基因治疗的研究进展
肥厚型心肌病的基因治疗研究进展
肥厚型心肌病的基因治疗研究进展蒋显超【摘要】Hypertrophic cardiomyopathy is a monogenic heart disease and the most frequent cause of sudden death in young people. Gene therapy to treat hypertrophic cardiomyopathy is an appealing strategy because of the limited therapeutic options available to manage the most severe hypertrophic cardiomyopathy.Nevertheless,the growing understanding of the molecular basis of these diseases,and the development of sophisticated viral vectors and delivery strategies are providing researchers with adequate means to target specific genes and pathways involved in disorders of hypertrophic cardiomyopathy.Data from preclinical studies have demonstrated that gene therapy can be successfully used to relief or prevent hypertrophic cardiomyopathy.Therefore,gene therapy might plausibly become a treatment option for patients with difficulty to manage inherited hypertrophic cardiomyopathy.In this review,we summarize the preclinical studies into gene therapy for hypertrophic cardiomyopathy.%肥厚型心肌病是单基因常染色体显性遗传性疾病,是导致青少年猝死的常见原因.传统治疗多以改善症状为主,无法延缓心肌肥厚乃至心力衰竭的进展.近年来,随着分子生物学技术的飞速发展,基因治疗在传统治疗的基础上为肥厚型心肌病临床治疗提供了新思路.现就肥厚型心肌病的基因治疗研究进展进行综述.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2018(039)003【总页数】5页(P335-339)【关键词】肥厚型心肌病;单基因疾病;基因治疗【作者】蒋显超【作者单位】北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院小儿心脏外科,北京100037【正文语种】中文【中图分类】R542.2;Q789肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是导致猝死、心力衰竭及心房颤动(合并脑栓塞性卒中)的重要原因之一[1-3]。
胰腺癌基因治疗进展
人员和学生要慎重使用 ,可采用白 天小量 或减量 服用 , 在晚 睡前 治疗 5～7 日后 ,疗效不明显或无效的病例 ,应及时转 诊到 有条 件 30 min 加量服用 ,并且在病情控制后逐 渐减量的 方法 , 以药在 AC 治疗中的优势 ,减少不良反应的发生 。 参考文献 糖皮质激素的 使用 主要 是利 用其 抗炎 及抗 过敏 作用 ,是 治 [1 ] Fujimura M , Sakamoto S , Ma tsuda T. Broncho dilator - re2 疗 AC 的主要药物 。在使用 时以吸 入二丙 酸倍氯 米松 等治疗 最 sistive co ugh in atopic patient s : bronchial rever sibility and 为安全有效 ,但对于不能做吸入的 患者可 行口服 地塞米 松治疗 , hype rre sponsiveness. Inte rn Med ,1992 ,31 :447 - 452. 用药时间应注意在使用 3～5 日症 状减轻 后 , 及时逐 渐减药 直至 停药 。 作者单位 :615013 四川省西昌学院校医院 以上三种药物 是治 疗方 案中 的主 要药 物 , 还可 以根 据病 情 需要辅以其他对 症处 理所 需要 的药 物 , 不再 赘述 。对于 经上 述
胰腺癌基因治 疗进展
商志远1 卢永刚1 谭 晶2
【中图分类号】 R735. 9 【文献标识码】 A 【文章编号】 1672 - 5085 (2008) 07 - 0003 - 03 【摘 要】 目的 : 总结胰腺癌基因治疗的进展 。方法 分析近五年来国内 、 国外有关胰腺癌 基因治疗 进展的文献 报道 。 结果 在随 着 分子生物学 、 免疫学的不断进步过程中 ,人们对胰腺癌 的发生 , 发展 机制的认 识有了 长足的 进步 。不断 利用基 因重组 技术 、 基因 替 代、 核酸疫苗 、 转染细胞因子 、 肿瘤特异性复制健性 全病 毒治疗 、 抗 血管生 成等 手段 ,为 胰腺癌 治疗 开辟新 的治 疗途径 留下 更多 舞 台 。结论 虽然胰腺癌的基因治疗取得了可喜进 展 ,但到目前为止 ,这些治疗尚属于试验阶段 。 【关键词】 胰腺癌 ; 基因 ; 治疗 【Abstra ct 】 Objective : To summarize the recent gene t herapy on panc reatic ca rcinoma . Met hods: Relevant ref ere nces abo ut gene t herapy of pancreatic ca ncer , whic h were published recently domestic and abroad were collected and reviewed. Result : People ha ve made a gr eat p rogre ss o n the re searc h of how happening a nd developme nt of pa ncreatic carcino ma . Ma ny techniques such a s Gene t ransfer 、 gene r eplace me nt 、 DNA vaccine 、 transductio n of cell f actor 、 tumor - specif ic replica tion compete nt vir us ther ap y and anti vessel growt h therapy whic h are exploited for the new f ield of therapy on pancreatic ca rcinoma , lea ve us more space. Conclusion : Al 2 though t he studie s of gene the rap y of pancr eatic carcinoma have developed a lot , t hey a re only in the experime ntal stages. 【key wor ds】 Pa ncreatic carcinoma ; Ge ne ; The rap y 胰腺癌的发病率占恶性肿 瘤的 1 % - 5 % , 近年 来世界 范围 内有明显增多的趋势 ,其传统的治 疗方法 主要是 手术切 除为主 , 放疗和化疗药物 联合 治疗 。虽然 经改 良手 术方 法 , 改变 放疗 化 疗策略 ,进行综合治 疗后 , 但 结果 并不 令人 满意 , 胰 腺癌 患者 死 亡率仍然居高不下 ,其五年生存率低于 5 % 。近 年来随着分 子生 物学 , 基因免疫学的 进步 , 人 们从 基因 、 免 疫的 角度 对胰 腺癌 的 发病机制有了新 的认 识 , 为胰 腺癌 的治 疗提 供新 途径 ,新 方法 。 现就近年来胰腺癌基因治疗的研究 进展 作一 综述 。 1 自杀基因 将自杀基因导 入人 肿瘤 细胞 ,使 其产 生酶 并将 无毒 性的 药 物前体代谢成毒 性产物 而杀 伤肿 瘤细 胞 , 这种 疗法 称为 肿瘤 的 自杀基因治疗 。大肠杆菌的胞嘧啶 脱氨酶 能将 5 氟胞 嘧啶 (5 FC) 代谢成 5 氟尿嘧 啶 (5 - FU) ) , 5 - F U 能抑制 RNA 和 DNA 的合成而导致细 胞死 亡 。有 研究 证实 , 尚 未转 导的 细胞 与转 导 细胞混合培养或接种 于裸鼠 时 ,也被 5 - FU 通过 旁观 者效应 的 机制杀伤 , 使该方法在肿瘤细胞的 CD 蛋白转导 率较低时即 可产 生良好的抗肿瘤效果 。融合自 杀基因 就是利 用基因 工程技 术将 自杀基因与另一 种基因 连接 在一 起 , 以增 强自 杀基 因治 疗肿 瘤 的疗效 。目前应用较多的是 CD - TK 融合基因 。 2 受体基因 : 研究表明 , 生长抑 素及 类似 物不 仅能 抑制 胰腺 癌细 胞的 增 殖 , 还能促进其凋亡 [1 ] 。生长抑 素是 由 D 细胞 分泌 的一 种环 状
基因治疗产品的质量控制分析方法及研究进展
Research progress in quality control analysis methods for gene therapy products*
示产品含量即病毒数量的指标。病毒滴度分为总颗
20 日， 网站的数据显示全球已登记基 粒数、基因组滴度、感染性滴度、转导滴度等不同的类
因治疗临床试验总数为 4 091 项，其中美国 2 198 项， 型。总颗粒数和基因组滴度表示病毒的物的研究开发以及规模 物理滴度；感染性滴度和转导滴度表示有生物活性
滴度法所测得的结果。
转基因的表达产生影响。因此，较为理想的转导滴
1.2.3 感染性滴度 感染性滴度指标表示产品中 度测定方法是采用与病人体内靶细胞相同类型的细
具 有 感 染 性 病 毒 颗 粒 的 总 数。 感 染 性 滴 度 测 定 的 传 统 方 法 是 噬 斑（PFU）法 和 半 数 组 织 细 胞 感 染 量 （TCID50）法［20］。 这 些 方 法 主 要 依 靠 人 为 识 别 噬 斑 或细胞病变作为计数判定的依据，造成测定结果的
Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis
药 物 分 析 杂 志 Chin J Pharm Anal 2020,40(1)
·5·
基因治疗（gene therapy）是指将外源正常基因 因进行鉴定。限制性酶切图谱分析中需要选用适当
导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷和异常引起的 的内切酶，必要时可使用多个内切酶，使切得的 DNA
Abstract：In recent years，gene therapy products have become a hot spot in drug R&D at home and abroad. For the gene therapy products in R&D stage，quality research should be conducted to establish corresponding quality control methods and standards，which is an important guarantee for product safety and effectiveness and one of the important steps in the industrialization process. Quality control items of gene therapy products include identification，content，potency，purity，impurities and other routine test items，etc. This paper describes in detail the analytical methods that can be used for these quality control items in various gene therapy products. For novel gene therapy products，it is urgent to develop appropriate analytical methods for effective quality control，while the quality control methods and standards for products which have already been approved for market or clinical research need to be further improved and perfected. Keywords：gene therapy products；quality control；quality requirement；analytical methods；safety；effectiveness； identification test；content；potency；purity；impurity
RNA干扰HOX基因的表达与白血病基因治疗的研究进展
RNA干扰HOX基因的表达与白血病基因治疗的研究进展摘要研究表明HOX基因与白血病的发生发展有着密切联系。
HOX基因与早期造血干细胞的功能有关，又参与了后期造血细胞的分化与系定向分化过程，其表达异常可导致白血病的发生。
RNA干扰技术是双链RNA（double strandRNA,dsRNA)介导的序列特异性转录后引起同源靶基因表达沉默，从而阻断靶基因的表达，是一种高效的基因阻断技术。
利用RNAi技术,抑制HOX基因的表达,可能成为白血病基因治疗的新途径，本文对RNA干扰HOX基因用于白血病基因治疗的研究作一综述。
关键词 HOX基因 RNA干扰白血病基因治疗1 HOX基因的概述1.1 HOX基因的结构特点同源异型盒基因（homeobox genes HOX)是在酵母乃至人类几乎所有真核细胞中表达的一类基因，最初由Mcginnis等[1]在果蝇发育调控的研究中发现。
HOX被分为两大类，人类HOX基因家族属于HOX I类基因，迄今已鉴定出了39个人类HOX基因，成簇的出现，包含A、B、C、D 4个簇，依次定位于7、17、12、2号染色体上，每簇均含有9～11独立的，具有特定的时空表达模式基因；HOX基因不论片段大小，均含有183bp的高度保守序列，它编码61个氨基酸，称为同源结构域(Homeodomain，HD)。
HOXⅡ类又称为non-HOX基因，根据附加的保守序列又可分以为若干个家族，包括Pax、Emx、Msx、Pou、Tale等。
1.2 HOX基因表达特点：胚胎发育时期，HOX在基因簇中的表达是按照染色体中3’→5’端，以时间先后顺序逐个启动的，在特定空间位置依次表达或沉默。
在同一表达区，同一染色体上越靠近5’端的基因比其前部的基因在表达上更有功能上的优势。
HOX基因可以部分或完全代替被影响的异簇同序号的HOX基因的功能。
等位基因突变越多，表现型变异就越严重[2]。
每个HOX基因在胚胎发育过程中都有各自的范围，一定区域内的HOX基因的表达与其特定的体节形成有关[3]。
抑郁症的遗传学研究进展与基因治疗前景
抑郁症的遗传学研究进展与基因治疗前景抑郁症是一种常见的精神障碍，全球范围内影响着大量人群的身心健康。
而抑郁症的发病机制一直备受关注，其中遗传因素在疾病的发展中起着重要作用。
本文将探讨抑郁症的遗传学研究进展以及基因治疗的前景。
一、抑郁症的遗传学研究进展抑郁症作为一种复杂的精神疾病，其遗传背景的研究一直是科学家们关注的焦点。
通过家族研究和双生子研究等方法，科学家们揭示了抑郁症在家族中的聚集性。
他们发现，与没有抑郁症家族史的人相比，患有一位一级亲属抑郁症的人群中患病风险明显增加。
另外，双生子研究发现，同卵双生子患病一致性明显高于异卵双生子，这进一步支持了遗传因素对抑郁症的显著贡献。
二、基因与抑郁症的关联随着技术的进步，科学家们开始关注抑郁症和特定基因之间的关联。
已进行的研究发现，多个基因可能与抑郁症发病风险相关。
其中，Serotonin transporter (5-HTT)基因是目前研究最广泛的一类基因之一，它编码了5-羟色胺运输蛋白，该蛋白在神经递质的传递过程中发挥重要作用。
研究人员发现，5-HTT基因的功能性多态性与抑郁症的易感性相关。
此外，BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)基因也引起了研究人员的浓厚兴趣。
BDNF是神经营养因子，在神经元的发育和功能调节中扮演重要角色。
研究发现，BDNF基因在抑郁症患者中表达下调，这可能与疾病的发展密切相关。
三、基因治疗的前景在了解抑郁症的遗传学进展的基础上，许多科学家开始尝试基因治疗的方法来应对这一疾病。
基因治疗是一种新兴的治疗策略，通过改变患者体内特定基因的表达来纠正异常症状。
对于抑郁症，一种常见的基因治疗方法是通过递送正常的基因或基因产物来恢复受影响的神经环路的正常功能。
以5-HTT基因为例，科学家们探索着使用病毒载体将正常5-HTT基因导入患者体内，从而增强神经递质的传递效能，改善抑郁症症状。
虽然基因治疗的研究仍在探索阶段，但其中的潜力令人充满期待。
肿瘤基因治疗的研究进展
表达，阻断了ＮＦＫＢ和ＡＰ—ｌ信号通路的激活，抑制
了骨髓瘤细胞的生长。小鼠体内敲低内源删彤能
观察到骨髓瘤细胞增殖减少，凋亡增加。Ｈｕａｎｇ等９１
通过ＲＮＡｉ特异下调ＨｅＬａ细胞口一ｃａｔｅｎｉｎ的表达后，
Ｓｅｎａｔｕｓ等”２１发现了一种ｐ５３羧基末端肽。可重新恢 复ｐ５３的瘤细胞吞噬作用，而对其他的良性肿瘤及 人外周骨髓瘤细胞的作用较小。ｐ１６基因是另一个 重要的抑癌基因，动物实验发现在消化道肿瘤中导 入ｐ１６基因，肿瘤抑制率达到５９．１４％””。
４３６
鑫耵美ｓＩ蔗术Ｈ通讯”１．２３一．３～２０１２ＢＩＯＴＥＣ
ＬＥＴＴＥＲＳＩＮ
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ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０００２．２０１２．０３．０３０
综
述
肿瘤基因治疗的研究进展
梁迎春，程龙，叶棋浓
军事医学科学院生物工程研究所，北京１００８５０
目前已分离克隆出２０余种抑癌基因。ｐ５３基因 是与人类肿瘤相关性最高的Байду номын сангаас癌基因，因编码一种
相对分子质量为５３ ｋＤ的蛋白质而得名，其表达产
物为基因调节蛋白（ｐ５３蛋白），当ＤＮＡ受到损伤时
ｐ５３蛋白表达急剧增加，可抑制细胞周期进一步运
转。一旦ｐ５３基因发生突变，ｐ５３蛋白失活，细胞分 裂失去节制，就可能发生癌变。Ａｖｅｒｙ—Ｋｉｅｊｄａ等”’发
１基因沉默治疗
１．１
ＲＮＡ干扰的定义和原理
ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ
ｃｏｍｐｌｅｘ，
ＲＩＳＣ）。激活ＲＩＳＣ需要一个ＡＴＰ依赖的将小分子
收稿Ｆｊ期：２０１１－０８—２５ 基金项目：国家自然科学基金《８１０７２１７３）
慢性疼痛基因治疗的研究现状和进展
息 ， 被 敏 感 的 心 理 状 态 予 以增 强 ， 表 现 出 心 理 性 疼 痛 。 但 就 行 为性 疼 痛 更 为 少 见 ， 见 于 中 年 人 群 ， 疼 痛 形 式 表 现 特 仅 其
殊 ， 由行 为 表 现疼 痛 ， 个 体 差 异 行 为 性 疼 痛 表 现 亦 不 同 ， 常 因 严重者无法从事 社会活 动和工 作。慢性 疼痛 常合并 表现 出 精神抑郁 、 悲观 等 情 绪 ， 人 不 仅 有 实 质 性 组 织 损 伤 同 时 还 病
ｔｏ ｆａ ｒ ｓｓ ａ ｔ ｈ ａ ｉ ａ ｃｆｅ ｅ ｉ ｎ ｗｉｈ ｃ ｔ ｎ ａ ｌｏ ｉ ｎ ｏ ｅ ｉｔ ｎ ， ｅ ｖｌ ｃ ｌ ｉｉｄ ｌ ｓｏ ｔ ｕ ｔ ｇ ｂ ｌ ｎ ｙ ｉ ｏ
ｐａｔ ｏ ａ ｓｎ（ＥＲ Ａ ｌｓ ｃｍｐ ｒ ｏ ｙ ｉ Ｂ Ｃ）ｓ ｄ ［ ］ Ｃ ｒｕａｉｎ ９ ７， ６ ｔ ｙ Ｊ ． ｉ ｌｔ ，１９ ９ ｕ ｃ ｏ
ｃ ｎ ｅ ． Ｅｃ ｍｅ ａ ｅ ， ｏ ａｉ ｎ ｌｔ ｅ ｅ ｔｍｙ ，ａ ｄ ｂ ｌ ｏ ｎ ｉ — ｅ ｔｒ ｉ ｒｌ ｓ ｒ ｒ ｔ ｔｏ ａ ｈ ｒ ｃ ｏ ｎ ａｌ ｎａ ｇｏ ｏ
［ ８ Ａ ａ ｕａＹ，ｕｕ ａ ａＹ，ｓｉａ ａＳ，ｅ ａ． ｕ ｃｓｆｌｐｅｉ ． １ ］ ｓｋ ｒ Ｆ ｒｋ ｗ Ｉ ｋｗ ｔ １Ｓ ｃ ｅｓｕ ｒｄｌ ｈ ａ
４８ ５—４ ８． ９
［９ １ ］李 伟杰 ， 贾国 良 ， 文怡 ， ．切 割球 囊 冠状 动 脉 腔 内成 形 郭 等 术 １２例［ ］ 中国介入 心脏 病学 杂 志 ，０ ２，０（ ：７ ０ Ｊ． ２ ０ １ ４） １ ２—
１ ４． ７
［７ ｈ Ｓ Ｙ ｏ Ｈ， ｅ Ｗ，ｔ １Ｅ ｅｔ ｅ ｅｓ ｆ ｈ ｕｇ ｇ １ ］Ａ ｎ Ｍ ， ｏｎ Ｊ Ｌ ｅ Ｊ ｅ ａ ｆ ｃ ｖｎ ｓ ｏ ｔｅｈ ｇｉ ． ｆ ｉ ｎ
心房颤动的基因治疗研究进展
簸二÷霹攀蕤缓菰ＤＮＡ疼毒，奎径１９～戆Ｅｔｍ，ＡＡＶ舞ｒｅｐ
秘ｃａｐ基阑组成，并崴被终端骡Ｐ环绕。应糯于基裰治疗， 这两个撼因都可以被删除，留下ＩＴＰ包裹目的基因插入。蹦 熬，转基因治疗使弼艨癜毒及艨瘸毒微赖鹣裁髂转运基戮淡 减少免疫葳瘟，圊露它《默提裔对徽搬黪静渗透往，趱薅麓 爨转染鹩均匀性翻肖羧性¨“。 过去凡年，通避瘸毒载体终｛奉内心驻转基西秘渗疗穗 不凝褥麓证实。心臌憋基因转导主要有三释方法：冠袄瓣黥 （篱称冠脉）灌注法；心肌直接淀射法；经心瓤基因涂染转臀 法。Ｄｏｎａｈｕｅ等”酬掇遵了嚣爨瀵注法，郄主璐艨黎黪凌艨交 叉辫夹技术，这一方法是将导誊撬入左塞心尖，遥遵警管注 射商浓魔腺病毒，同时用另一根特制的导管在心导管的避 端交叉钳夹主、肺动脉ｌＯ～４０ ｓ。通过交叉钳夹主、肺动脉，
腰椎间盘退变的流行病、遗传学及基因治疗研究进展
目 录
• 流行病学研究 • 遗传学研究 • 基因治疗研究 • 总结与展望
01
流行病学研究
发病率和患病率
发病率
腰椎间盘退变是一种常见的疾病，发病率随着年龄的增长而增加。据统计，约 有80%的人在60岁时会出现腰椎间盘退变的症状。
患病率
患病率是指某一特定时间内总人口中患有某种疾病的人数所占的比例。据调查， 腰椎间盘退变的患病率在50岁以上的人群中约为20%。
多基因遗传模式
大多数腰椎间盘退变是由多个基因的变异共同作用引起的，这些变异可能涉及多个生物学过程，如细胞外基质代谢、 炎症反应等。
环境与遗传交互作用
除了基因变异外，环境因素（如长期久坐、重体力劳动等）也可能与遗传因素相互作用，影响腰椎间盘 退变的发生和发展。
基因组关联研究
要点一
方法
基因组关联研究是一种用于识别与复 杂疾病相关基因的方法。通过比较患 有和未患有腰椎间盘退变的人群中基 因变异频率的差异，可以发现与该疾 病相关的基因区域。
挑战
然而，研究也面临诸多挑战，如样本量不足、研究方法不一致以及缺乏长期随访数据等。这些因素限制了研究的 可靠性和可重复性，影响了研究成果的推广和应用。
未来研究方向
01
流行病学研究
未来的流行病学研究应进一步探讨腰 椎间盘退变的危险因素和保护因素， 加强国际合作和数据共享，以提高研 究的代表性和可靠性。
危险因素
年龄
性别
年龄是腰椎间盘退变的主要危险因素之一 。随着年龄的增长，腰椎间盘的水分和弹 性逐渐减少，导致退变的发生。
男性比女性更容易患上腰椎间盘退变。这 可能与男性和女性在生理结构、激素水平 和生活习惯等方面的差异有关。
肿瘤基因治疗的研究进展与思考
实验证据 ． 著名的 Ｅ Ｆ 如 Ｇ Ｒ和 Ｋ ｒｓ —ａ 突变 ， 在肺腺 癌 中各 自的突变频 率都非常 高， 但是很 少有患者 同时具有 两个 突变。癌 基 因依 “ 赖” ０ ｃｇｎ ｄ ｉ ｉ ） 论也许 能很好 地解释信号通路 突变的拮抗现 象。这一理论认 为， （ ｏ Ａ ｄｃ ｏ 理 ｔ 虽然肿瘤细胞的 出现 涉及到很 多、 复 杂的遗传和表型的异常 ， 有些异常的 出现明显依 赖于某个肿瘤 细胞增殖 、 但 存活相关的癌基 因及其信号通路 ， 这一特定癌基因 如 失活 ， 这些相 关的异 常就会 发生异 于正 常癌 细胞 的改 变。无论是协 同还 是拮抗作 用， 都要求肿 瘤治疗药物研发 以癌 变过 程 中发 生异 常的信号通路 为标靶 ， 不是仅针 对其 中单 个基 因。 因此 ， 而 开发 能同时调 控 多个信 号通路的基 因药物如 ｍ ｃｏ Ｎ 或者多 ｉｒＲ Ａ， 基 因联合治疗将是肿瘤基因治疗可供 选择 的重要 思路 。
综 述
肿 瘤 基 因 疗 究进 展 与思 考 治 的研
王启钊 吕颖 慧
摘要
费 凌娜
综述
许 瑞安
审校
肿瘤基 因治疗的临床研究开展将Ｊ ２ 年 ， ２ Ｏ 迄今 有近 １ ０ Ｌ ０个项 目已经或 正在 开展 ， ０ 涉及 多种基 因、 多种载体以及绝大
多数肿 瘤类型。然而 ， 因药物在 临床上对肿 瘤的长效治疗效果 尚无定论 ， 基 出现这一现 象的 主要 原 因之一是对肿瘤发 生与生长 涉及 多基 因、 多步骤的复杂病变过程缺乏 系统认识。研 究发现 ， 瘤 内众 多的基 因突 变主要集 中在几条 已知 的信号通路上 ， 肿 且突
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基因治疗的研究进展 摘要:基因治疗可以治疗直接或间接与基因有关的疾病,如传染性疾病、癌症、冠心病、高血压、糖尿病等。本文介绍了我国基因治疗的概况,着重介绍了基因治疗的研究进展,特别是在肿瘤、高血压的治疗和抗病毒上的应用,并分析了基因治疗的前景。
关键词:基因治疗研究 治疗进展 治疗前景 1 基因治疗的研究进展 近年来,由于医学的进步,诊断和治疗的水平不断提高,从前威胁人类健康的一些疾病,如癌症、冠心病、高血压等常见疾病已经逐步得到控制,发病率大大降低,有些甚至已经可以完全治愈。基因治疗在这方面有很大的建树。
1.1 肿瘤基因治疗的研究进展[5][6] 随着社会发展需要,细胞生物学和分子生物学的研究飞速发展,人们也将目光投入到肿瘤的基因治疗中并已有了一些进展,如针对肿瘤细胞、肿瘤的血管改变、肿瘤患者的免疫系统和骨髓变化的基因治疗等。
目前,肿瘤基因治疗的主要途径包括:抑癌基因治疗,癌基因治疗,免疫基因治疗,自杀基因治疗,耐药基因治疗,抗血管生成基因治疗等。 1.1.1 抑癌基因治疗 在很多情况下,肿瘤产生的部分原因是由于抑癌基因的失活。因此,肿瘤基因治疗的一种重要的新的模式即是将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞中,以补偿和代替失活的抑癌基因,从而抑制肿瘤的生长或逆转其表型。
研究表明,在临床应用中抑癌基因p53,p16的效果较好,抑制能力较强,其它抑癌基因如p21,p27,Rb,BRCA等虽能抑制肿瘤细胞的生长,但总有某些方面的缺陷或局限性,或者抑瘤谱有限,或者抑制能力远弱于p53,例如:BRCA1仅仅是家族性乳腺癌和卵巢癌的遗传易感基因。因此,其它抑癌基因尚处于研究阶段。
1.1.2 针对癌基因的治疗 在正常情况下,人的正常细胞中存在的癌基因是处于不表达状态或是表达水平较低的,不会引起细胞的恶性转化,某些野生型蛋白的表达甚至没有恶性转化的功能。但是当这些基因受到外界刺激改变时,就会异常表达,从而发生恶性转化。因此针对癌基因的治疗主要是导入癌基因反义序列,使其表达封闭,或引入rev等方法阻止癌细胞的生长。
1.1.3 肿瘤免疫基因治疗 肿瘤免疫基因治疗主要是有效激活抗肿瘤免疫功能,即将在抗肿瘤效应细胞中导入细胞因子,以免疫效应细胞为载体细胞,将其携带至体内靶细胞,使细胞因子局部浓度提高以增强抗肿瘤作用。
除了免疫效应细胞介导的细胞因子的基因治疗外,现在研究最多的是采用转基因疗法来增强机体免疫系统对肿瘤的识别,从而消灭肿瘤,主要是对以树突状细胞为代表的抗原呈递细胞的研究。
1.1.4 自杀基因治疗或酶药物前体疗法 将某些细菌或病毒的药物敏感基因导入肿瘤细胞,此基因编码的特异性酶类将原先对细胞无毒或毒性极低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成毒性产物,达到杀死肿瘤细胞的目的。这类药物敏感基因称为“自杀基因”。
目前研究最深入、应用最早、进展最快的自杀基因系统是单纯疱疹病毒(HSV)胸腺激酶基因/苷昔洛韦系统与大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟胞嘧啶(5-FC)系统。除此之外,还有水痘-带状疱疹病毒(VZV)胸苷激酶基因、大肠杆菌脱氧胞苷激酶(DCK)基因以及近年来出现的一些新型自杀基因系统,如源自热带植物木薯的亚麻苦甙水解酶/亚麻苦甙系统等[7]。
单纯应用自杀基因疗法有一定的局限性,联合其它的较成熟的抗肿瘤疗法能应对肿瘤发病的多样性,是未来发展的必然趋势。
1.1.5 耐药基因治疗 在肿瘤的治疗过程中,为了增加骨髓细胞对高剂量药物的耐受力,可以将一些细胞毒药物的基因转移至造血干细胞,以降低化疗药物对骨髓的毒性,方便采用高剂量的药物杀死肿瘤细胞。
1.1.6 抗血管生成基因治疗 血管能为肿瘤的生长和存活提供氧气和营养物质,如果阻断了肿瘤血管的生成,肿瘤最大只能长至1-2mm3,因此能防止肿瘤的转移。
基因治疗的研究和兴起,为肿瘤的治疗带来了福音,但作为新兴的技术,尚有很多问题亟待解决,也有很多临床应用方式值得摸索,科学研究者仍在不断探索。
1.2 原发性高血压基因治疗的研究进展[8] 原发性高血压是一种由遗传和环境因素共同作用引起的复杂性疾病,引起全球的困扰和关注。如今虽出现了多种新型药物治疗高血压,但病人需长期服药,没有办法达到根治。基因治疗便是应全球需要而发展起来的一种新的尝试。
1.2.1 正义基因治疗法 将目的基因导入体细胞内,转录出某些特定蛋白质以达到降压的目的。如:具有扩张血管,降低血压,抑制血管平滑肌细胞增殖和利钠利尿等作用的心房利尿肽(ANP)基因；具有舒血管,降血压,抑制血小板聚集,抑制内皮细胞的作用的一氧化氮合酶(eNOS)基因；可使某些蛋白底物激肽原分解为具有舒血管作用的激肽的激肽释放酶基因；具有扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖迁移、增加肾血流量和促进钠排泄等作用的肾上腺髓质素(AM)基因；有强烈舒张血管、降血压、激动心肌等作用的降钙素基因相关肽(CGRP)基因；可促进亚铁血红素转变为胆绿素,释放游离铁和一氧化碳的血红素加氧酶(HO)基因；可能参与高血压的形成和维持的超氧化歧化酶基因(ECSOD)等。
1.2.2 反义基因治疗法 为了减少某些特定基因复制或转录成致高血压蛋白质,可以根据靶基因结构特点设计反义寡核苷酸(ASODN)分子,与靶细胞或机体中的DNA或mRNA分子杂合,将复制或转录过程封闭或抑制。如血管紧张素原(AGT)基因、Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体(ATIR)基因、血管紧张素转化酶(ACE)基因、肾上腺素受体(1-AR)基因、酪氨酸羟基酶(TH)基因等。
基因治疗给高血压患者带来了希望,但仍有很多问题需要解决,如靶基因的选择以及载体的安全性等,随着基因治疗研究的深入,相信这些问题很快都能迎刃而解。
1.3 病毒基因治疗的研究进展[9] 基因治疗如反义寡核苷酸、核酶、脱氧核酶技术、小干扰RNA等已经应用于抗病毒的研究中,并显示出了成效。下面以乙型肝炎病毒(HBV)为例介绍基因治疗在抗病毒方面的应用进展。 乙型病毒性肝炎严重威胁着人类的健康,其治疗药物疗效有限,停药后复发率较高,有些药物还会引起耐药性,基因治疗则具有潜在的应用价值。
1.3.1 反义寡核苷酸(ASODN)疗法 抗乙型肝炎病毒的ASODN疗法是针对HBV基因特定功能区合成反义核苷酸。国外报道针对HBV基因群的ASODN能够特异抑制肝细胞内的HBV的复制和抗原的表达,效率可达75%[10]。
1.3.2 核酶 核酶能在不影响宿主细胞RNA的情况下特异结合病毒RNA并进行切割,因而在病毒性传染病的基因治疗中具有潜在的应用价值。Weinberg等[11]研究表明,一种具有自我裂解能力的多肽酶能够在细胞水平,通过作用于HBV 3个不同的位点,抑制HBV表面抗原分泌物,从而抑制HBV在细胞内的复制。
1.3.3 脱氧核酶 脱氧核酶是具有不同催化功能的DNA分子,主要催化RNA切割反应。已有将10-23 DNAzyme应用于抗HBV的体外实验及动物实验研究,证明其抗病毒效果较好。
1.3.4 小干扰RNA 小干扰RNA已经在病毒感染、肿瘤和遗传性疾病中取得了良好的效果。Shlomai等[12]发现针对HBV基因组的序列特异性的X-siRNA的表达载体与HBV-DNA共转染细胞后,乙型肝炎表面抗原降低了60%。
1.3.5 疫苗 目前治疗性乙肝疫苗在国内已进入Ⅲ期临床,疗效显著,为乙肝患者带来了希望,但具体的治疗方法及治疗过程中机体的状态还需进一步研究。
2 基因治疗的前景 回顾基因治疗诞生以来所走过的道路,曲折难行,尽管基因治疗还面临很多安全性、社会伦理性及技术上的问题,但大多数科学家依然坚信经过他们的努力,基因治疗应该也必将拥有光明的未来。
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