盘点NAFLD治疗位点及药物

杭州市第六人民医院2012-06-05分享
尽管非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/NASH治疗已取得很大进展，但仍存在以下问题，如发病机制复杂、缺少可完全模拟人类病理特点的动物模型和无创性替代指标、肝活检作为临床疗效评价标准尚不能广泛开展等，严重制约了新药研发。

下面是杭州市第六人民医院施军平，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授为大家盘点NAFLD/NASH的治疗药物。

目前NASH治疗新靶点及相应制剂主要有选择性外周大麻素受体阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ双激动剂、法尼酯衍生物X 受体（FXR）激动剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂和选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂。

外周大麻素受体阻滞剂
大麻素受体有CB1、CB2两种亚型。

内源性大麻素和CB1受体系统通过中枢和外周效应调节食欲和能量平衡，从而改善血糖和血脂代谢。

作用机制CB1受体在中枢部分脑组织和外周组织器官（自主交感神经系统、肝脏、骨骼肌、胃肠道系统和脂肪组织）中表达。

肝脏和脂肪组织中CB1的过度活化可促进脂质生成及脂肪变性，其机制为肝脏中的CB1促进肝内脂质的从头合成，使肝内脂肪酸增多，其中一部分转化为甘油三酯，在微粒体甘油三酯转移酶作用下，于肝内形成极低密度脂蛋白聚合体；同时肝脏中的CB1可抑制该聚合体输出肝脏，最终导致肝内脂质沉积。

饮食中的脂肪不仅直接参与肝脏内脂肪酸形成，还可在脂肪组织中CB1的作用下，经甘油三酯和极低密度脂蛋白参与，在脂肪组织中形成脂肪酸，再转运到肝脏，加重肝内脂肪沉积。

研究显示，野生型小鼠与进食高脂饮食的肝脏CB1基因敲除小鼠，两者肥胖程度相当，但基因敲除小鼠的肝组织脂肪变、胰岛素及瘦素抵抗程度明显减轻，血糖和血脂水平有所下降。

大麻素CB1受体抑制剂 SR141716可显著减少培养肝细胞CB1受体的mRNA表达，促进细胞β氧化，减少内源性大麻素诱导的脂质合成，改善碳水化合物及脂质代谢，并诱导一磷酸腺苷激活的蛋白激酶磷酸化。

选择性CB1受体抑制剂利莫那班是首个选择性CB1受体阻滞剂，可抑制食欲、减轻体重、改善脂质代谢、诱导脂联素基因表达，但因该药有严重不良反应已，相关临床试验已终止。

与利莫那班相比，新一代选择性CB1受体阻滞剂，如AM6545的选择性和肝内水平均显著较高，脑内水平明显下降。

目前正在被研究中的外周选择性CB1阻滞剂有TPSA116、TPSA133、TPSA43，以上制剂可降低血糖、胰岛素和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，同时可增加脂联素水平，改善胰岛素抵抗，促进脂肪酸氧化，降低肝脏和脂肪组织的脂质合成相关基因表达，减轻脂肪肝病情。

PPARα/δ双激动剂
作用机制PPARδ可减少细胞内甘油三酯沉积，提高细胞β氧化和氧化磷酸化解偶联作用，减轻体重；精确调控机体炎症反应，抑制巨噬细胞产生单核细胞趋化蛋白1（MCP 1）、白介素1β、基质金属蛋白酶（MMP）9等炎症介质，以及内毒素诱导的环氧合酶2表达。

PPARα/δ在肝实质细胞和巨噬细胞中发挥交叉对话作用，PPARα可增加肝脂肪酸和脂蛋白代谢，PPARδ可抑制巨噬细胞产生炎症因子，改善代谢综合征。

相关研究研究显示，合并血脂异常患者（半数有血糖异常）接受PPARα/δ双激动剂GFT505治疗后，甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、空腹血糖、胰岛素、果糖胺、血清ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）水平显著下降，纤维蛋白原和触珠蛋白水平也随之下降，高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A2水平显著增高，胰岛素抵抗明显改善。

动物试验结果表明，对胆碱蛋氨酸缺乏诱导的NASH小鼠模型予以8~12周GFT505
治疗后，肝脂肪变明显改善，ALT水平明显下降。

四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型接受GFT505治疗4周后，病情进展被阻断或逆转。

总之，PPARα/δ双激动剂治疗NASH具有良好前景。

一项GFT505治疗NAFLD的Ⅱb期试验将于今年启动。

FXR激动剂
作用机制当配体与配体结合区结合后，FXR空间结构发生变化，与视黄酸X受体以异二聚体形式结合于靶基因启动子区，参与机体脂质代谢，从而减少脂质合成，抑制肥胖，增加脂肪酸氧化。

此外，FXR可增强胰岛素信号传导和敏感性，减少糖原异生，并具有抗炎及抗纤维化等保肝作用。

相关研究动物试验表明，FXR基因敲除小鼠在9和12月龄时,有明显肝损伤和肝细胞凋亡，并可出现肝损伤后的代偿性再生；在15月龄时则出现肝腺瘤及肝细胞癌，未发生其他脏器肿瘤和其他类型肝肿瘤。

相关药物FXR激动剂WAY 362450可显著改善胆碱蛋氨酸缺乏诱导NASH小鼠的肝脏炎症和纤维化，降低血清ALT和AST水平，使肿瘤生长因子β1、MMP 2等表达下降。

FXR激动剂Px20606治疗8~16周后，能显著改善NASH小鼠肝脂肪变，效果显著优于吡格列酮，并与剂量正相关，同时血清GGT水平也明显下降。

奥贝胆酸可改善合并糖尿病NAFLD患者的胰岛素敏感性，提高纤维母细胞生长因子19水平，减轻体重。

有研究（FLINT）旨在评估奥贝胆酸对NAFLD患者肝脏组织学的影响，目前正在进行中。

研究中的FXR激动剂还包括INT 747、GW4064、Px00942、Px20350。

Caspase抑制剂
作用机制肝细胞脂肪变后，由Caspase3介导的细胞凋亡可进一步活化肝星状细胞，促进纤维增生。

一项慢性丙肝研究发现，随着脂肪变的加重，肝细胞凋亡显著增加，而且脂肪变严重度与Bcl-2mRNA水平下降有关，而Caspase抑制剂恰好阻断了Caspase3介导的细胞凋亡，并因此减缓了疾病进展。

相关制剂Vx166是一种泛Caspase抑制剂，用于高脂饮食、胆碱蛋氨酸缺乏诱导的NASH小鼠和肥胖自发突变纯合子小鼠，可明显改善肝细胞脂肪变、炎症和纤维化程度，明显减少肿瘤坏死因子ɑ和MCP 1 mRNA的表达。

有研究显示，选择性Caspase抑制剂Gs9450治疗NASH患者4周后，ALT及细胞角蛋白18片段水平下降，其中40 mg剂量组效果最佳，但停药4周后，ALT反跳至治疗前水平。

选择性PDE4抑制剂
作用机制环磷酸腺苷（cAMP）在肝脏中可抑制肝纤维化、抗炎，并抑制巨噬细胞及中性粒细胞释放。

PDE超家族有11个成员有水解cAMP能力，以PDE4最为重要。

选择性PDE4抑制剂可减少cAMP分解，提高cAMP水平，从而发挥抗炎、抗纤维化作用。

相关研究选择性PDE4抑制剂ASP9831在动物模型中可显著减少胆碱蛋氨酸缺乏诱导NASH小鼠的炎症和肝纤维化积分，同时可降低血清ALT和AST水平。

目前欧洲正在进行相关研究（ASTER，Ⅱa期）。