Pathogenesis of cognitive dysfunction in phenylketonuria
高尿酸血症认知功能障碍模型大鼠皮层和海马的代谢组学研究
网络出版时间：２０２１－１－２６８：３５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０１２５．１４３９．０２０．ｈｔｍｌ高尿酸血症认知功能障碍模型大鼠皮层和海马的代谢组学研究邵晓妮，黑亚南，孙英凯，吴美薇（西南民族大学药学院，四川成都 ６１００４１）收稿日期：２０２０－１１－２０，修回日期：２０２１－０１－１５基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１８０１０８６）；西南民族大学中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（Ｎｏ２０１９ＨＱＺＺ１９）作者简介：邵晓妮（１９９０－），女，博士，讲师，研究方向：代谢性疾病分子机制与创新药物研究，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｎｓｈａｏ＠ｓｗｕｎ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０２．０１０文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０２－０１９６－０７中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２，８１；Ｒ３３８ ６４；Ｒ４４５ ２；Ｒ５８９ ９摘要：目的 基于核磁共振氢谱（１Ｈ ＮＭＲ）代谢组学方法研究高尿酸血症诱发大鼠认知功能障碍模型的皮层和海马的内源性差异代谢物变化。
方法 采用含２％尿酸和２％氧嗪酸钾的高尿酸复合饲料饲喂大鼠１２周，Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫测定大鼠认知功能，并利用１Ｈ ＮＭＲ分析大鼠皮层和海马中的差异代谢物。
结果 高尿酸血症大鼠显示较长的逃逸潜伏期，表现出认知功能障碍；且大鼠的皮层和海马中分别筛选出２７和１８种差异代谢物，其中共有６种差异代谢物。
γ 氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、乳酸、甘露醇、牛磺酸和谷胱甘肽均有显著变化，可能作为高尿酸血症认知功能障碍的特征生物标志物，与学习、记忆功能损伤的发生和发展密切相关。
结论 高尿酸饮食可干扰机体的正常代谢，其诱发认知功能障碍机制可能与能量代谢的糖酵解和三羧酸循环、氨基酸代谢、氧化应激、神经递质转化以及细胞膜功能的紊乱等有关。
苯丙酮尿症ppt课件
酸转氨酶缺乏： 虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不
增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。(5)二 氢蝶呤还原酶缺乏：
严格执行突发事件上报制度、校外活 动报批 制度等 相关规 章制度 。做到 及时发 现、制 止、汇 报并处 理各类 违纪行 为或突 发事件 。
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发病机制
突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于 1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者 分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999 年3月Zekanowski等在论文中指出：
世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH 酶调节区：
部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的 高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。 汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。
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发病机制
最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的 交界处。
不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH 结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：
苯丙酮尿症
未经治疗PKU患者所生子女
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患儿初生时正常，通常在生后3～6个月开始 出现症状，以后症状渐趋典型。
（一）神经系统：生后4-9个月开始有明显的 智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚，近半数 合并有癫痫发作，其中约1/3为婴儿痉挛症， 多在生后18个月以前出现。约80%有脑电图 异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等， 癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式，绝 大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精 神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终 将造成中度至极重度的智力低下。
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4.酶学诊断
PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用．
经典型PKU： PAH活性仅为正常0~4.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%；
非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 性的检测可采用外周血红细胞、 白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸 的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～ 50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。
低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血 phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食 物为主。
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低苯丙氨酸饮食：是目前治疗经典型PKU的惟一方 法。饮食疗法的原则是使苯丙氨酸的摄入量能保证 生长和代谢的最低需要量。苯丙氨酸是必须氨基酸， 供应不足也会导致生长发育迟缓，严重会导致死亡。 所以，苯丙氨酸既不能摄入太多，也不能摄入太少， 由于天然蛋白质中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以 必须控制天然蛋白质的摄入，而以低或无苯丙氨酸 的奶粉、蛋白粉作为PKU患儿蛋白质的主要来源。 总蛋白质摄入量中80%来自人工蛋白质，20%来自 天然蛋白质，还要保证给予足够的热量。以维持血 清苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L （2～ 10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以 后。
由苯丙氨酸羟化酶基因突变引起的苯丙氨酸代谢障碍
由苯丙氨酸羟化酶基因突变引起的苯丙氨酸代谢障碍，是一种严重的单基因遗传病，称为苯丙酮尿症(PKU)，正常人群中每70人有1人是该致病基因的携带者(显、隐性基因分别用A、a表示)。
图1是某患者的家族系谱图，其中Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3及胎儿Ⅲ1(羊水细胞)的DNA经限制酶MspⅠ消化，产生不同的片段(kb表示千碱基对)，经电泳后用苯丙氨酸羟化酶cDNA探针杂交，结果如图2。
请回答下列问题:①Ⅰ1、Ⅱ1的基因型分别为。
②依据cDNA探针杂交结果，胎儿Ⅲ1的基因型是。
Ⅲ1长大后,若与正常异性婚配，生一个正常孩子的概率为。
③若Ⅱ2和Ⅱ3生的第2个孩子表型正常，长大后与正常异性婚配，生下PKU患者的概率是正常人群中男女婚配生下PKU患者的倍。
④已知人类红绿色盲症是伴X染色体隐性遗传病(致病基因用b表示)，Ⅱ2和Ⅱ3色觉正常，Ⅲ1是红绿色盲患者，则Ⅲ1两对基因的基因是。
若Ⅱ2和Ⅱ3再生一正常女孩，长大后与正常男性婚配，生一个红绿色盲且为PKU患者的概率为。
【解析】①由于Ⅰ1、Ⅰ2正常，而Ⅱ1患病，说明苯丙酮尿症的遗传方式是常染色体隐性遗传，则Ⅱ1的基因型是aa，Ⅰ1的基因型是Aa。
②由图2电泳结果和Ⅱ1的基因型是aa，可推测Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅲ1的基因型均为Aa。
正常异性的基因型是69/70AA、1/70Aa，与Ⅲ1(Aa)婚配，生一个正常孩子(A_)的概率是(69/70)×1+(1/70)×(3/4)＝279/280。
其他计算方法：1-(1/70)×(1/4)=279/280。
③Ⅱ2和Ⅱ3的基因型都是Aa，其孩子正常的基因型是1/3AA、2/3Aa，与一正常异性(69/70AA、1/70Aa)婚配，后代患病(aa)的概率是(2/3)×(1/70)×(1/4)＝1/420，而两个正常男女(69/70AA、1/70Aa)婚配，后代患病(aa)的概率是(1/70)×(1/70)×(1/4)＝1/19600，前者是后者的46.67倍。
《苯丙酮尿症》课件
诊断标准
通过新生儿筛查、血液苯丙氨酸 浓度测定、尿液有机酸分析等手 段确诊。
鉴别诊断
与其他导致智力低下的疾病进行 鉴别，如先天性甲状腺功能减低 症、脑发育迟缓等。
02
CATALOGUE
苯丙酮尿症的病因与发病机制
病因
苯丙氨酸羟化酶缺乏
基因突变
导致苯丙氨酸无法正常代谢，进而引 发苯丙酮尿症。
苯丙酮尿症与PAH基因突变有关，导 致酶活性降低或完全丧失。
《苯丙酮尿症》 ppt课件
目 录
• 苯丙酮尿症概述 • 苯丙酮尿症的病因与发病机制 • 苯丙酮尿症的治疗与康复 • 苯丙酮尿症的预防与筛查 • 苯丙酮尿症的案例分享
01
CATALOGUE
苯丙酮尿症概述
定义与分类
定义
苯丙酮尿症（PKU）是一种罕见的遗传代谢性疾病，由于基因突变导致肝脏中 苯丙氨酸羟化酶活性降低或丧失，使得苯丙氨酸不能正常代谢，进而引发一系 列症状。
分为典型和非典型苯丙酮尿症，典型 苯丙酮尿症为常染色体隐性遗传，非 典型苯丙酮尿症为常染色体显性遗传 。
遗传特点
父母携带致病基因可将疾病遗传给下 一代，患者与正常人婚配子女患病概 率为50%。
03
CATALOGUE
苯丙酮尿症的治疗与康复
饮食治疗
总结词
通过调整饮食，控制苯丙氨酸 摄入，以降低体内苯丙氨酸水
康复训练案例
案例一
小刘，男，6岁，患有苯丙酮尿症。在医生的建议下，家长为孩子进行了康复训练，包 括语言、认知和运动等方面。经过一年的康复训练，孩子的语言和认知能力有了明显的
提高。
案例二
小赵，女，8岁，患有苯丙酮尿症。在康复训练中，孩子表现出对音乐和舞蹈的浓厚兴 趣。家长和医生根据孩子的兴趣制定了个性化的康复计划，通过音乐和舞蹈的训练提高 孩子的身体协调性和自信心。经过一段时间的训练，孩子的身体状况稳定，智力发育正
苯丙酮尿症的治疗研究进展
苯丙酮尿症的治疗研究进展【摘要】苯丙酮尿症（PKU）是一种发病率较高的先天代谢疾病，我国PKU的患病率约为1:10000，因此苯丙酮尿症的治疗研究进展一直是全世界的热点。
本文综述了苯丙酮尿症的几种治疗方法，包括传统方法和新的治疗方法，让读者对PKU的治疗研究进展有一定的认识。
【关键字】苯丙酮尿症治疗方法食疗法苯丙氨酸解氨酶大分子中性氨基酸四氢生物蝶呤基因疗法1.苯丙酮尿症的简述苯丙酮尿症（phenylketonuria,简称PKU）是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷从而引起苯丙氨酸（Phe）代谢障碍所致，对中枢神经系统有一定的损伤。
1.1 致病机理苯丙酮尿症患者血液中积累高浓度的Phe，会对脑和神经系统产生一定的损伤。
根据近几年的研究表明,血中高Phe浓度虽未影响神经元树突的形态和其生存能力,却影响了突触的形成,从而造成神经系统的损害。
此外，大多研究支持竞争抑制的观点，即浓度过高的Phe会竞争性抑制其他大分子量中性氨基酸(large neutral amino acid, LNAA) 流经脑部的血脑屏障进入大脑的过程, 从而妨碍脑部的正常发育【1】。
1.2临床类型按照PAH活性可将PKU分为以下几种类型：1.2.1 经典PKU：苯丙氨酸羟化酶PAH活性为正常人的0-0.3%，患儿对苯丙氨酸耐受量＜20mg·kg-1·d-1；1.2.2 暂时型PKU：见于极少数新生儿或早产儿，可能为苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致生后Phe浓度超过正常，随后逐渐恢复正常；1.2.3 轻型PKU：临床表现较轻，患儿对Phe耐受量＜50mg·kg-1·d-1；1.2.4 非典型PKU：又被称为恶性PKU，是因为PAH 辅酶BH4 缺乏导致，患儿神经系统表现较突出，常见躯干肌张力降低，四肢肌张力增高，不自主运动，顽固性惊厥发作。
苯丙酮尿症
1/3
蛋白质
酪氨酸 甲 状 腺 素 肾 上 腺 素 黑 色 素
【临床表现】
一、神经系统 智能落后、多动、癫痫等 二、外貌 黑色素不足：毛发，皮肤和虹膜色泽 变浅
5
三、其他
常见：呕吐、皮肤干燥、湿疹
尿和汗液有鼠尿臭味（苯乙酸）
四、检查
脑电图：80%有异常，高峰节律紊乱，
灶性棘波
CT和MRI：弥漫性脑皮质萎缩
一、定义
甲低是由于甲状腺激素的合成及分泌不足或 靶细胞受体缺陷，引起的临床综合征。
散发性 先天性 原发性甲低 甲状腺功 能减低症 获得性 继发性甲低 （中枢性）
2
地方性
临床表现： 代谢水平低下 体格和智能发育障碍
二、甲状腺激素的合成与释放 1.甲状腺激素: T3、T4 原料:碘、酪氨酸 2.合成与释放
肌张力低
【临床表现】—散发性 二、典型症状、体征（半年后）
1、特殊面容、体态 ⑴面容：眼距宽、鼻梁塌；舌大而厚， 常伸出口外；面部粘液水肿， 眼睑浮肿；头大颈短 ⑵体态:身材矮小，四肢短小， 上部量/下部量>1.5
【临床表现】—散发性
2、智力低下 3、生理功能低下
四少-少食、少哭、少动、少汗 五慢-呼吸慢、脉搏慢、反应慢、 生长慢、肠动慢 六低-体温低、血压低、肌张力低、 哭声低、心音低、心电压低
【病因】
一、散发性 sporadic 1、先天性甲状腺发育不全或不发育 2、甲状腺素合成障碍 3、促甲状腺激素缺陷 ⑴垂体分泌促甲状腺激素TSH障碍 ⑵下丘脑分泌的促甲状腺素释放激 素TRH障碍
【病因】—sporadic
4、甲状腺或靶器官反应性低下 5、新生儿暂时性甲状腺功能减低症
（由于母体内的促甲状腺受体阻断抗体通 过胎盘进入胎儿所致，此抗体通常3个月 内消失）
基于网络药理学探讨复方苁蓉益智胶囊治疗轻度认知障碍的作用机制
ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ（ＨＵＶＥＣｓ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｂｌａｎｋｇｒｏｕｐ，ｔｈｅＣＩＡ Ｓｇｒｏｕｐｈａｄｓｗｏｌｌｅｎｊｏｉｎｔｓ，ｏｂｖｉ ｏｕｓｔｈｅｒｍａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｉｎｔｅｎｓｅｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｂ ｎｏｒｍａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｓｙｎｏｖｉａｌｔｉｓｓｕｅ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｖｉｓｉｂｌｅｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ｔｈｅＣＩＡ ＳｇｒｏｕｐｈａｄｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｅｄｎｅｓｓａｎｄｓｗｅｌｌｉｎｇｉｎｔｈｅｊｏｉｎｔｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅＣＩＡｇｒｏｕｐ，ｗｉｔｈｔｈｅｐｅａｋｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｄｖａｎｃｉｎｇ，ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇｔｈｅｄｕｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｓｌｏｗｉｎｇｄｏｗｎ，ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＨＳＰ７０ｗａｓｍｏｒｅｉｎｔｅｎｓｅ．ＴｈｅＧＥａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｓｈｏｗｅｄａｄｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｆｆｅｃｔ，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍ ｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅａｒｔｈｒｉｔｉｓｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｄＨＳＰ７０ｃｏｎ ｔｅｎｔ．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＧＥｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｅｌｅａｓｅｏｆＨＳＰ７０，ｗｈｉｃｈｉｎｔｕｒｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅＨＳＰ７０ ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｈａｎｃｅ ｍｅｎｔｏｆＨＵＶＥＣｓ’ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｔｕｂｅ ｆｏｒｍｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＧＥｈａｓｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏｉｍｐｒｏｖｅａｒｔｈｒｉｔｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆＨＳＰ７０ｔｏａｍｅｌｉｏｒａｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｏｉｓｔｈｅａｔａｒｔｈｒａｌｇｉａｓｐａｓｍｓｙｎｄｒｏｍｅＣＩＡｒａｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｏｉｓｔｈｅａｔａｒｔｈｒａｌｇｉａｓｐａｓｍｓｙｎｄｒｏｍｅＣＩＡｒａｔｓ；ＨＳＰ７０；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅ；ｈｕｍａｎｕｍ ｂｉｌｉｃａｌｖｅｉｎｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ；ｈｅａｔｓｔｒｅｓｓ网络出版时间：２０２４－０１－３０１４：１１：５９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１２９．１１１３．０４０◇网络药理学◇基于网络药理学探讨复方苁蓉益智胶囊治疗轻度认知障碍的作用机制韩 沁１，许宵钰１，耿艺菲１，刘静静２，孙晓波１，罗 云１（１．中国医学科学院药用植物研究所，北京 １００１９３；２．安徽雷允上药业有限公司，安徽亳州 １３６２００）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１１０３４文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０２－０３３４－１０中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ２８２．７１；Ｒ３２９．２４；Ｒ３１９；Ｒ７４１摘要：目的 基于网络药理学对复方苁蓉益智胶囊（ｆｕｆａｎｇｃｏｎｇｒｏｎｇｙｉｚｈｉｃａｐｓｕｌｅ，ＦＣＹＣ）治疗轻度认知障碍（ｍｉｌｄｃｏｇｎｉ ｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ＭＣＩ）的作用机制进行预测和细胞实验验证。
MHD_患者血Hcy、PTH、β2-MG_与认知障碍的相关性研究
Asian Case Reports in Emergency Medicine 亚洲急诊医学病例研究, 2023, 11(2), 47-52 Published Online May 2023 in Hans. https:///journal/acrem https:///10.12677/acrem.2023.112008MHD 患者血Hcy 、PTH 、β2-MG 与认知障碍的相关性研究李晓莉，巴应贵青海大学附属医院，青海 西宁收稿日期：2023年4月20日；录用日期：2023年5月20日；发布日期：2023年5月31日摘 要认知障碍在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者的所有阶段都很常见，大多数接受维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)治疗的终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)患者通常患有某种程度的认知功能障碍，这会损害他们的服药依从性和生活质量，认知障碍可能导致长期的不良后果，包括痴呆和死亡。
与普通人群相比，MHD 患者轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患病率较高，据报道接受血液透析的ESRD 患者认知障碍发生率高达70%，MCI 被认为是MHD 患者全因死亡率的独立预测因子。
因此，积极控制MHD 患者认知障碍的危险因素，早发现、早干预对于提高MHD 患者生活质量有重要意义。
关键词维持性血液透析，同型半胱氨酸，甲状旁腺激素，β2-微球蛋白，认知障碍A Study on the Correlation between Hcy, PTH, β2-MG and Cognitive Impairment in Maintenance Hemodialysis PatientsXiaoli Li, Yinggui BaAffiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai Received: Apr. 20th , 2023; accepted: May 20th , 2023; published: May 31st , 2023AbstractCognitive impairment is common in all stages of chronic kidney disease (CKD) patients, and most李晓莉，巴应贵end-stage renal disease (ESRD) patients who receive maintenance hemodialysis (MHD) treatment typically suffer from some degree of cognitive impairment, which can impair their medication adhe-rence and quality of life. Cognitive impairment may lead to long-term adverse consequences, Includ-ing dementia and death. Compared with the general population, MHD patients have a higher inci-dence of mild cognitive impairment (MCI), with a reported incidence of 70% in ESRD patients under-going hemodialysis. MCI is considered an independent predictor of all-cause mortality in MHD pa-tients. Therefore, actively controlling the risk factors of cognitive impairment in MHD patients, early detection and intervention are of great significance for improving the quality of life of MHD patients.KeywordsMaintenance Hemodialysis, Homocysteine, Parathyroid Hormone, β2-Microglobulin,Cognitive Impairment Array Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言终末期肾病(ESRD)是指由各种肾脏疾病引起的肾功能不可逆损害的终末期，包括慢性肾炎、糖尿病肾病和高血压肾病。
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Pathogenesisofcognitivedysfunctioninphenylketonuria:ReviewofhypothesesqM.J.deGroota,M.Hoeksmaa,N.Blaub,D.J.Reijngoudc,F.J.vanSpronsena,c,*
aBeatrixChildren’sHospital,UniversityMedicalCenterGroningen,Groningen,TheNetherlands
bDivisionofClinicalChemistryandBiochemistry,UniversityChildren’sHospital,Switzerland
cCenterforLiverDigestiveandMetabolicDiseases,UniversityMedicalCenterGroningen,UniversityofGroningen,Groningen,TheNetherlands
articleinfoArticlehistory:Received8October2009Receivedinrevisedform15October2009Accepted19October2009
Keywords:PhenylketonuriaPKUCognitionMentalretardationAminoacidtransportCerebralproteinsynthesisNeurotransmittersynthesis
abstractInuntreatedphenylketonuria(PKU),deficiencyofphenylalaninehydroxylase(PAH)resultsinelevatedbloodphenylalanine(Phe)concentrationsandseverementalretardation.Currentdietarytreatmentpre-ventsmentalretardation,butcognitiveoutcomeremainssuboptimal.ThemechanismsbywhichelevatedbloodPheconcentrationsdisturbcerebralmetabolismandcognitivefunctionhavenotbeenfullyeluci-dated.Inthisreview,wediscussdifferenthypothesesonthepathogenesisofPKU,focusingontheeffectsofdisturbedlargeneutralaminoacid(LNAA)transportfrombloodtobrainoncerebralneurotransmitterandproteinsynthesis.AlthoughthedefinitiverolesoftheseprocessesinPKUpathogenesisarenotfullyunderstoodyet,bothsubstantiallyinfluenceclinicaloutcome.Ó2009ElsevierInc.Allrightsreserved.
IntroductionTheinbornerrorofaminoacidmetabolismwhichcharacterizesphenylketonuria(PKU;OMIM261600and261630)1iscausedby
mutationsinthegeneencodingphenylalaninehydroxylase(PAH;EC1.14.16.1),resultinginPAHdeficiency.PAHisprimarilyex-pressedintheliverandhydroxylatesphenylalanine(Phe)totyrosine(Tyr).InPKU,thishydroxylationprocessisdisrupted.UntreatedPKUismainlycharacterizedbyelevatedbloodPheconcentrations,low-to-normalbloodTyrconcentrations,andseverementalretardation(intelligencequotient(IQ)30–50).Moreover,otherneurologicalsymptomssuchasdevelopmentaldelay,epilepsy,andbehaviouralproblemsmayoccur[1],aswellasdepressionandanxietydisorders[2].TreatmentconsistsofrestrictingPheintakebyregulatingintakeofnaturalprotein,combinedwithaminoacidmixtures
supplementedwithtraceelementstopreventnutritionaldeficien-cies.Mostexpertscurrentlyadvisethatthistreatmentbecontinuedforlife.Whenthedisorderisdiagnosedandtreatedcontinuouslyfromanearlyage(i.e.,withinthefirstweeksoflife),mentalretardationcanbeprevented.However,cognitiveoutcomeisstillabnormal.Inearly-andcontinuouslytreatedPKUpatients,IQisseveralpointslowerthaninhealthycontrols[3–5],andneurophysiologicalandneuropsychologicalimpairmentspersist[6–10].DespiteseveraldecadesofresearchinPKUpatients,inpharma-cologicallyinducedhyperphenylalaninemicratandmousemodels,andinthemorerecentlydevelopedPahenu2mousemodel,the
pathophysiologicmechanismbywhichPKUresultsincognitivedysfunctionremainsunclear.Theoretically,cognitivedysfunctioninPKUmayberelatedtoelevatedbloodPheconcentrationsand/orreducedbloodTyrconcentrations.BloodTyrconcentrationsdonotcorrelatewithcognitiveoutcomeinPKU,andTyrsupplemen-tationalonedoesnotpreventseverementalretardation[11].Incontrast,therelationshipbetweencognitiveoutcomeandbloodPheconcentrationsiswellestablished.ElevatedbloodPheconcen-trationshavebeenshowntoincreasebrainPheconcentrations,whicharegenerallyconsideredneurotoxic.Inthisreview,wewillfirstdiscusstheeffectsofhyperphenyl-alaninemia(HPA)onlargeneutralaminoacid(LNAA)transportfrombloodtobrain.Next,wewilladdresstheconsequencesofdis-turbedblood-to-brainLNAAtransportinHPAoncerebralneuro-transmitterandproteinsynthesis.
1096-7192/$-seefrontmatterÓ2009ElsevierInc.Allrightsreserved.doi:10.1016/j.ymgme.2009.10.016
qReferencestoelectronicdatabases:Phenylketonuria,OMIM261600and261630.
Phenylalaninehydroxylase,EC1.14.16.1.Financialdisclosures:None.*Correspondingauthor.Address:BeatrixChildren’sHospital,UniversityMedicalCenterGroningen,9700RBGroningen,TheNetherlands.Fax:+31503614235.E-mailaddress:f.j.van.spronsen@bkk.umcg.nl(F.J.vanSpronsen).1Abbreviationsused:Phe,phenylalanine;PKU,phenylketonuria;PAH,phenylala-
ninehydroxylase;LNAA,largeneutralaminoacid;Tyr,tyrosine;IQ,intelligencequotient;HPA,hyperphenylalaninemia;BBB,blood–brainbarrier;LAT1-transporter,largeneutralaminoacidtype1(LAT1)-transporter;EEG,electroencephalography;EAA,essentialaminoacid;HMGR,3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase.
MolecularGeneticsandMetabolism99(2010)S86–S89ContentslistsavailableatScienceDirectMolecularGeneticsandMetabolism
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/ymgme