随后, 施敏等[52,55]又连续合成了一系列1,1'-二萘 基-2,2'-二胺衍生物(Schemes 10, 11).他们将所合成的113, 117和119新配体用于二乙基锌对亚胺的催化不对称加成反应的研究, 取得了产率最高为96%, ee 值为16%～90%的反应结果(Eq. 20).1326有 机 化 学 V ol. 25, 2005Scheme 10Scheme 111,1'-二萘基-2,2'-二胺及其衍生物的合成和应用, 在前面第二部分也有一些表述. 通过以上所述, 可以看出, 虽然这一方面的研究工作起步较晚, 但发展却比较快. 1.4 以α-苯乙胺为起始原料合成的二胺及在催化不对称反应中的应用目前, 以α-苯乙胺为底物合成的手性二胺虽然有一些报道[56], 但其种类、数量及其合成方法都很有限, 另外, 在催化不对称方面的应用也不是很多.Simpkins 等[56]利用手性亚胺与Grignard 试剂反应,得到了有C 2对称轴的手性邻二胺, 他们以乙醚为溶剂, 用PhMgCl 或MeMgBr 与邻二亚胺进行Grignard 反应, 分别以47%和35%的产率得到了邻二胺(Eq. 21).但是, 对于下面的反应却要使用THF 为溶剂方可获得较好的反应结果. 由此看来, 溶剂对这一反应的结果有着比较重要的影响(Eq. 22).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1327Savoia 等[57]用不同的醛和(S )-α-苯乙胺反应生成的亚胺, 再与Grignard 试剂或金属锂试剂反应, 最后得到了(S ,S )-和(S ,R )-两种非对映异构体的仲胺(Eq. 23).Parrodi 等[58]利用环己烯的环氧化产物和(S )-α-苯乙胺进行氨解, 得到非对映体129和130后, 与甲磺酰氯作用, 进一步得到了(S )-α-苯乙胺氮丙啶环己烷衍生物131,过开环, 就能够最终得到(1R ,2R ,1'S ,1''S )-N ,N'-二(α-苯基乙基)-1,2-环己基二胺(132)和(1S ,2S ,1'S , 1''S )-N ,N'-二(α-苯基乙基)-1,2-环己基二胺(133) (Scheme 12).中国科学院上海有机化学研究所马大为等[59]利用(R )-α-苯乙胺和1,2-二溴乙烷反应得到了具有C 2对称轴的手性邻二胺(Eq. 24).Savoia 等[60]用金属锂试剂和手性邻二亚胺反应成功地得到了具有C 2对称轴的邻二胺, 主要产物是(R ,R )- 137, 而(R ,S )-138, (S ,S )-139产率很低(Eq. 25).Juaristi 等[61]利用α-苯乙胺所合成的配体在二乙基锌对醛的加成反应进行了研究, 得到了较好的反应结果, ee 值最高达到66% (Eq. 26, 表2).Scheme 121328有 机 化 学 V ol. 25, 2005表2 在手性配体144～150存在的条件下二乙基锌对苯甲醛对映选择性加成Table 2 Enantioselecitive addition of Et 2Zn to benzaldehyde in the presence of chiral ligand 144～150Entry L* (5 mol%) Yield/% ee /% Config. of major enantiomer 1 (S ,S )-144 72 29 (R ) 2 (S ,S )-145 88 42 (S ) 3 (S ,S )-14673 65(R ) 4 (S )-147 79 27 (S ) 5 (S )-148 72 58 (R ) 6 (S ,S )-149 84 45 (S ) 7(S ,S )-15081 66(R )用α-苯乙胺合成新的手性配体, 这是利用已有的手性源合成新的手性化合物最便捷的合成方法之一. 但是, 其合成方法及合成出来的手性二胺配体在催化不对称反应中的应用还有待于进一步的发展.1.5 其它重要二胺配体及衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用尽管上述二胺类化合物的合成和在催化不对称反应中的应用取得了令人注目的成就, 形成了比较完整的体系. 但是, 对其它二胺类配体的研究工作也从未停止过, 并且随着研究工作的不断深入, 已经合成了具有很好催化活性和对映选择性的新型二胺类配体.20世纪90年代初期, Tomioka 等[62]利用苄胺和(3R ,4R )-二甲磺酸酯(151)进行环化反应得到吡咯烷类化合物152, 用Pd/C 进行还原后, 用甲酸进行处理, 得到(3R ,4R )-二苯基-四氢吡咯烷(153), 再将其和草酰氯反应, 就得到了邻二酰胺类化合物154, 最后用LiAlH 4进行还原, 得到了目标化合物trans -3,4-二取代吡咯烷类配体155(Scheme 13).Scheme 13Tomioka 等[63,64]随后用手性二胺和四氧化锇作为催化剂, 利用烯烃合成了具有高效对映选择性的二羟基类化合物, 得到了ee 值最高为99%的反应结果(Eq. 27).O'Hagan 等[65]报道了以L -脯氨酸(159)为初始反应物以95%的产率得到160. 但对于大量合成而言, 粗产物可以直接和Grignard 试剂反应生成161, 用乙酸乙酯重结晶可以得到固体161, 然后用Pd/C 做催化剂还原161就可得到162. 化合物162既可以与草酰氯在一定条件下反应后直接用LiAlH 4进行还原, 得到具有C 2对称轴的二胺类化合物163; 也可以与1,3-二碘丙烷在一定条件下反应得到具有C 2对称轴的二胺类化合物164(Scheme 14).Scheme 14在20世纪90年代初期, Mukaiyama 等[66～68]用手性二胺168和Sn(OTf)2形成的Lewis 酸作为催化剂, 得到了具有很好对映选择性的催化不对成羟醛缩合产物, ee 值最高达到了98%以上(Eq. 28).Kobayashi 等[68,69]报道了使用化学量的二胺配体172～174和Sn(OTf)2形成的Lewis 酸作为催化剂, 得到了具有较高对映选择性的Mukaiyama 羟醛缩合产物, 产物的ee 值达到了91%～98% (Eq. 29).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1329Oriyama 等[70]将手性二胺172和SnX 2用于催化外消旋仲醇的对映选择性酰化反应, 得到了176和177, 其ee 值最高分别达到了97%和84% (Eq. 30).Oriyama 等[71]在手性二胺172存在的条件下, 将内消旋的二醇和氯苄进行不对称酰化反应, 得到了化合物179和180, 这里得到了一种主要产物, 而且ee 值最高达到了96% (Eq. 31).Asami 等[72]利用手性二胺181和182和硼烷对酮进行还原反应, 取得了产率为84%～90%和ee 值最高为87%的反应结果(Eq. 32).Alexakis 等[73]通过手性二胺183对硝基烯烃进行了不对称Michael 加成反应, 产物ee 值高达98.6% (Eq. 33).用新颖的合成方法来合成新的手性二胺配体的研究工作仍在不断探索和发展之中. Singh 等[74]就是以(S )-扁桃酸为原料, 经过几步反应得到了一系列手性二胺191和192, 并将其用于二乙基锌对芳香醛的催化不对称加成反应(Scheme 15).Scheme 15以下是Singh 等合成出来的不同取代基取代的二胺配体191a ～191m (Chart 4).Singh 等首先在相同的反应条件下, 用同一种二胺配体191a 催化二乙基锌和不同的芳醛193进行加成反应, 得到了如 Eq. 34, Table 3所示结果.同时, Singh 等又在相同的反应条件下, 使用不同的催化剂, 使二乙基锌对同一种底物195进行加成反应,1330有 机 化 学 V ol. 25, 2005Chart 4表3 由(R )-191a 催化二乙基锌对醛的对映选择性加成反应 Table 3 Enantioselective addition of Et 2Zn to aldehydes by (R )-191a EntrySubstrate Yield/% ee /%1 Benzaldehyde84 47 2 2,4,6-Trimethylbenzaldehyde 67 46 3 4-Methoxybenzaldehyde 92 37 4 4-Methylzaldehyde 76 38 5 4-Chlorobenzaldehyde 88 53 6 4-Flurobenzaldehyde 77 54 7 Ferrocenealdehyde65 71得到了如下的反应结果(Eq. 35, Table 4).表4 由(R )-或(S )-191催化二乙基锌对氯苯甲醛的对映选择性加成反应Table 4 Enantioselective addition of Et 2Zn to 4-chloroalde- hydes by (R )- or (S )-191Entry Damine Yield/% ee /%1 (R )-191a 88 53 (S )2 (R )-191b 92 66 (S )3 (R )-191c 81 65 (S )4 (S )-191e 82 6 (R )5 (S )-191f 94 50 (R )6 (S )-191g 74 2 (S )7 (S )-191h 87 68 (S ) 8 (S )-191j 95 58 (S )9 (S )-191l 80 4 (S ) 10 (S )-191m 83 44 (R )同时, Singh 等将手性二胺在二乙基锌和醛的催化不对称加成反应中对产物构型的影响进行了分析和研究. 二乙基锌的不对称诱导加成反应可以通过图1中的优势过渡态进行解释. 如果二胺结构中的R 基团是甲基时, R 基团相对于手性中心来讲与苯基同位于一侧, 这样便有利于二乙基锌在与苯基相反的方向和氮原子进行配位, 结果, 醛以Si 面和金属锌接近, 从而得到了与配体的立体化学相反的立体构型产物. 但当R 基团大于甲基时, 相对于手性中心碳原子来讲, R 基团主要朝向利于进行加成反应, 于是, 就得到了和配体构型相同的和苯基方向相反的一侧, 在这种情况下, 醛的Re 面更有加成产物.图1 二乙基锌对醛的对映选择性加成反应中优势过度态模型 Figure 1 Favourable transition state models in enantioselective addition of Et 2Zn to aldehydesSingh 等[75]把所合成的二胺配体与丁基锂作用形成氨基锂, 在对环己烯的环氧化物进行对映选择性去质子化反应的研究中, 也得到了比较好的反应结果(Eq. 36).No. 11艾林等：手性二胺的合成及其在催化不对称反应中的应用1331Asami 等[76]将手性氨基锂用于催化内消旋环氧化物的对映选择性去对称化反应的研究, 也得到了较好的反应结果(Eq. 37).Andersson 等[77]在应用氨基锂对外消旋化合物进行动力学拆分和去质子化反应的研究中, 取得了很好的研究结果(Eq. 38).这些实验结果表明, 新的手性二胺配体的合成以及它们在催化不对称反应中的应用, 是对手性二胺化学研究进行的重要补充. 总之, 它们所具有的良好催化活性和对映选择性, 也必将进一步促进新型手性二胺配体及其衍生物的合成及其在多种催化不对称反应中的广泛应用.2 结束语手性二胺配体1,2-二氨基环己烷及其衍生物, 1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷及其衍生物和1,1'-二萘基-2,2'-二胺及其衍生物, 对他们进行研究的重点除了在合成新的衍生物以外, 更重要的可能会在寻找新的应用领域方面会有所作为. 而利用α-苯乙胺进行手性二胺的合成以及其它新型手性二胺的合成, 则将成为人们今后更主要的研究目标, 其应用也会处于不断探索和拓展之中. 总之, 手性二胺类化合物的合成和应用, 在催化不对称合成化学里是一个十分重要的研究领域. 新颖, 便捷的合成方法会不断涌现. 同时, 具有高效催化活性和对映选择性的手性二胺配体, 在诸多方面, 特别是在不对称合成化学研究领域里的应用必将更加广泛和深入. 手性二胺化学的发展必定会对不对称合成化学的发展做出其应有的贡献.References1 (a) Michalson, E. 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Lett.1989, 1319.(g) Kobayashi, S.; Kawasuji, T.; Mori, N. Chem. Lett. 1994,217.(h) Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Sakata, K.; Emura, T.; Deto,K.; Saitoh, M. Chem. Lett. 1995, 179.70 Oriyama, T.; Hori, Y.; Imai, K.; Sasaki, R. TetrahedronLett. 1996, 37, 8543.71 Oriyama, T.; Imai, K.; Hosoya, T.; Sano, T. TetrahedronLett. 1998, 39, 397.72 Sato, S.; Watanabe, H.; Asami, M. Tetrahedron: Asymmetry2000, 11, 4329.73 Andrey, O.; Alexakis, A.; Bernardinelli, G. O rg. Lett.2003,5, 2559.74 Saravanan, P.; Bisai, A.; Baktharaman, S.; Chandrasekhar,M.; Singh, V. K. Tetrahedron2002, 58, 4693.75 Bhuniya, D.; DattaGupta, A.; Singh, V. K. J. Org.Chem.1996, 61, 6108.76 Asami, M.; Ishizaki, T.; Inoue, S. Tetrahedron: Asymmetry1994, 5, 793.77 Gayet, A.; Bertilsson, S.; Andersson, P. G. Org. Lett. 2002,4, 3777.(Y0408314 ZHAO, C. H.)CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRYV olume 25, Number 11 (YOUJI HUAXUE )November 2005CONTENTSSynthesis of Chiral Diamines with C 2 Symmetry and Their Applications to Catalytic Asymmetric ReactionsAI, Lin; XIAO, Ji-Chuan; SHEN, Xiu-Min; ZHANG, Cong *Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1319Optically active diamines have been extensively used as chiral ligands in a variety of asymmetric transformations. This review describes recent advances in design and syn-thesis of chiral diamines and their application to asymmetric synthesis.Olefin Cross-Metathesis Reactions and Their Applications to Organic SynthesisGUO, Ying-Cen; XIAO, Wen-Jing * Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1334The olefin cross-metathesis reaction is one of the most efficient methods for the con-struction of C ＝C bonds. In this paper, the recent progress of olefin cross-metathesis reaction and their applications to organic synthesis is reviewed.Recent Advances on Application of Low Valent Titanium to Organic SynthesisYANG, Zhong-Shun; LI, Ying *Chin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1342McMurry reaction has displayed much significance in organic synthesis since it was discovered in 1970’s. Recent developments on application of low valent titanium toorganic synthesis including those of (non)natural products and their analogs, novel sub-strates as well as the extended/improved McMurry reaction are reviewed.Progress in the Chemical Reactions of Chlorophyll-a Derivatives and Synthesis of Polysubstituted Chlorin or PorphyrinWANG , Jin-JunChin. J. Org. Chem. 2005, 25(11), 1353The activity of chemical reaction and application of chlorophyll-a derivatives depend on their special physicochemical properties and asymmetrical skeleton structure bearing many active substituted groups. This review deals with the recent progress in the syn-thesis of polysubstituted chlorin or porphyrin based on the chemical reaction and struc-tural modification of chlorophyll-a derivatives.。
有机合成中的手性诱导催化反应
有机合成中的手性诱导催化反应手性诱导催化反应是有机合成领域中的重要研究方向之一。
应用手性诱导催化反应可以有效地合成手性化合物，具有广泛的应用前景。
本文将探讨手性诱导催化反应的基本原理、常见的催化剂种类以及相关的研究进展。
一、手性诱导催化反应的基本原理手性诱导催化反应是利用手性催化剂（如手性配体、手性金属络合物等）引发的对映选择性反应。
在手性诱导催化反应中，手性催化剂与底物之间形成一个手性催化剂底物复合物，通过调控底物的进入方式或影响反应的过渡态结构，实现手性诱导反应的产物中存在对映异构体。
二、常见的手性催化剂1. 手性配体手性配体是手性催化剂中最常见的一种。
常用的手性配体有膦配体、胺配体等。
通过合理设计和选择手性配体，可以实现对底物的高度对映选择性催化。
2. 手性金属络合物手性金属络合物是另一类重要的手性催化剂。
通过合成手性金属络合物，可以实现对手性底物的高效催化反应。
常见的手性金属络合物有手性铯、钴、铜等。
三、手性诱导催化反应的研究进展1. 烯烃的不对称氢化反应烯烃的不对称氢化反应是手性诱导催化反应中的经典反应之一。
通过使用手性配体催化剂，可以实现对烯烃底物的高度对映选择性氢化反应。
2. 不对称芳基化反应不对称芳基化反应是手性诱导催化反应中的重要反应类型。
通过使用手性配体和手性金属络合物催化剂，可以实现对底物芳基化反应的高度对映选择性。
3. 不对称烷基化反应不对称烷基化反应是近年来手性诱导催化反应领域的一个新兴研究方向。
通过合理设计手性配体和反应条件，可以实现对底物烷基化反应的高度手性选择性。
四、手性诱导催化反应的应用前景手性诱导催化反应在有机合成领域具有广泛的应用前景。
通过合理设计和选择手性催化剂，可以实现手性化合物的高效合成，并应用于药物合成、天然产物合成等领域。
不仅如此，手性诱导催化反应还可以为探索新型手性催化剂提供理论和实践基础，推动手性催化领域的发展。
综上所述，手性诱导催化反应是有机合成领域中一项重要的研究内容。
手性磷酸在不对称傅克烷基化反应中的应用
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前催化研 究的热 点 简要 分析 了手性磷 酸催 化特性 ，按 芳基 受体类 型的 不同 ，综述 了在 该新 型催 化 剂的作 用 下 ，一 些富 电子 芳环 与一 系列底物 如 ，一 不饱 和 醛或 酮、 ，一 不饱和 硝基 烯烃 、 简单的 醛或 酮 、亚胺 、 烯胺等之 间高对 映选择性 的不对 称傅克反 应的研 究进展 。
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不对称反应及应用—手性合成前沿研究
不对称反应及应用—手性合成前沿研究不对称合成是有机化学领域中一种重要的合成方法，通过该方法可以制备手性分子，即具有手性空间结构的有机分子。
手性分子在药物、农药、材料等领域具有广泛的应用价值，因此手性合成一直是有机化学研究的热点之一、不对称反应是实现手性合成的核心技术之一，其优势在于可以选择性地控制产物的手性结构，提高产品的立体选择性和产率。
本文将重点介绍不对称反应及其在手性合成前沿研究中的应用。
不对称反应是指在反应中产生手性产物，同时控制产物手性结构的过程。
不对称反应主要包括催化剂不对称反应和合成不对称反应两大类。
催化剂不对称反应是通过手性催化剂促进反应进行，如不对称氢化、不对称氨基化、不对称烯基化等。
合成不对称反应是通过手性试剂实现反应不对称性，如不对称亲核取代、不对称环化等。
不对称反应在有机合成中起着重要的作用，可以用于制备手性有机分子、手性药物等。
手性合成是有机化学研究的重要方向之一，目前在手性合成领域中，不对称反应的研究是一个热点。
一些新型不对称反应的开发和应用正在成为手性合成领域的前沿研究。
例如，最近几年来，金属催化的不对称反应得到了广泛关注。
金属催化的不对称反应具有底物范围广、反应条件温和等优点，因此在手性合成中具有广阔的应用前景。
目前，已经有许多金属催化的不对称反应已经成功开发，例如不对称氢化、不对称羟基化、不对称氨基化等。
此外，还有一些其他新型的不对称反应也在手性合成领域中得到了应用。
例如，不对称有机催化反应、不对称电化学反应等。
不对称有机催化是利用手性有机分子作为催化剂促进反应的进行，该方法具有催化条件温和、底物范围广等优点，因此在手性合成中具有很大的应用潜力。
不对称电化学反应是通过电化学手性诱导实现反应的手性选择性，该方法具有可控性强等优点，可以用于制备手性分子。
总的来说，不对称反应及其在手性合成领域的应用是有机化学研究的热点之一，不同类型的不对称反应各有特点，可以根据具体的需求选择合适的方法。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。