丝氨酸代谢与抗病毒先天免疫
m6A_修饰在哺乳动物生理发育与疾病发生中的功能和机制
N 6-甲基腺苷(N 6-methyladenosine,m 6A)是所有RNA 中最丰富的表观遗传修饰方式[1-2]。
m 6A 修饰是一个动态且可逆的过程,m 6A 甲基化主要由甲基转移酶样3(methyltransferase-like 3,METT-L3)和METTL14完成;m 6A 去甲基化主要由脂肪量和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity associatedprotein,FTO)以及alkB 同源物5(alkB homolog 5,ALKBH5)执行;发生m 6A 修饰的RNA 被YTH 结构域蛋白家族(YTHDF1/2/3、YTHDC1/2)和胰岛素样生长因子2mRNA 结合蛋白1/2/3(insulin-like growth factor 2mRNA-binding protein 1/2/3,IGF-2BP1/2/3)等m 6A 阅读蛋白识别,进而影响RNA 剪DOI:10.16605/ki.1007-7847.2022.07.0172m 6A 修饰在哺乳动物生理发育与疾病发生中的功能和机制谢梅英1,侯连杰2*(1.广东生态工程职业学院,中国广东广州510520;2.广州医科大学附属第六医院,中国广东清远511518)摘要:基因时空特异性表达在机体发育和疾病发生中起重要调控作用。
N 6-甲基腺苷(N 6-methyladenosine,m 6A)是真核生物RNA 中最常见的表观遗传修饰方式。
m 6A 修饰通过改变RNA 结构、RNA 与RNA 结合蛋白的相互作用,调控RNA 剪接、亚细胞定位、翻译和稳定性等过程,保证基因及时准确的表达。
研究表明,m 6A 不仅在机体发育中发挥重要作用,其功能障碍通过改变细胞功能,参与多种疾病的发生。
本文总结了m 6A 修饰在哺乳动物生理发育与疾病发生中的功能和机制,以期为m 6A 修饰进行转化研究和临床治疗应用提供理论依据。
新型冠状病毒SARS-CoV-2的感染与免疫
• 616•国际免疫学杂志2020年丨1月第43卷第6期 Int J Immunol，Nov. 2020，Vol. 43，No. 6•新型冠状病毒专栏•新型冠状病毒SARS-C〇V-2的感染与免疫徐冉张临友哈尔滨医科大学附属第二医院胸外科150081通信作者：张临友，Email:hmulyzhang@outlook,c o m，电话：151****6696【摘要】严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，S A R S-C o V-2)属于p冠状病毒，其通过表面刺突蛋白（spike protein，S蛋白）以血管紧张素转换酶2( angiotensin-converting enzyme2，A C E2) 作为受体介导膜融合人侵宿主细胞。
感染过程中造成的功能性 A C E2 水平下降通过影响肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，R A S)的平衡造成肺部损伤。
感染S A R S-C〇V-2的部分重症感染患者中，机体先天和适应性免疫机制的失衡而形成的细胞因子风暴，可导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，A R D S)及全身多器官功能脏器衰竭。
适应性免疫的失衡所致淋巴细胞总数的降低，并与不良预后相关。
【关键词】C0VID-19;严重急性呼吸综合征冠状病毒2;感染;免疫D0I ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4394. 2020. 06. 003Infection and immunity of the SARS-CoV-2Xu Ran//hang LinyouDepartment of Thoracic Surgery^ the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical Universityy Harbin150081,ChinaCorresponding author ： Zhang Linyou, Email ： hmulyzhang@ outlook, com, Tel：151****6696【Abstract】The novel coronavirus severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is abeta coronavirus that mediates the incorporation of angiotensin-converting enzyme 2( ACE2 ) as a receptor intoinvading host cells via the surface S protein. In patients with severe SARS-CoV-2 infection, an imbalance between ihe innate and adaptive immune mechanisms leads to the formation of a cytokine storm, resulting in acuterespiratory distress syndrome and systemic multiorgan failure. Fhe imbalance of the immune system in adaptiveimmunity leads to a decrease in the total number of lymphocytes and is associated with poor prognosis.【Key words】COVID-19；SARS-CoV-2；Infection；ImmunityDOI： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2020. 06. 003世界卫生组织(World Health Organization, W H O)将2019年底开始流行的肺炎为主的疾病，命 名为 C0VID-19(coronavirus disease2019)，其病原体 被病毒学家推荐命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SAR S-C〇V-2)[l_2」。
很经典的 医学免疫学名词解释和大题
免疫(immunity)：是指机体识别“自己”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对非己抗原发生排斥作用的一种生理功能。
正常情况下，对机体有利；免疫功能失调时，会产生对机体有害的反应。
固有免疫应答(innate immune response)：也称非特异性或获得性免疫应答，是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。
此免疫在个体出生时就具备，可对外来病原体迅速应答，产生非特异性抗感染免疫作用，同时在特异性免疫应答过程中也起作用。
适应性免疫应答(adaptive immune response)：也称特异性免疫应答，是在非特异性免疫基础上建立的，该种免疫是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后，主动产生或接受免疫球蛋白分子后被动获得的。
免疫防御(immunologic defence)：是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。
该功能正常时，机体可抵御病原微生物及其毒性产物的感染和损害，即抗感染免疫；异常情况下，反应过高会引起超敏反应，反应过低或缺失可发生免疫缺陷。
免疫自稳(immunologic homeostasis)：是机体免疫系统维持内环境稳定的一种生理功能。
该功能正常时，机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物，而对自身成分保持免疫耐受；该功能失调时，可发生生理功能紊乱或自身免疫性疾病。
免疫监视(immunologic surveillance)：是机体免疫系统及时识别、清除体内突变、畸变细胞和病毒感染细胞的一种生理功能。
该功能失调时，有可能导致肿瘤发生，或因病毒不能清除而出现持续感染。
MALT(mucosal-associated lymphoid tissue)：即黏膜伴随的淋巴组织。
是指分布在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的粘膜上皮细胞下的无包膜的淋巴组织。
除执行固有免疫外，还可执行局部特异性免疫。
抗体(Antibody) ：是B 细胞特异性识别Ag后，增殖分化成为浆细胞，所合成分泌的一类能与相应抗原特异性结合的、具有免疫功能的球蛋白。
水稻白叶枯病抗性基因Xa21的分子生物学研究进展
水稻白叶枯病抗性基因Xa21的分子生物学研究进展陈小林;颜群;高利军;高汉亮【摘要】由黄单胞杆菌水稻致病变种Xanthomonas oryzae pv.oryzae(Xoo)引起的白叶枯病是水稻重要细菌性病害之一.迄今,已有7个水稻白叶枯病抗性基因被克隆.Xa21是第一个被克隆的白叶枯病抗性基因,因具有广谱抗性而受到广泛的关注.对Xa21的发现、定位及克隆、表达特征、编码产物XA21的生化特性、作用与调控以及XA21介导的免疫反应模式等方面的研究结果进行综述,并对今后的研究方向进行展望.【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2014(000)001【总页数】7页(P8-14)【关键词】水稻;白叶枯病;抗性基因;Xa21【作者】陈小林;颜群;高利军;高汉亮【作者单位】广西作物病虫害生物学重点实验室广西农业科学院植物保护研究所,南宁530007;广西作物病虫害生物学重点实验室广西农业科学院植物保护研究所,南宁530007;广西作物病虫害生物学重点实验室广西农业科学院植物保护研究所,南宁530007;广西作物病虫害生物学重点实验室广西农业科学院植物保护研究所,南宁530007【正文语种】中文由黄单胞杆菌水稻致病变种（Xanthomonas oryzaepv.oryzae，Xoo）引起的水稻白叶枯病是水稻最严重的细菌性病害之一［1，2］。
受白叶枯病危害的田块一般减产10%-20%，严重的减产50%以上，甚至绝收［3］。
白叶枯病1909年首次在日本福冈地区出现，随后在亚洲各国以及非洲、美洲和澳洲等地的水稻产区被发现，已成为一种世界性的水稻病害［4］。
目前，我国除了新疆、西藏和东北北部以外，其余各稻区均有发生，尤其在南方稻区危害更为严重［3］。
抗性基因的研究一直以来都是水稻白叶枯病防治的重要内容之一，并且已取得较大的成果。
到目前为止，经注册确认的和期刊报道的水稻白叶枯病抗性基因共38个，其中，Xa1、xa5、xa13，Xa21、Xa23、Xa26和Xa27等7个基因已成功被克隆［5-11］。
先天性晶状体脱位致病基因研究进展
先天性晶状体脱位致病基因研究进展夏文佼;巩雪;肖伟【摘要】先天性晶状体脱位是由于先天发育异常导致晶状体悬韧带部分或全部缺损离断，引起对晶状体的悬挂力量不平衡或丧失，从而导致晶状体离开正常生理位置的一种结缔组织疾病，具有明显的遗传倾向。
近年来对于分子病因学的探究使得我们进一步了解了先天性晶状体脱位的发病机制，本文对于与先天性晶状体脱位相关的突变基因进行归纳总结，为指导临床诊断与治疗提供一定参考依据。
%Congenital ectopic lentis is defined as a kind of connective tissue disease with obvious genetic predisposition that lens dislocates caused by imbalance of the traction of lens as a result of zonular fiber defect or dysplasia. We get further understanding of the molecular etiology and nosogenesis of congenital ectopic lentis under guidance of scientific research in recent years. Main suspicious disease-causing genes will be reviewed in this paper to provide reference for clinical diagnosis and treatment.【期刊名称】《国际眼科杂志》【年(卷),期】2016(016)004【总页数】3页(P651-653)【关键词】先天性晶状体脱位;基因;突变【作者】夏文佼;巩雪;肖伟【作者单位】110004 中国辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院眼科;110004 中国辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院眼科;110004 中国辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院眼科【正文语种】中文Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis Wen-Jiao Xia，Xue Gong, Wei XiaoFoundation item:National Natural Science Foundation of China(No.309732 76)Department of Ophthalmology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，Liaoning Province，ChinaCorrespondence to:Wei Xiao. Department of Ophthalmology,Shengjing Ho spital of China Medical University，Shenyang 110004，Liaoning Province，***************************Citation:Xia WJ, Gong X, Xiao W. Research progress on molecular genetics of congenital ectopic lentis. Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2016;16(4):651-653先天性晶状体脱位是由于先天发育异常导致晶状体悬韧带部分或全部缺损离断,引起对晶状体的悬挂力量不平衡或丧失,从而导致晶状体离开正常生理位置的一种结缔组织疾病，具有明显的遗传倾向。
免疫学导论复习知识点07040133
免疫学导论复习知识点第一章绪论免疫（Immunity）：指机体识别和排除抗原异物，维持机体生理平衡和稳定的功能。
免疫学（Immunology)：研究机体免疫系统的组成（免疫器官、免疫细胞和免疫分子）、结构及其免疫生物学（生理性的和病理性的）功能的学科。
固有性免疫：又称先天免疫性，是机体先天就有的而且始终存在的防御机制。
特点：（1）出生时已具备（早）（2）可稳定性遗传给后代（3）作用广泛：无特异性（4）个体差异不大获得性免疫：是机体通过抗原诱导获得免疫应答而产生的对非自身物质的抵抗性特点：（1）出生后受抗原刺激产生（2）具有特异性（针对性）（3）一般不能遗传（4）个体差异大（5）具有记忆性中枢免疫器官 : 骨髓, 胸腺外周免疫器官:脾脏、淋巴结、皮肤相关的淋巴组织(SALT)、粘膜相关的淋巴组织(MALT)免疫系统三大功能： 1.免疫防御抗感染(immunologic defense)2.免疫稳定消除炎症或衰老细胞(immunologic homeostasis)3.免疫监视控制癌变细胞(immunologic surveillance)第二章抗原抗原：一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的物质。
抗原的两种特性:1.免疫原性(Immunogenicity)-------刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答的能力2.免疫反应性(Immunoreactivity)----与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的能力免疫原（immunogen）：免疫原性完全抗原（complete Ag）：两种特性半抗原（hapten）：免疫反应性耐受原（tolerogen）：免疫耐受变应原（allergen）：Ⅰ型超敏抗原决定族(Antigen Determinant,AD：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学集团，又称为表位（epitope）。
AD的数目、性质和空间构象决定抗原特异性；抗原以AD与相应抗原受体及抗体特异性结合功能性抗原决定簇：位于表面的、易被淋巴细胞识别的、可启动免疫应答的决定簇隐蔽性抗原决定簇：为于分子内部的，不能引起免疫应答的决定簇顺序决定簇（线性决定簇）：1.一段序列相连的氨基酸片段形成2.多在抗原分子内3.主要由T识别，B也可识别构象决定簇：1.序列上不相连，由天然构象形成2.位于分子内部3.由B识别抗原的结合价：抗原分子中能和抗体分子结合的AD的数目共同抗原：在两种不同的抗原之间可以存在有相同或相似的抗原决定基，称为共同抗原。
代谢综合征
WHO诊断标准 WHO诊断标准
IGT和空腹血糖受损(IFG)和(或)存在 IGT和空腹血糖受损(IFG)和(或)存在 胰岛素抵抗,同时有以下2项以上改变:
血压≥ 血压≥140/90mmHg 血甘油三酯≥150mg/ 血甘油三酯≥150mg/dl 中心性肥胖,体重指数≥ kg/ 中心性肥胖,体重指数≥30 kg/m2 微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER) 微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)≥ 20g/ 20g/min 高尿酸血症 Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)含量高 型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-
中心性肥胖是MS的主要特征之一, 中心性肥胖是MS的主要特征之一,脂肪组 的主要特征之一 织不仅是能量储存器官而且还是影响全身 代谢的内分泌器官,它所产生的脂联素, 代谢的内分泌器官,它所产生的脂联素, 抵抗素,瘦素, 抵抗素,瘦素,过氧化物酶增殖物激活受 体-r (PPAR-r)等和纤溶酶原激活物抑制 (PPAR-r)等和纤溶酶原激活物抑制 PAI- 一样与MS有密切的相关性 有密切的相关性. 物(PAI-1)一样与MS有密切的相关性.
抵抗素
Steppan等连续给予正常小鼠 Steppan等连续给予正常小鼠4周高脂饮食后血浆 等连续给予正常小鼠4 的抵抗素水平上升并伴有胰岛抵抗和肥胖发生, 的抵抗素水平上升并伴有胰岛抵抗和肥胖发生,8 周后更加显著 另有发现腹部脂肪抵抗素mRNA水平较腿部高 另有发现腹部脂肪抵抗素mRNA水平较腿部高 41.8℅ steppam等发现外源性抵抗素导致糖耐量受损, steppam等发现外源性抵抗素导致糖耐量受损, 等发现外源性抵抗素导致糖耐量受损 不是体内胰岛素分泌不足, 不是体内胰岛素分泌不足,而与胰岛素抵抗有关
胰岛素抵抗形成过程
第一阶段: IR尚未明显存在时 多食和( 尚未明显存在时, 第一阶段:当IR尚未明显存在时,多食和(或)缺乏运动 使机体暴露于过量胰岛素,导致异位脂肪积累,ADP相 使机体暴露于过量胰岛素,导致异位脂肪积累,ADP相 对缺乏,氧化应激及胰岛素敏感性降低. 对缺乏,氧化应激及胰岛素敏感性降低. 第二阶段:胰岛素敏感性降低造成持续高胰岛素血症, 第二阶段:胰岛素敏感性降低造成持续高胰岛素血症,进一 步促进氧化应激及IR: 步促进氧化应激及IR: ①抑制脂解和脂肪酸β氧化,抑制瘦素和脂联素的功能, 抑制脂解和脂肪酸β氧化,抑制瘦素和脂联素的功能, 并刺激脂肪生成,从而加重肥胖和异位脂肪积累; 并刺激脂肪生成,从而加重肥胖和异位脂肪积累; ②抑制新生线粒体生成,抑制自噬体依赖途径的老化和 抑制新生线粒体生成, 功能异常线粒体的清除,从而恶化氧化应激状态. 功能异常线粒体的清除,从而恶化氧化应激状态.
补体系统的研究进展
补体系统的研究进展补体系统的研究进展摘要：补体系统是与先天性免疫共同进化而来，是先天性免疫的一部分。
补体分子主要包括C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9以及一组主要与旁路途径有关的分子，包括B 因子和D因子等。
补体活化的途径共有三条，分别是典途径、替代途径或称旁路途径和凝集素（MBL）激活途径，这3条激活补体的途径既独立又交叉，产生的活性物质可引起调理吞噬、杀伤细胞、介导炎症、调节免疫应答和溶解清除免疫复合物等一系列重要的生物效应。
由于补体分子的复杂性，因此补体受体也分为多种类型，包括Ⅰ型补体受体、Ⅱ型补体受体、Ⅲ型补体受体、Ⅳ型补体受体等。
关键词：补体系统补体活化补体因子补体受体动物免疫由先天性免疫和获得性免疫系统组成[1]。
先天免疫（congenital immunity）是指机体对进入体内的抗原物质的一种无选择性排斥、清除功能。
这是生物体在种系发育的长期过程中逐步建立起来的一系列天然保护能力。
其作用特点主要有：①作用范围广：机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性；②反应快：抗原物质一旦接触机体，立即遭到机体的排斥和清除；③有相对的稳定性：既不受入侵抗原物质的影响，也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。
但是，当机体受到共同抗原或佐剂的作用时，也可增强免疫的能力；④有遗传性：生物体出生后即具有非特异性免疫能力，并能遗传给后代。
因此，非特异性免疫又称先天免疫或物种免疫；⑤是特异性免疫发展的基础。
从种系发育来看，无脊椎动物的免疫都是非特异性的，脊椎动物除非特异性免疫外，还发展了特异性免疫，两者紧密结合，不能截然分开。
从个体发育来看，当抗原物质入侵机体以后，首先发挥作用的是非特异性免疫，而后产生特异性免疫。
因此，非特异性免疫是一切免疫防护能力的基础。
参与先天免疫的分子主要包括补体、周期蛋白、干扰素以及其他的一些分子。
1 补体系统概述补体(Complement)是免疫学研究中最古老的领域之一。
2型糖尿病免疫发病机制研究进展
中国糖尿病杂志2021 年5 月第29 卷第5 期Chin J Diabetes,M a y2021，Vol. 29，No. 5•393 ••文献综述•2型糖尿病免疫发病机制研究进展付林杨杨张同存【提要】免疫稳态失衡在T2D M发病机制方面作用逐渐受到关注。
肥胖和I R诱发的慢性亚临床炎症不仅导致In s作用障碍，还造成胰岛卩细胞功能缺陷。
这种代谢性炎症引发的巨噬细胞、T细胞、B细胞及N K细胞等免疫功能紊乱，提示先天性免疫和获得性免疫功能参与T2D M发生发展。
本文对T2D M免疫发病机制的研究进展进行综述，探讨其免疫标志物及其免疫疗法调控人体稳态可能成为临床诊治T2D M的新思路。
【关键词】糖尿病,2型；先天性免疫;获得性免疫；胰岛素抵抗doi: 10. 3969/j. issn. 1006-6187. 2021. 05.014Study on immune pathogenesis of type 2 diabetes mellitus F U Lin, YAN G Yang, ZH AN G Tongcun.Clinical College o f Wuhan University o f S cience and Technology, Wuhan 430000, ChinaCorresponding author ：Y A N G Yang, E m ail：135****************【Summary】In the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM )，the imbalance of immune hermeostasis is attracting more and more attention. Chronic subclinical inflammation, triggered by obesity and insulin resistance, not only causes insulin dysfunction, but also leads to islet p cell dysfunction. This metabolicinflammation triggers the dysfunction of immune cells, including macrophages cells, B cells and NK cells. Ithas been suggested that innate and acquired immunity are involved in the occurrence and progression ofT2DM. In this paper, the research progress of immune pathogenesis of T2DM is reviewed, the study ofimmune markers and immunotherapy regulating human homeostasis may become a new idea for clinical diagnosis and treatment of T2DM.【Key words】Diabetes mellitus. type 2 ；Innate mmunity ； Acquired immunity ；Insulin resistanceT2D M发生发展涉及多种病理生理机制，主要表现为 糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。
45种氨基酸的临床意义
5
Tau 牛磺酸
• 牛磺酸是一种特殊的氨基酸，是人体必不可少的一种营养 元素， • 人体心脏中牛磺酸含量最高。牛磺酸是通过保护心肌而增 强心脏功能的。当心肌细胞中钙离子流入量过高时，就会 引发冠心病。牛磺酸可以调整心肌细胞中钙离子的量，维 持其平衡。 • 牛磺酸与心脏的关系已成为全世界重点研究的课题之一。 • 此外，牛磺酸对肺、肝脏、胃肠等都有保护作用 • 高压液相方法检测血清牛磺酸水平并与疾病严重程度积分 (PASI)进行相关性分析.结果银屑病患者血清牛磺酸水平下 降(与健康对照比较,P＜0.01),并且牛磺酸水平与疾病严重 程度呈负相关(R=-0.699,P＜0.01).结论血清牛磺酸水平可 能与寻常性银屑病发病有关.
38val缬氨酸met蛋氨酸tyr酪氨酸hcy同型半胱氨酸ile异亮氨酸leu亮氨酸nle正异亮氨酸phe苯丙氨酸trp色氨酸39val缬氨酸2077824234moll8种必需氨基酸之一如果缺乏时会造成触觉敏感度特别提高肌肉的共济运动失调可作为肝昏迷的治疗药物高缬氨酸血症血尿中缬氨酸有特异的增加患者的白细胞出现缬氨酸氨基转移作用的特异性障碍发育障碍智力障碍为常染色体隐性遗枫糖尿症血及尿中亮氨酸异亮氨酸缬氨酸及酮酸显著增加40met15343449moll8种必需氨基酸之一参与胆碱的合成具有去脂的功能防治动脉硬化高血脂症
21
1M, 3M His 甲基组氨酸
• 在生物体中以1-甲基化合物和3-甲基化合物 存在。1-甲基组氨酸作为鹅肌肽（anserine， β-丙氨酰-1-甲基组氨酸）的前体物质大量 存在于肌肉中。它是由于S-腺苷酰甲硫氨 酸的甲基转移到组氨酸上生成的。 • 3-甲基组氨酸排出增多为肌肉损伤的标志
22
34
Orn 鸟氨酸
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丝氨酸代谢与抗病毒先天免疫 丝氨酸代谢通过阻止ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解拮抗抗病毒先天免疫。 Cell Metabolism 33, 971–987, 2021 导读：徐晶博士 笔记整理：李梦瑶,审校：吕社民博士 作者：Long Shen#, Penghui Hu, Yanan Zhang,..., Zhe Liu, Ting Wang*, Qiujing Yu* 第一作者及通讯作者单位： 1KeyLaboratory of Immune Microenvironment and Disease (Ministry of Education),Department of Immunology, School of Basic Medical Sciences, Tianjin MedicalUniversity, Tianjin 300070, China. 2Departmentof Pharmacology and Tianjin Key Laboratory of Inflammation Biology, School ofBasic Medical Sciences, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China; TheProvince and Ministry Co-sponsored Collaborative Innovation Center for MedicalEpigenetics, Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences,Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China.Electronicaddress:**************.cn.3KeyLaboratory of Immune Microenvironment and Disease (Ministry of Education),Department of Immunology, School of Basic Medical Sciences, Tianjin MedicalUniversity, Tianjin 300070, China; Department of Pharmacology and Tianjin KeyLaboratory of Inflammation Biology, School of Basic Medical Sciences, TianjinMedical University, Tianjin 300070, China; The Province and MinistryCo-sponsored Collaborative Innovation Center for Medical Epigenetics,Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Tianjin MedicalUniversity, Tianjin 300070, China.Electronicaddress:*********************.cn.研究背景： 先天免疫是宿主抵御微生物感染的第一道重要防线。宿主细胞通过不同种类的模式识别受体(PRRs)识别病毒RNA和DNA，包括Toll样受体(TLRs)、维甲酸诱导基因I (RIG-I)样受体和双链DNA的胞质传感器，PRRs招募衔接蛋白。TBK1/IKKε磷酸化IRF3和核因子kB (NF-kB)以诱导它们的核易位和随后的I型干扰素(IFNs)(包括IFN-a和IFN-b)和炎性细胞因子的转录。当与干扰素受体结合时，I型干扰素激活JAK-STAT信号并促进干扰素刺激基因的表达，以对抗和预防病毒感染并协调适应性免疫。 丝氨酸是一种可以参与细胞增殖的非必需氨基酸。丝氨酸既可以从头合成，也可以从微环境中吸收。在从头合成过程中，糖酵解产生的3-PG最终可以通过一系列酶促反应转化为丝氨酸，其第一个关键步骤由磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)催化。丝氨酸促进一碳代谢，这包括一个相互连接的代谢途径网络，促进核苷酸、腺苷甲硫氨酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和谷胱甘肽生物合成的一碳单位的转移。 Highlights 1、病毒感染后，SGOC代谢酶下调 2、抑制原发性肝细胞生长因子和SG饥饿增强体内外抗病毒先天免疫 3、SG缺乏通过抑制SAM依赖性H3K27me3增加ATP6V0d2的表达 4、ATP6V0d2促进YAP溶酶体降解以提高干扰素-b的产量 研究现状 丝氨酸衍生的一碳单位代谢支持癌症和T细胞增殖的核苷酸合成。此外，丝氨酸通过谷胱甘肽合成或巨噬细胞中SAM介导的组蛋白甲基化来促进脂多糖介导的IL-1β的产生。然而，PHGDH介导的丝氨酸合成途径(SSP)或外源丝氨酸是否参与抗病毒先天免疫仍然很不清楚。 液泡型H+腺苷三磷酸酶(V-ATPase)是一种依赖ATP的质子泵，由水解ATP的外周V1结构域和转运质子的整合结构域组成。V-ATPase定位于多种细胞膜上，以酸化包括内体和溶酶体在内的细胞内隔室。V-ATPase或其亚单位ATP6V0d2与调节多种生物过程有关，包括蛋白质降解、促进甲型流感病毒融合或消除细菌感染。然而，V-ATPase在抗病毒免疫中的作用目前尚不清楚。 Hippo通路在器官大小控制和组织稳态中起着关键作用。当该途径被激活时，Lats1/2激酶磷酸化YAP/TAZ以将其保留在细胞质中进行泛素化和降解。否则，YAP/TAZ进入细胞核，与TEDD家族转录因子结合，诱导基因转录。最近的一项研究表明，在病毒感染时，YAP可以阻断IRF3的二聚化，并防止IRF3易位到细胞核中。同时，病毒激活的IKKε可以磷酸化YAP以促进其溶酶体降解，并减轻YAP介导的对IFN-b产生的抑制。血清饥饿可通过Lats1/2激酶使YAP/TAZ失活，从而减弱YAP介导的TBK1抑制并增强抗病毒IFN-γ应答。然而，仍不清楚特定的代谢途径是否能与Hippo-YAP途径沟通以调节抗病毒先天免疫。 解决的科学问题 这篇文章报道了丝氨酸代谢影响抗病毒先天免疫。本文的研究不仅阐明了以前未知的PHGDH/丝氨酸在控制抗病毒信号通路中发挥关键作用的机制，而且提出操纵丝氨酸代谢是一种潜在的抗病毒治疗。 研究策略 首先，表明病毒感染后，小鼠巨噬细胞和HEK293T细胞中的从头丝氨酸生物合成途径显著下调。通过基因操作或用抑制剂CBR-5884处理，靶向SSP中的关键酶PHGDH的活性，在体外和体内强有力地增强IFN-b介导的抗病毒先天免疫。此外，外源丝氨酸和甘氨酸限制也通过在体外和体内增加IFN-β来减轻病毒感染。从机理上来说，他们发现抑制内源性和外源性丝氨酸代谢都可以通过降低SAM介导的H3K27me3来促进ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2靶向YAP进行溶酶体降解，以减弱YAP介导的对TBK1-IRF3轴的抑制，并增强IFN-β介导的抗病毒先天免疫。 研究结论 宿主细胞通过先天免疫激活共同调节其代谢，以对抗病毒感染。沈等揭示了丝氨酸代谢在阻断抗病毒先天免疫中关键作用，并表明丝氨酸代谢缺陷可降低SAM介导的H3K27me3，促进ATP6V0d2表达，从而增强YAP溶酶体降解和病毒诱导的IFN-β产生。具体机制见下面的机制图。 机制图（graphic abstract)） 研究结果 1、PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFN-β信号 图1. PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFN-β信号 2、丝氨酸代谢拮抗病毒诱导的IFN-β产生 图2. 丝氨酸代谢拮抗IFN-β介导的细胞抗病毒活性 3、丝氨酸代谢缺乏症保护小鼠免受病毒感染 图3. 抑制丝氨酸代谢保护小鼠免受病毒感染 4、来自丝氨酸代谢的SAM损害了IFN-β的产生 图4. 来源于丝氨酸代谢的SAM会损害IFN-β的产生 5、PHGDH通过增加SAM依赖性H3K27me3在启动子上的占据来降低ATP6V0d2的表达 图5. PHGDH通过增加SAM依赖性H3K27me3在启动子上的占据来降低ATP6V0d2的表达 6、PHGDH通过下调ATP6V0d2部分抑制IFN-β的产生 图6. PHGDH通过下调ATP6V0d2部分抑制IFN-β的产生 7、ATP6V0d2通过促进病毒感染时的溶酶体降解诱导IFN-β的产生 图7. ATP6V0d2通过促进病毒感染时的溶酶体降解诱导IFN-β的产生 讨论 本文研究发现，丝氨酸代谢通过抑制TBK1IRF3轴的激活来拮抗IFN-β介导的抗病毒先天免疫。病毒感染后，丝氨酸的从头生物合成在各种细胞类型中显著下调。关键丝氨酸合成酶Phgdh的缺失或敲除显著增强了RNA和DNA病毒诱导的IFN-β在体外和体内的产生。通过药物PHGDH抑制剂治疗或外源性丝氨酸剥夺来干扰丝氨酸代谢，可显著增强体内外IFN-β介导的抗病毒免疫。这些结果揭示了丝氨酸代谢在抗病毒先天免疫反应中的关键作用。 在机制的研究中，也揭示了来源于SSP或外源丝氨酸的SAM在IFN-b产生中的抑制作用。与以前的研究一致，代谢通量分析表明，除了提供一碳单位外，过磷酸钙在协调有效的一碳通量方面具有调节作用。外源丝氨酸的加入可以部分逆转PHGDH缺陷细胞中IFN-b产生表型的促进作用，表明SSP阻断并没有完全关闭一碳通量，这一结论得到了PHGDH缺陷和丝氨酸缺失的协同作用的支持，以促进病毒诱导的IFN-β。 此外，进一步研究表明，病毒感染和丝氨酸代谢缺陷抑制SAM介导的H3K27me3，以提高ATP6V0d2的表达。并研究发现在RNA和DNA病毒感染时，ATP6V0d2缺乏会降低IFN-β的产生，从而增加体外和体内的病毒载量。通过进一步的机制研究，提出了一个重要的分子机制，ATP6V0d2通过促进YAP溶酶体降解来增强抗病毒信号通路。与先前的研究一致的是，在病毒感染时，ATP6V0d2表达显著上调，并且YAP经历依赖于ATP6V0d2活性的溶酶体降解。此外，丝氨酸代谢限制可通过抑制SAM-H3K27me3轴以增强ATP6V0d2表达和YAP溶酶体降解来促进TBK1-IRF3激活和IFN-β介导的抗病毒先天免疫。而且YAP可以阻断病毒诱导的TBK1激活和随后的IRF3磷酸化。 综上所述，本文的研究，揭示了代谢基因PHGDH和关键免疫代谢物丝氨酸拮抗抗病毒活性的未知功能，并指出在病毒感染的临床治疗中可能的翻译应用。 研究的局限性 在这项研究中，通过外源丝氨酸限制或抑制从头丝氨酸合成来抑制丝氨酸代谢，可以通过减少SAM介导的H3K27me3在启动子区的富集来增强ATP6V0d2的转录。PHGDH介导的SSP具有这种效应的确切原因，即使在存在胞外丝氨酸的情况下，仍有待充分探索。不能排除局部定位的PHGDH和局部产生的丝氨酸和SAM对启动子区H3K27me3丰度的影响。本文的研究还表明，丝氨酸代谢通过阻止ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解来拮抗抗病毒先天免疫。然而，这不能排除其他可能受丝氨酸-苏氨酸激酶27me3轴调节的V-ATPase