全基因组关联分析方法的研究进展
抗精神病药物个体差异的全基因组关联分析研究进展
抗精神病药物个体差异的全基因组关联分析研究进展宋炜宸;禹顺英【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2018(044)011【总页数】5页(P697-701)【关键词】精神分裂症;抗精神病药物;全基因组关联研究;遗传位点;副作用【作者】宋炜宸;禹顺英【作者单位】上海交通大学医学院附属精神卫生中心遗传研究室上海200030;上海交通大学医学院附属精神卫生中心遗传研究室上海200030【正文语种】中文【中图分类】R748.3抗精神病药物（antipsychosis,AP）治疗是目前精神分裂症（schizophrenia,SCZ）最主要的有效治疗方法，然而，SCZ患者对AP的反应有极大个体差异[1]。
越来越多证据表明，AP个体反应差异有着复杂的遗传背景，了解这些遗传背景可以帮助临床医生更好地给予患者个体化用药[2]。
全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）是在全基因组水平上对大量单核苷酸多态性（single neucleotide polymorphism,SNP）和拷贝数变异（copy numbervariation,CNV）进行分型，进而分析这些遗传标记与某一表型关联的研究。
不同于候选基因研究（candidate gene study），GWAS不预设假设，因而可以发现许多新的、与表现型无已知生物学关联的易感位点，这使GWAS近年来在复杂疾病和复杂性状的遗传学基础研究中占有越来越重要地位。
AP疗效和不良反应的研究也采用了这一方法，并取得一些突破性结果，本文将对这一领域的研究进展进行综述。
1 GWAS与抗精神病药物疗效相关位点的研究针对抗精神病药物疗效相关位点的GWAS较为丰富，其中多中心项目往往同时研究多种药物，单中心研究则聚焦于单个药物。
研究结果在多巴胺通路相关基因上有较多重合，在各个药物特异性作用位点上也有显著结果，在其它基因上的结果则较为分散。
高粱千粒重全基因组关联分析和候选基因预测
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１１ 期
高粱千粒重全基因组关联分析和候选基因预测
２１２５
发展和全基因组测序的完成 ［７］ ，利用连锁分析方法检
农业科学院作物科学研究所作物种质资源中心、浙江
了高粱粒重的 ＱＴＬｓ 定位
粮研究所。
测高粱粒重主效 ＱＴＬｓ 成为热门课题。 大量研究报道
（ ＱＴＮｓ） ，这些位点不均匀地分布在 １０ 条染色体上。 单个 ＱＴＮ 可解释 ０ ４％ ～ ２６ ６％的表型变异。 不同
模型检测到 的 位 点 数 目 不 同， ＦＡＳＴｍｒＭＬＭ 模 型 最 多， 然 后 依 次 是 ｐＫＷｍＥＢ 模 型、 ｐＬＡＲｍＥＢ 模 型、
ｍｒＭＬＭ 模型、ＩＳＩＳ ＥＭ⁃ＢＬＡＳＳＯ 模型和 ＦＡＳＴｍｒＥＭＭＡ 模型。 合并共同 ＱＴＮｓ 后得到 ９６ 个显著影响千粒
收稿日期：２０２２⁃０２⁃１８ 接受日期：２０２２⁃０３⁃３１
基金项目：国家重点研发计划（２０１８ＹＦＤ１０００７０６－１１） ，浙江省农业新品种选育重大科技专项资助（２０２１Ｃ０２０６４－６） ，浙江省数字旱粮重点实验室
（２０２２Ｅ１００１２） ，贵州省科技计划项目（ 黔科合基础［２０２０］１Ｙ１０３）
培的禾谷类作物之一，因其具有很强的抗逆性和适应
粮食问题中曾发挥过巨大作用［１］ 。 随着水稻、小麦、玉
米等粮食作物育种水平的提高以及人民生活条件的改
善，高粱的利用价值发生了根本性转变，由曾经的口粮
变成了如今的工业原料，用于酿酒、饲用、制醋等，继续
在我国国民经济发展和乡村振兴中发挥重要作用
［２］
。
量大幅提高，而且导致选育的骨干亲本籽粒也在不断
复杂疾病全基因组关联研究进展——遗传统计分析
Genome-wide association study on complex diseases: genetic statistical issues
YAN Wei-Li
School of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
HEREDITAS (Beijing) 200253-9772
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2008.00543
综述
复杂疾病全基因组关联研究进展——遗传统计分析
严卫丽
新疆医科大学公共卫生学院, 乌鲁木齐 830054
545
1.1 基于无关个体(Unrelated individual)的关联分析
基于无关个体的研究设计分为病例对照研究设 计(Case-control study)和基于随机人群的关联分析 (Population-based association analysis)两种情况。前 者主要用来研究质量性状(是否患病), 而后者主要 用来研究数量性状。根据研究设计不同和研究表型 的不同, 采用的统计分析方法亦不同。如病例对照 研究设计(质量性状), 比较每个 SNP 的等位基因频 率在病例和对照组中的差别可采用 4 格表的卡方检 验, 计算相对危险度(Odds Ratio, OR 值)及其 95%的 可 信 限 , 进 而 可 以 计 算 归 因 分 数 (Attributable fraction, AF)和归因危险度(Attributable risk, AR)。需 要调整主要的混杂因素, 如年龄、性别等, 则采用 logistic 回归分析, 以研究对象患病状态为因变量, 以基因型和混杂因素作为自变量进行分析。当研究 设计是基于随机人群时 (数量性状), 如研究 SNP 与 某一疾病数量表型的关联时, 如 BMI, 我们比较该 位点 3 种基因型携带者 BMI 水平是否有差别(单因素 方差分析), 当需要调整混杂因素时, 采用协方差分 析或者线性回归方程。
基于全基因组关联分析的基因_环境_交互作用统计学方法进展_吴学森
(dummy), 见表 2。然后再 用 Logistic回归检测基因 -环境变 量间的交互作用 。 他们 认为对 数据 这样处 理后 检验功 效会
更高 , 但该文并没有进一步给予论证 , 因此 , 这种变 换的可靠
性还有待进一步验证 。
表 2 不同暴 露水平的哑变量定义
基因
i=0 i=0 i=1 i=1
境 (E)之 间的交互作用 。 AP的绝对值越 大 , 基因 (G)与环境
(E)之间的交互作用越强 。
(3)纯交互 作用归因比 (AP＊)
蚌埠医学院学报 2008年 11月第 33卷第 6期
707
AP＊ =A-(B+C-1) A-1
(1.3)
意义 :AP＊表示 由基因 (G)与 环境 (E)两因 素引起 的效
用 ;S<1 时 , 两因子 间有负 交互作 用 ;S的绝对 值越大 , 基因
(G)与环境 (E)之间的交互作用越 强 。
(2 )交 互 作 用 归 因 比 (attributable proportion of
interaction, AP)
A-(B+C-1) AP=
A
(1.2)
意义 :AP表示总效应中有多大比例归因于基因 (G)与环
[ 收稿日期 ] 2008-10-05 [ 作者单位 ] 蚌埠医学院 流行病与卫生统计学教研室 , 安徽 蚌埠
233030 [ 作者简介 ] 吴学森 (1964 -), 男 , 博士 , 教授 .
互作用的最基 本的方法 之一 , 群 体病例 对照 研究 、病 例父母 亲对照研究 、病例同 胞对照 研究 、队 列研究 设计 类型 的资料 均可用叉生分 析方法分析基因与环境之间的交互作用 。 1.1 叉生分 析 表 1所示 的 2 ×4 叉生分析 是基因 与环境 因素相互作用 研究中 的基 本研究 单元 , 它 表示 基因 (G)、环 境因素 (E)均 为二 分类 变量 而组 成的 4种 可能 的 组合 表 。 同时暴露于两因素相对 于同时不暴露于两因素的危险 性 (比 值比 , OR)记为 ORge(简 记为 A);单 独暴露于 基因或 环境因 素的危险性分别记为 ORg、ORe(分别简记为 B、C);两因素均 未暴露的病例 和对照组作为共同参比组 , OR=1。
基因组学的研究进展和应用
基因组学的研究进展和应用基因组学是现代生物科学中的一个重要研究领域，它通过对生物体遗传信息的高通量测序、分析和解读，揭示了一系列新的生物基础知识，也为其他生命科学研究提供了强有力的支持。
随着技术的进步和生物信息学的发展，基因组学正不断发展和推广应用。
一、基因组学的研究现状1、高通量测序技术的应用。
高通量测序技术是基因组学研究的一个重要支撑，它通过平行处理多条DNA分子序列，大大加快了分析的速度和效率。
高通量测序技术的应用已经广泛涉及到基因表达、DNA甲基化、RNA剪接、基因变异等研究。
2、全基因组关联分析技术（GWAS）的发展。
GWAS技术是探究人类疾病基因的一种方法，通过比较健康人群和某种疾病患者人群的基因型，发现可能与该疾病相关的基因位点。
GWAS可以实现全基因组探索，为疾病的预防、诊断和治疗提供了有力的后盾。
3、跨物种比较基因组学研究的进展。
跨物种比较基因组学是一种比较不同物种之间遗传学上的相似性和差异性的研究方法，包括对基因家族、功能转化和调控因素等方面进行比较。
跨物种比较基因组学研究可以揭示不同物种之间的遗传关系和演化历程，为研究物种特性和生物进化提供支持。
4、人类基因编辑技术的突破。
人类基因编辑技术基于CRISPR/Cas9的系统，通过改变人类基因组中某些区域的序列，来修正或者改造生物体。
这种技术为基因治疗、疾病预防和其他领域的研究提供了新的思路和途径，但也可能伴随一定的风险和待解决的问题。
二、基因组学的应用前景1、大数据、互联网和人工智能的融合。
随着互联网和人工智能的飞速发展，基因组学的研究数据也得到了广泛的积累和共享。
未来，大数据、互联网和人工智能的融合将为基因组学的研究提供更强有力的支持，更快速地解决问题，提高预测和分析的准确性。
2、免疫治疗和个体医疗的进步。
通过对个体基因组信息的深入研究，我们可以为每个病人提供个体化的医疗策略，包括预测患病风险、个体化诊断以及个体化治疗。
同时，免疫治疗也开辟了新的治疗途径，尤其是针对癌症等疾病。
冠心病家系的全基因组关联分析与研究
冠心病家系的全基因组关联分析与研究发表时间：2019-01-04T16:47:24.493Z 来源：《医药前沿》2018年36期作者：高涵翔白明牛欢王永祥张钲[导读] 冠心病是目前世界范围内危害最大的心血管疾病，据世界卫生组织统计，2011年全因死亡患者中死于冠心病的患者比例高达13%[1]。
（兰州大学第一医院心血管内科甘肃兰州 730000）【摘要】冠心病本身是一种多因素疾病，发生和发展除了受到高血脂，高血压，糖尿病，吸烟，肥胖等传统危险因素的影响外，基因对冠心病的风险起了重要的作用，这一影响在家族史阳性的早发冠心病患者中尤其明显。
近年来，通过全基因组关联分析已经发现将近60个单核苷酸位点与冠心病风险相关，但对于基因的功能了解仍然有限。
【关键词】冠心病家系全基因组关联分析【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）36-0127-01冠心病是目前世界范围内危害最大的心血管疾病，据世界卫生组织统计，2011年全因死亡患者中死于冠心病的患者比例高达13%[1]。
基因流行病学研究认为，冠心病家族史是最重要的独立危险因素，阳性家族史可以使冠心病发病风险增加40-60%[2]，而且长期随访过程中发现，早发冠心病家族史与冠心病死亡率的增加密切相关[3]。
对于冠心病的遗传易感性进行全面客观评价的方法与技术发展密切相关。
全基因组扫描可以将疾病相关位点定位于特定染色体，然后利用微卫星短阵重复序列或者单核苷酸多态性的差异具体分析，筛选局部区域疾病相关候选基因，或者通过基因芯片技术对于突变位点进行精确定位，研究结果可靠，也是目前对于疾病相关基因进行识别和鉴定的主要方法，其中主要包括全基因组连锁分析和关联分析，另外，随着技术的发展，高通量DNA微阵列技术和全外显子测序也广泛应用于多基因疾病的易感基因筛查研究。
全基因组连锁分析是基于一个或多个家系的样本，通过不同遗传模型，在整个基因组水平上来寻找与家族聚集性疾病相关的连锁区域的一种分析方法。
全基因组关联分析在作物育种研究中的应用
文章编号： 1000－8551（ 2019） 08-1508-11
核 农 学 报 2019，33（ 8） ： 1508 ～ 1518 Journal of Nuclear Agricultural Sciences
全基因组关联分析在作物育种研究中的应用
曹英杰 杨剑飞 王 宇*
（ 东北林业大学生命科学学院，黑龙江 哈尔滨 150040）
作物的驯化及育种过程对作物的遗传多样性具有 重要的影响，了解作物表型变异的遗传基础能够帮助 人们有效地利用现有的遗传多样性资源提高育种效率 以及促进 作 物 产 量 和 品 质 的 改 良［1］。 但 重 要 的 农 艺 性状如作物产量、作物品质以及植物抗病性、抗逆性是 由多个基因共同控制决定的连续性状，其表型变异受 多种环境条件和内源遗传物质的影响，与单基因控制 的性状相比，其遗传基础更复杂。
收稿日期： 2018-05-08 接受日期： 2018-09-11 基金项目： 国家自然科学基金青年科学基金项目（ 31401907） ，黑龙江省自然科学基金面上项目（ C2015052） ，东北林业大学大学生创新创业训练
计划项目（ 201710225104） 作者简介： 曹英杰，男，主要从事植物功能基因组学研究。E-mail： yingjiecao95@ gmail．com * 通讯作者： 王宇，男，讲师，主要从事植物功能基因组学研究。E-mail： wangyu@ nefu．edu．cn
品种改良提供依据。
1 GWAS 的研究策略及影响因素
目前 GWAS 设计类型主要采用两阶段或多阶段 方法，其操作过程为首先选择高通量的 SNP 芯片或利 用高通量测序手段获得待测样品的 SNPs、SSRs 等分 子标记信息，在群体结构分析的基础上进行关联分析， 筛选出显著的 SNP 位点； 然后利用特定作图群体进行 大样本的基因分型，最后结合多组学分析确定候选基 因［13－14］（ 图 1） 。
玉米基因组学的研究进展
玉米基因组学的研究进展近年来，随着生物技术的发展，玉米基因组学的研究也取得了重要进展，为玉米的种质资源利用、新品种选育、基因功能解析等方面提供了重要科学支持。
一、玉米基因组测序玉米基因组大小为约2.3亿bp，共有近三万个基因。
2009年，国际玉米基因组计划启动，计划对玉米基因组进行全面的测序和分析。
2011年，美国科学家成功地完成了玉米基因组的组装，获得了15,000个大小范围在2k到2M的连续序列，并发表在《Science》上。
此次玉米基因组的成功测序，为玉米遗传基础研究、基因功能解析、新品种选育等提供了重要的研究平台。
二、富集基因组测序尽管玉米已成功完成了基因组测序，但是玉米中一些基因存在高度多态性，如粒形、质量等性状的控制基因，这些基因表现为不同等位基因的数量较多，使其基因组测序结果的准确度受到影响。
因此，为了更准确地获取玉米基因组信息，研究人员采用了富集策略来提高测序结果的准确度。
基于富集策略的玉米基因组测序对粒形、质量等性状的控制基因进行了快速的测序和分析。
通过这种策略，研究人员从玉米种质资源中得到了大量有代表性的序列，并有效地解决了高度多态性基因的遗传解析问题。
三、重组组合测序玉米中存在的许多复杂数量性状受到许多基因及其互作关系的控制，这些性状的遗传分析需要了解分子水平上基因的数量和位置，并确定与给定表型相关的基因或区域。
为了更好地了解这些性状的遗传控制，研究人员采用了重组组合测序技术。
通过重组组合测序，研究人员可以对玉米种质资源中的重组DNA进行大规模的测序，并对基因座及其相互作用进行精细分析。
这种技术可以更准确地确定基因座的位置，揭示数量性状的遗传控制机制。
四、RNA测序RNA测序是通过获得转录本序列信息，来研究基因表达和调控网络的一种重要技术手段。
利用RNA测序技术，可以全面了解基因表达的模式、分子机制及其在f花期组织中的功能等方面的信息，以及在转录调控中发生的变化。
玉米RNA测序的研究，可为探究玉米生长发育的分子机制、探究农作物的抗逆机制、发掘玉米遗传多样性等方面提供了重要的科学支持。
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全 基 因 组 关 联 分 析 （Genome-wideassociation 是 study，GWAS） 一种在全基因组范围内，通过高密 度单核苷酸多态性 挖 （SNP） 掘影响表型性状（如疾 病，身高）基 因 的 统 计 分 析 方 法 。 [1] 自 从 2005 年， R.J.Klein 等 利 [2] 用 GWAS 第一次成功鉴定了影 响年龄相关性视网膜黄斑变异的重要遗传因子之 后，掀起了利用 揭 GWAS 示复杂性状遗传基础的热 潮，越来越多地被用来揭示人类以及动植物的常见 疾病和复杂性状的遗传机理。目前 GWAS主要采 用两种试验设计，一种是基于无关个体的病例-对照 设 计 假 设 受 试 个 体 来 源 于 单 一 （Case-control） ， [3-4]
种情况在动植物研究中极为常见。
在进行 时 GWAS ，要求遗传背景一致或者相似
的群体，然而无论采用哪种设计，试验个体都会面临
着群体分层和亲缘关系等群体结构导致虚假关联
的结果 群体结构指来源于 （Spuriousassociation）
。
收 稿 日 期 :2015-06-01 基金项目:促进与美大地区科研合作与高层次人才培养项目 欧 （52902-0650104）； 盟 FPT 构架项目玛丽居里夫人人才基金（MarieCurieAc-
214
畜牧兽医学报
卷 47
不同组别、群体或者地理区域的个体存在遗传差异， 群体结构的影响，将可能导致分析结果出现偏差，增 会导致群体之间的等位基因频率不同，表现为群体 加了假阳性错误的产生风险，在合并的群体中显著 分层和亲缘关系。在进行关联分析时，如果忽略了 的SNP在各个群体中并不显著 如， [7] 图1。
畜牧兽医学报 2016，47（2）：213-217
ActaVeterinariaetZootechnicaSinica
doi：10.11843/j.issn.0366-6964.2016.02.001
全基因组关联分析方法的研究进展
郝兴杰，胡 林，张淑君*
（华中农业大学动物科学技术学院/动物医学院 动ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ遗传育种与繁殖教育部重点实验室，武汉 430070）
该突变的效应在合并群体中是极显著的，但是在各自群体中是不显著的
图 群体结构对于 的影响 Theeffectofthemutationissignificantinthecombinedpopulation，butnotsignificantintheseparatepopulations
1
GWAS
[7]
摘 要:全基因组关联分析目前已经成为研究复杂性状和疾病遗传变异的有效方法，但是由于群体结构的存在，导
致 分 析 结 果 出 现 虚 假 关 联 。 经 过 数 十 年 的 发 展 ，各 种 新 方 法 不 断 出 现 和 完 善 ，用 于 减 少 群 体 结 构 对 分 析 的 影 响 。
本综述将对在全基因组关联分析中能够处理群体结构的方法进行介绍，以期为进一步选择 GWAS方法准确揭示
群体，且个体之间互不相关，然而试验中无论如何控
制，不同程度的亲缘关系和群体分层等群体结构都
是无法避免的，尤其是在样本数量巨大的情况下；另
一种 是 基 于 有 亲 缘 关 系 的 群 体 （Population-based
设 cohorts） 计 假， [5-6] 设受试个体来源于不同群 体，
在同一群体内的个体之间存在一定的亲缘关系，这
Fig.1 TheiiflueiceofpopulatioistructureoiGWAS[7]
Abstract：Thegenome-wideassociationstudy （GWAS）hasbecomeaneffectiveapproachtoidentifygeneticvariantsassociated withcomplextraitsanddiseases.However，populationstructure canresultinspuriousassociation.Inthepastfewdecades，newapproachesweredevelopedandimprovedto minimizetheinfluenceofpopulationstructure.Inthisreview，wesummarizesomenew approachestotreatpopulationstructureforselectingthebestmethodforanyGWAStorevealthe geneticbackgroudofsometraits. Keywords：genome-wideassociationstudy （GWAS）；populationstructure；spuriousassociation
各种性状的遗传背景提供参考。
关键词:全基因关联分析；群体结构；虚假关联
中图分类号:S813.3
文献标志码:A
文 章 编 号 :0366-6964（2016）02-0213-05
ProgressesiiResearchofGeiome-wideAssociatioiStudy Methods
HAOXing-jie，HU Lin，ZHANGShu-jun* （KeyLaboratoryofAnimalBreedingandReproductionof MinistryofEducation，CollegeofAnimalScience andTechnology/CollegeofVeterinary Medicine，HuazhongAgriculturalUniversity，Wuhan430070，China）
tion，P11FR-GA-2012-912205）
作者简介:郝兴杰 男 （1990-）， ，湖北南漳人，博士，主要从事动物遗传疾病的研究，E-mail：xingjiehao@
通信作者 张淑君 教授 *
:
， ，E-mail：sjxiaozhang@