局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗
原发性局灶节段性肾小球硬化与通透性因子的研究进展
原发性局灶节段性肾小球硬化与通透性因子的研究进展刘析;张颖;陈小丽【摘要】Primary focal periodic glomerular sclerosis(FSGS) is one of the main pathological types of steroid-resistant nephrotic syndrome,and the prognosis of patients with steroid-resistant FSGS is poor.Most of the patients will progress to end-stage renal disease which needs dialysis or kidney transplantation.It has been speculated that some circulating permeability factors have relationship with the pathogenesis of the disease by researchers in recent years,such as cardiotrophin-like cytokine 1,CD4o antibodies and soluble urokinase-type plasminogen activatorreceptor(suPAR),but the definite proof still needs to be discovered.The suPAR might be used as a diagnostic biomarker of primary FSGS.%原发性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是激素耐药型肾病综合征的主要病理类型之一,耐药性的FSGS预后较差,大部分将进展至终末期肾病,需要透析或肾脏移植.近年来,有临床观察提出FSGS患者体内可能存在一种与大量蛋白发生相关的循环因子,随后在动物实验以及体外观察证实了循环因子的存在.目前已提出心肌营养素样因子1、抗CD40抗体以及可溶性尿激酶型纤溶酶原激活受体(suPAR)是潜在的循环因子,但确切的证据还有待发现.其中suPAR也可能是作为诊断原发性FSGS的生物标志物.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)017【总页数】5页(P3445-3449)【关键词】局灶节段性肾小球硬化;循环因子;可溶性尿激酶型纤溶酶原激活受体【作者】刘析;张颖;陈小丽【作者单位】重庆市渝北区人民医院内五科,重庆401120;重庆市渝北区人民医院内五科,重庆401120;重庆市渝北区人民医院内五科,重庆401120【正文语种】中文【中图分类】R692原发性局灶节段性肾小球硬化(focal periodic glomerular sclerosis，FSGS)是肾病综合征的主要病理类型之一，据估计，在成人原发性肾病综合征中，原发性FSGS占40%[1]。
肾内病理图解微小病变
肾内病理图解微小病变微小病变 MCD（Minimal Change Disease），是最常见的肾病综合征的病理类型之一。
病理特点如同其名称一样，肾小球几乎是正常的，仅仅有微小的病变，偶尔会有系膜区的系膜细胞或基质增生，光镜下见不到毛细血管内细胞增生或球囊粘连，节段性硬化等，诊断的标准是：电镜下见到足细胞的足突弥漫性融合，肾小管颗粒样或空泡变性，常伴有间质水肿。
此外，微小病变常伴有特发性肾衰竭，病理上多表现为肾小管的损伤，出现肾小管扩张，重度空泡变性，甚至出现上皮细胞脱落，并伴随严重的间质水肿等。
简单总结其病理特点如下1. 光镜：肾小球病变轻微，偶有节段性系膜增生，无节段性硬化及肾小管萎缩和间质纤维化；2. 免疫荧光：无特殊，偶可见 IgM 或 C3 的低强度沉积；3. 电镜：无电子致密物沉积，足细胞的足突弥漫性融合。
鉴别诊断1. 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：典型的 FSGS 可以看到肾小球节段性硬化，分布在毛细血管袢门部或外周，或是出现在尿极（毛细血管袢疝入近端肾小管），节段性硬化常出现在皮髓交界处，此外，节段性硬化小球周围常伴有灶状的肾小管萎缩或间质纤维化。
连续切片在 MCD 与 FSGS 的鉴别上很关键，当怀疑存在 FSGS 时，适当的连续切片或者深切片能够一定程度上避免漏诊；2. IgM 肾病：荧光出现强度>2 的 IgM 在系膜区沉积，并伴有系膜增生，电镜下可见系膜区大量电子致密物沉积。
3. 先天性肾病综合征：一般电镜下也会出现足突的广泛融合，但通过临床病史及特殊的免疫组化染色和基因检测能够鉴别。
首先来看看微小病变的模式图：图1 标注：绿色：肾小球脏层上皮细胞（足细胞）；深灰色：肾小球基底膜；黄色：肾小球内皮细胞；红色：肾小球系膜细胞；浅灰色：肾小球系膜基质大家可以看到：除了足细胞的足突弥漫性融合外，肾小球其他部位基本上正常。
图 2 PASM染色蓝色箭头：肾小球毛细血管袢开放良好，未见内皮细胞增生，红色箭头：肾小球系膜区未见系膜细胞增生图 3 HE 染色：肾小球轻微病变，仅有节段性系膜增生，红色箭头所指处：系膜区轻度增生图4 PAS 染色：肾小球轻度系膜增生病变，肾小球内可见多处系膜区轻度增生，红色箭头：系膜轻度增生图 5 HE 染色：肾小球病变轻微，但肾小管及间质损伤严重，红色箭头：肾小管上皮细胞扁平并脱落，小管代偿性扩张并出现切迹，蓝色箭头：间质水肿，并伴有炎症细胞浸润图6 PAS 染色：肾小管急性损伤，红色箭头：肾小管上皮细胞扁平，甚至脱落，绿色箭头：肾小管出现切迹图 7 HE 染色：肾小管损伤更为严重，红色箭头：肾小管上皮细胞已经脱落，绿色箭头：肾小管基底膜裸露，即上皮细胞大部分均脱落；黄色箭头: 肾间质水肿明显并伴有炎症细胞浸润图8 透射电镜：EP：脏层上皮细胞，CAP：毛细血管腔。
第二章 肾小球疾病
3 免疫病理
线样沉积 颗粒样沉积
无免疫沉积
Ⅰ型 免疫球蛋白（IgG、C3）沿基底膜呈线样沉积
Ⅱ型 免疫球蛋白在系膜区或沿血管壁呈颗粒样沉积
4 电镜
Ⅰ 、Ⅲ型无电子致密物沉积， Ⅱ型 在系膜区和内皮下有电子致密物沉积。
新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在部分萎陷的毛细血管上。新月体由平行排列的扁平细胞组成，位于图左 侧的Bowman囊（BC）与图右侧的毛细血管丛之间。毛细血管丛的系膜内或真皮下区有电子致密沉积物（D）EMx7000
隐匿性肾炎
（latent glomerulonephritis）
概述
1 无症状性蛋白尿和（或）肾小球性血尿；
2 见于轻微病变、轻度系膜增生、 局灶增生、IgA肾炎等。
临床表现：除尿检异常外，无水肿，高 血压，肾功能损害。
诊断标准
1 血尿和（或）蛋白尿而无任何症状
2 排除生理性、继发性、遗传性
原发性急进性肾小球肾炎 继发性急进性肾小球肾炎 由原发性肾小球病基础上形成广泛新月
体而来(病理转化)
免疫病理分型
Ⅰ型：抗GBM型肾小球肾炎
Ⅱ型：免疫复合物型
Ⅲ型：非免疫复合物型,多为ANCA 阳性，
原发性小血管炎肾损害。
Ⅳ型:Ⅰ型+ANCA Ⅴ型: Ⅲ型 ANCA(-)
病 理
（pathology)
1
肾体积增大
2 肾小球有广泛（>50%）的大新月体（占 囊腔>50%）形成 早期—细胞性 晚期—纤维性 最后发生肾小球硬化
E 上皮增生
F纤维渗出
P单核巨噬细胞浸润
新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部，
肾小球疾病
治疗
早期作出病因诊断和免疫病理分型
强化治疗
对症治疗
钠 水 潴 留 高 血 压 急 肾 衰
强化 血浆臵换 疗法
甲泼尼龙 冲击伴 环磷酰胺
感 染
预后
免疫病理类型： Ⅲ型较好，Ⅰ型差，Ⅱ型居中 强化治疗是否及时： 临床无少尿、Scr<530μmol/L，病理尚 未显示广泛不可逆病变时即开始治疗者预后 好，否则预后差 老年患者预后相对较差 本病缓解后的长期转归，以逐渐转为慢性病 变并发展为慢性肾衰竭较为常见。
2.仅少数由急性肾炎而来
3.起始因素多为免疫介导炎症
4.非免疫非炎症因素（高血压、大量蛋白尿、 高血脂等）促进病程慢性化
病理
多种病理类型：
系膜增生性（IgA及非IgA）
系膜毛细血管性
膜性肾病
局灶节段性肾小球硬化
最终均可转化为硬化性肾小球肾炎
临床表现
起病缓慢、隐匿
临床表现多样，个体差异大，异误诊 基本临床表现：蛋白尿、血尿、高血压、水肿 常见症状：乏力、疲倦、腰酸痛、纳差，水肿、 贫血
慢性肾小球肾炎
慢性肾小球肾炎简称慢性肾炎，系指蛋白尿、 血尿、高血压、水肿为基本临床表现，起病 方式各有不同，病情迁延，病变缓慢进展， 可有不同程度的肾功能减退，最终将发展为 慢性肾衰竭的一组肾小球疾病。 疾病表现多样化：病理类型不同、病期不同、 主要临床表现不同
病因和发病机制
1.由多种病因、不同病理的原发肾炎构成
一、轻微病变性肾小球肾炎minor glomerular abnormalities 二、局灶性节段性病变 focal segmental lesions 三、弥漫性肾小球肾炎 diffuse glomerulonephritis 1、 膜性肾病 MN membranous nephropathy 2、 增生性肾炎 proliferative glomerulonephritis 1）系膜增生性肾小球肾炎 2）毛细血管内增生性肾小球肾炎 3）系膜毛细血管性肾小球肾炎 4）新月体性和坏死性肾小球肾炎 3、 硬化性肾小球肾炎 sclerosing glomerulonephritis 四、未分类的肾小球肾炎 unclassified glomerulonephritis
肾病综合症
肾病综合征病人的护理一、概述：肾病综合症是以大量蛋白尿（24小时尿蛋白超过3.5克）、高脂血症以及不同程度为特点的临床综合症。
二、分类：分原发性和继发性两种，继发性肾综可由免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）、糖尿病以及继发感染（如细菌、乙肝病毒等）、循环系统疾病、药物中毒等引起。
本病早期基膜病变较轻，随着病变逐渐进展，大量蛋白从尿中排出，是造成血浆蛋白降低的重要原因。
血浆蛋白水平的降低，尤其白蛋白的明显降低，引起血浆胶体渗透压下降，促使血管中液体向血管外渗出，造成组织水肿及有效血容量下降。
有关肾病产生高脂血症的机理尚不十分明确。
尿中蛋白大量丢失时，由于肝脏合成白蛋白增加，合成脂蛋白同时也增加，成为高脂血症之因。
此外，脂蛋白脂酶活力下降使脂质清除力降低，可能亦为部分原因。
【症状表现】1．单纯性原发性肾病综合症多发于儿童及青少年。
男女]之比为约为2:1.（1）全身有可凹性水肿，以颜面、下肢、阴囊为明显,常有腹水,一般全身状况尚好，无高血压。
（2）尿少，尿蛋白多为＋＋＋～＋＋＋＋，定量＞0．1g/（kg〃d）。
尿镜检偶有少量红细胞。
（3）血浆总蛋白低于正常，白蛋白降低更为明显（＜30g／L），血清蛋白电泳示白蛋白比例减少，球蛋白比例增高，r球蛋白降低。
血胆固醇明显增高（＞5. 7mmol／L)，血清补体正常。
（4）肾功能一般正常，浮肿期明显少尿时，可有暂时性轻度氮质血症。
2．肾炎性肾病综合症发病年龄多在学龄期，临床特点如下：（l）发病年龄多见于7岁以上儿童，水肿一般不严重。
（2）血压可有不同程度升高，常有发作性或持续性高血压和血尿。
（3）血清补体可降低，可有不同程度氮质血症。
3．先天性肾病综合症少见，多为隐性遗传性疾病，多见于新生儿期及生后三个月内发病，表现与单纯肾病相似。
4. 并发症（1）感染：上呼吸道感染、皮肤感染、腹膜炎等。
（2）电解质紊乱：低钠、低钾、低钙血症。
（3）血栓形成：动、静脉血栓以肾静脉血栓常见，临床有腰腹部剧痛、血尿等。
慢性肾小球肾炎
系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)
(1) 临床特点: ①占肾活检病例的50 % ,在原发 性肾病综合征中占30 %; ②男性多于女性,好发 于青少年; ③50 %有前驱感染史; ④70 %患者 伴有镜下血尿; ⑤病情由轻转重,肾功能不全及 高血压的发生率逐渐增加。
2、选择能延缓肾功能恶化、具有肾保护作用的降血 压药物。
措施：
限盐（<3g/d） 利尿剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂 钙拮抗剂 ß-受体阻滞剂
ACEI作用：
降压
减少尿蛋白
延缓肾功能恶化
通过降低肾小球三高，抑制细胞因子、减少 尿蛋白和细胞外基质。
(2) 病理特征: ①基底膜增厚; ②系膜细胞增生
膜增生性肾炎(系膜毛细血管性肾炎,MPGN)
膜增生性肾炎(系膜毛细血管性肾炎,MPGN)
四、 临床表现和实验室检查
临床表现：
任何年龄均可发病，以青中年为主，男性多见。 起病缓慢，蛋白尿、血尿、高血压、水肿为基 本临床表现，可有不同程度的肾功能减退，渐 进性发展为慢性肾衰竭。
细胞细胞
顶
型型
端
型
塌陷型
膜性肾病(MN)
(1) 临床特点: ①大部分年龄大于40 岁,男性多于 女性; ②30 %有镜下血尿,一般无肉眼血尿; ③大 部分肾功能好,5 年～10 年可出现肾功能损害;④ 20 %～35 %可自行缓解,60 %～70 %早期MN对激素 和细胞毒药物有效,有钉突形成难以缓解;⑤本病 极易发生血栓栓塞并发症,肾静脉血栓发生率可高 达40 %～50 %。
实验室检查：
血尿、蛋白尿、管型尿、肾功能正常或轻度受 损。
最新：KDIGO肾小球疾病指南MCD+FSGS篇
最新：KDIGO肾小球疾病指南（MCD+FSGS篇）肾小球疾病是一组累及双肾肾小球的疾病,其病因、发病机制、病理改变、临床表现、病程和预后各有不同。
2023年,KDIGO发布了首部关于肾小球疾病的指南，涉及12种肾小球疾病。
然而，自指南发布以来已经快两年的时间，关于肾小球疾病的研究取得了众多新进展，但这些进展并未被纳入指南之中。
2023年6月，专家们通过评估现有证据并结合临床实践，对KDIGO指南中涉及的每一种肾小球疾病进行了评论和建议，并新增了一些内容。
这些最新的研究成果和专家共识能够帮助医生做出更准确的诊断和治疗决策，同时也为患者提供更好的医疗服务。
本文筛选出关于微小病变肾病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的相关意见，以飨读者。
1、诊断与风险预测KDIGO指南推荐：①MCD的确诊方式仅为肾活检；②对糖皮质激素治疗有反应的MCD成人患者，其肾脏长期生存率较高,但对无反应患者，则没有较好的风险预测方案;③推荐大剂量口服糖皮质激素作为MCD的初始治疗方案。
专家建议：专家初步同意上述意见，特别是①、②条。
而对于③条，专家有一些补充。
建议MCD患者应避免使用他汀类药物或肾素-血管紧张素抑制齐/RASi\值得注意的是，上述药物常用于其他肾病综合征患者，但MCD患者可以在不使用上述药物的情况下获得临床缓解。
另外，临床医生应排除MCD的继发性原因，如恶性肿瘤、使用非笛体抗炎药(NSAID\系统性红斑狼疮(S1E)等。
2、治疗KDIGO指南推荐：①MCD接受大剂量糖皮质激素的最长疗程不应超过16周。
专家建议：专家同意这一观点，并且指出近期的研究再次验证了，接受长达16周大剂量糖皮质激素治疗患者的缓解率较高；超过16周后,疗效无显著增加，且不良事件的发生风险增加。
KDIGO指南推荐：②在完全缓解后的第2周，方可逐渐减量糖皮质激素。
专家建议：上述建议的证据来自于儿童患者，并非成人患者，但专家依然认为可以在成人患者中尝试这一减药策略。
隐匿性肾小球肾炎的诊断提示及治疗措施
隐匿性肾小球肾炎的诊断提示及治疗措施
隐匿性肾小球肾炎常因感染、受凉、劳累后起病，病理改变为肾小球局灶性或节段性增生，部分为系膜增生和局灶硬化病变，起病隐匿，病程绵长，临床一般无水肿、高血压等肾炎症状，肾功能正常，仅表现为尿检异常，主要表现是无症状性蛋白尿及多形性红细胞尿。
【诊断提示】
（1）既往无明确急、慢性肾炎或者肾病史，常在健康查体或者患有其他疾病就医时，检查出蛋白尿、管型尿或镜下血尿。
（2）肾功能正常。
（3）24h尿蛋白定量＜1.0～2.0g。
显微镜检呈多形性红细胞尿，尿红细胞计数≥8×10³/L。
（4）排除各种继发性及遗传性肾小球疾病所致蛋白尿及血尿。
【治疗措施】
一般无需特殊治疗。
注意预防感染，避免过分劳累，慎用肾毒性药物。
对持续性蛋白尿或者反复血尿病例，可适当应用激素、免疫抑制药治疗。
若病程中出现高血压、水肿或者肾功能损害等，则归类于慢性肾小球肾炎。
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Low-power view showing three glomeruli with cellular crescents from a patient with P-ANCA seropositivity. (Silver Stain)
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Panel showing intact foot processes of a normal glomerulus on the left and foot process effacement in FSGS on the right.
FSGS，细胞型
（ FSGS, Cellular variant ）
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Low power view displaying some glomeruli with focal segmental glomerulosclerosis and others appearing histologically unremarkable. (Silver Stain)
• 定义：至少1G出现毛细血管塌陷，并伴有明显的足细胞 肥大增生。
• 足细胞常含有蛋白重吸收颗粒＆空泡样变。 • 系膜细胞增生、肾小球肥大、玻璃样变不常见。 • 间质－小管损害非常明显。
FSGS，塌陷型
临床特点: ☻重度蛋白尿或肾病综合征 ☻肾功能损害明显，进展迅速 ☻ 70%患者5年内进入尿毒症
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FSGS, 经典型
• 最常见的类型. • 透明样变, 粘连, 泡沫细胞, 足细胞增生 • 血管，间质－小管的改变与小球病变成比例 • 各种亚型最终均可演变为经典型
FSGS，门部型
（ FSGS, Perihilar variant ）
FSGS, 门部型
局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗
Focal Segmental Glomerulosclerosis （FSGS）
简介
• In 1957, Arnold Rich • In 1970s, Disease, FSGS • FSGS 被定义为一组临床病理综合症 • 分为原发性（或特发性）与继发性 FSGS • In 2004, 根据光镜下的特点分为5种亚型
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Panel showing normal glomerulus on left and glomerulus with lesion of segmental sclerosis and podocyte hypertrophy on the right.
• Podocyte hypertrophy with PRDs, vacuoles, nuclear enlargement and vesiculation, and prominent nucleoli.
• There is no continuity with the parietal epithelium until adhesions form.
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FSGS collapsing variant or Crescent?
• The collapsing variant typically lack spindle cell morphology, pericellular matrix, extracapillary fibrin and blood elements, ruptures of BC.
• 定义: ~ 至少1G出现血管极透明样变，伴或不伴硬化 ~ ＞50% 节段性受累的小球有极型硬化和/或透明样变
• 肾小球肥大、粘连很常见。 • 常见于血流动力学改变或肾小球内高压引起的继发性
FSGS。
FSGS，塌陷型
（FSGS, Collapsing Variant ）
FSGS，塌陷型
FSGS的临床特征
• 无症状蛋白尿, 肾病综合征 50-70% • 高血压 30-50% • 镜下血尿 25-75% • 肾功能减退 20-30%
几个重要概念
• Sclerosis (硬化): 细胞外基质增加并伴有毛细血管闭塞。 • Focal (局灶): 累及部分，但非全部肾小球。 • Segmental (节段): 累及肾小球部分毛细血管袢，而非全部肾小球。 • 透明样变: 由血浆蛋白渗出引起的光滑的，玻璃样的改变。 • 肾小球肥大: 即肾小球毛细血管球比同龄正常人增大。（肾小球的面
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Glomerulus displaying segmental hyaline insudation and adhesion to Bowman's capsule. (Periodic Acid Schiff Stain)
积 >1.5 倍正常值).
FSGS亚型分类
• FSGS，经典型 • FSGS，门部型 • FSGS，细胞型 • FSGS，塌陷型 • FSGS，顶端型
FSGS, 经典型
（ FSGS, not otherwise specified ）
(NOS, Classic FSGS)
A normal appearing glomerulus with patent capillary lumina and glomerular basement membranes of normal thickness. The afferent arteriole can be seen at the hilus (vascular pole) of the glomerulus. (Periodic Acid Schiff Stain)