学术分享ACS介入治疗新进展

学术分享ACS介入治疗新进展

导读

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠状动脉性心脏病中最为危险的一组临床症候群，严重威胁患者的近期和远期预后，也明显增加社会经济负担。ACS核心的病生理机制是在冠脉不稳定斑块破裂、侵蚀或钙化结节的背景下，血小板在病变部位的黏附、聚集、激活，以及后续的血栓形成，最终导致管腔部分或完全闭塞，引起所供血范围的心肌缺血、损伤及坏死。随者近年来ACS相关临床研究的深入探索，大型随机对照研究结果的陆续公布以及指南的不断更新，ACS的治疗和管理日趋规范。其中经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），作为ACS治疗重要的血运重建手段，在高危患者中明显改善患者预后；同时，围术期的药物治疗以及辅助器械的应用也起到非常重要的作用。本文根据目前最新的临床研究数据和指南更新，对ACS患者经皮介入治疗中的策略选择、新型药物支架、围PCI期药物治疗（如抗栓和他汀）及辅助器械等一一进行介绍和讨论。

策略选择

对于ACS患者介入治疗策略的选择和手术的时机，随着近年来大型临床研究的结果公布，已逐渐达成共识。对于非ST段抬高ACS （non-ST segment elevation ACS，NSTE-ACS）患者，根据临床表现、心电图改变、心肌损伤标志物检查以及GRACE评分等，将患者进行危险分层，从而选择更为合理的诊疗策略，例如极高危患者需要在2小时内接受紧急冠脉造影检查。而对于ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI），尽早开始再

灌注治疗，缩短首次医疗接触到PCI治疗的时间则至关重要。

除此之外，近年来ACS介入治疗策略研究的热点还聚焦在对于合并多支血管病变的患者，究竟是应该接受一站式完全血运重建还是仅处理所谓罪犯血管。一次性处理罪犯血管和飞罪犯血管，需要面对诸多潜在风险，一旦出现慢血流或支架内血栓形成，可能导致灾难性后果。因此，美国2013年及中国2015年STEMI指南均建议仅对梗死相关动脉（infarct-related artery，IRA）进行干预，除非合并心原性休克或梗死IRA行PCI后仍有持续性缺血征象，不应对非IRA行急诊PCI。在一项纳入4项前瞻性和14项回顾性研究、共囊括40,280名STEMI患者的荟萃分析中，相比仅处理罪犯血管和同时多支血管干预，分次PCI明显降低短期和长期不良心脏事件风险。而同次多支血管干预则预后最差。然而CvLPRIT、DANAMI-3—PRIMULTI等研究均挑战了上述指南推荐和既往的研究结论。CvLPRI该研究共纳入296 例接受PCI治疗的STEMI患者，随机分为仅处理IRA组（146例）或完全血运重建组（150例，在开通IRA的同时处理非梗死相关动脉）。主要复合终点包括全因死亡率、再发心肌梗死、心衰和缺血驱动的再次血运重建治疗。最终1年随访结果显示，仅处理IRA组与完全血运重建组患者复合终点事件发生率分别为21.2％与10.0％（HR0.45, p=0.009），两组之间终点事件发生率的差异从随访1个月时即开始显现。而DANAMI3-PRIMULTI研究则是在丹麦进行的STEMI最优治疗研究，将627例发病12小时内STEMI患者随机分组，分别进行只干预IRA或在首次入院时行阶段性FFR引导下的完全血运重建术。主要终点是全因死亡率、非致死性MI和缺血导致的非IRA病变的血运重建治疗的复合终点。最终结果显示，随访4年时主要终点发生风险在FFR指导的完全血运重建组减少达44％；主要源于非IRA病变中缺血驱动的再次血运重建治疗（主要是PCI）以及紧急或非紧急PCI减少所致。值得注意的是，65岁以下的相对年轻患者获益最多。

而对于合并多支血管病变的NSTE-ACS患者，在今年发表在JACC 上SMILE研究中，584名NSTEMI患者随机分为单次完全血运重建和住院期间分次完全血运重建。1年随访显示，单次完全血运重建组明显

减少主要心脑血管不良事件风险，主要获益源于全因死亡和靶血管再次血运重建风险的降低。

因此，目前对于ACS合并多支血管病变的干预策略仍存在诸多争议，我们仍然需要更多的研究，针对更为专门的人群，最终获得更为精准的治疗方案。

新型药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）

DES的出现，相比金属裸支架（bare metal stent，BMS）时代，明显减少了1年内支架再狭窄和靶病变再次血运重建的发生率。但由于第一代药物洗脱支架高分子聚合物永久存留在患者体内，刺激持续炎症反应、引起内皮愈合延迟以及增加新生动脉粥样硬化的风险，最终增加晚期及极晚期支架失败发生风险。新一代药物洗脱支架采用了与第一代不同的支架框架材料(包括钴铬合金、铂铬合金等)、新的抗增生药物(包括依维莫司和佐他莫司等)以及生物可降解材料作涂层，其生物相容性更好，支架梁更薄，因而DES处管壁较早完成内皮化，降低了新生内膜过度增殖、再狭窄及晚期和极晚期支架内血栓的发生率。而在ACS患者中，支架内血栓的风险尤其需要格外关注。2014年Omar等报道了一项纳入1612名接受PCI治疗的ACS患者队列，分别接受BMS、依维莫司洗脱支架（everolimus eluting stent，EES）、西罗莫司洗脱支架（sirolimus eluting stent，SES）以及佐他莫司洗脱支架（zotarolimus eluting stent，ZES）。研究终点为支架内血栓形成和主要不良心血管事件，包括全因死亡、心肌梗死和靶病变再次血运重建。经过3年随访，相比第一代药物洗脱支架-SES，新一代DES（EES和ZES）支架内血栓风险明显降低，且与BMS相似。而同时，新一代DES的MACE发生率则显著低于SES和BMS；因此，此研究支持对于ACS患者应用新一代DES获益更为明显。因此，2016年中国经皮冠脉介入治疗指南中亦明确建议，对于ACS患者推荐置入新一代DES（I,A）。

近年来，除了对金属平台、药物以及涂层聚合物的研究外，生物可降解支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）已逐渐成为不容忽视的发展趋势。由于植入体内2-3年后所有支架结构均降解消失，

血管正常的舒张功能可以得到保持，避免支架长期存留体内导致的潜在不良反应。然而，由于BVS的支架梁相比金属支架更厚，可能增加支架内血栓的风险，尤其对于ACS患者的安全性和有效性引起了广泛的关注和研究。在一项单中心回顾性研究中，150名接受BVS植入和103名接受EES植入的ACS患者最终纳入分析。除接受BVS治疗的两名患者外，其余患者均顺利完成支架植入。两组间院内、1个月及6个月随访的MACE发生率相似，差异无显著性；而明确的支架内血栓两组发生率均较低（BVS组: 2.0％；EES组：1.9％）。因此，研究提示对于ACS患者而言，BVS植入是安全的，其有效性与新一代金属平台的DES相似。

尽管如此，对于血栓风险和负荷更加严重的STEMI患者是否可以安全有效地应用BVS仍然充满争议。而在近期发表的BVS EXAMINATION研究中，应用倾向性积分匹配分析，将接受BVS治疗的STEMI患者（n=290）和EXAMINATION研究中的接受EES(n=290)和BMS(n=290)患者进行比较，主要终点是器械相关的不良事件（device oriented endpoint，DOCE），包括心血管死亡、靶血管心肌梗死及靶病变再次血运重建。在30天随访时，植入BVS、EES 及BMS组DOCE发生风险分别为 3.1％、2.4％和2.8％,但差异无显著性；而1年和2年随访的比较中，各组间同样无统计学差异。在更受关注的支架内血栓发生率上，明确的支架内血栓无论在1年随访（BVS 1.7％ vs EES 0.7％）还是2年随访（BVS 3.3％ vs EES 1.0％）中，植入BVS的患者均高于接受EES的患者，尽管统计学上差异不显著。因此提示，在ACS尤其是STEMI患者中应用BVS应更加关注支架内血栓风险，选择更加合适的患者以及更为合理的抗栓治疗。

新型抗凝药物

在冠脉介入治疗中的抗凝治疗，长久以来应用普通肝素。然而不容忽视的是，普通肝素抗凝对部分患者效果较差、出血发生率高，且可能导致肝素诱发的血小板减少症等不良反应。近年来，在直接凝血酶抑制剂的证据-比伐芦定的研究中，不仅显示出良好的抗凝疗效，更

为突出的是其明显减少出血并发症的发生风险。在ACUITY、HORIZONS-AMI以及EuroMax等研究中均发现，在稳定性冠心病、非ST段抬高型急性冠脉综合征和ST段抬高型急性心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）患者中，与普通肝素相比，比伐芦定能够显著降低患者的出血风险，提高PCI围术期的安全性。然而，来自英国利物浦的单中心研究HEAT-PPCI却得出截然相反的结果，比伐芦定组主要不良心血管事件发生率显著高于普通肝素组，两组主要安全性终点严重出血发生率无差异。更值得注意的是，上述研究均发现，比伐芦定组急性支架内血栓发生率显著高于普通肝素组。

为了进一步研究和探讨最为合理的STEMI抗凝策略，来自我国的韩雅玲教授团队完成了基于我国人群的BRIGHT研究，于2012年8月至2013年6月从国内82家中心入选了2194例拟行急诊PCI的AMI 患者，术中随机接受国产比伐芦定、普通肝素或普通肝素联合替罗非班三种不同的抗凝治疗方案，观察并比较术后30天及1年时各组患者的疗效终点及安全终点。研究结果显示，比伐芦定组患者术后30天净不良心血管事件发生率（包括全因死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中和任何出血）显著优于其他两组（比伐芦定组、普通肝素组、普通肝素联合替罗非班组分别为8.8％、13.2％、17.0％，P<>）。PCI 术后30天MACE发生率三组间无显著差异（比伐芦定组、普通肝素组、普通肝素联合替罗非班组分别为5.0％、5.8％、4.9％，P=0.74）。与单独应用普通肝素、普通肝素联合替罗非班相比，单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46％和66％，三组术后30天支架内血栓（分别为0.6％、0.9％、0.7％，P=0.74）和术后24h急性支架内血栓发生率（均为0.3％）均无显著差异；1年随访结果与此相似。

BRIGHT研究之所以与既往相关临床研究结果不同，最重要的原因在于比伐芦定的给药时间不同。在既往研究中PCI手术结束后立即停用比伐芦定，而BRIGHT研究首次提出了AMI急诊介入治疗术后延长高剂量比伐芦定注射30分钟至4小时的新策略。我们都知道PCI前常规给予负荷剂量氯吡格雷300mg后6-24小时才能起效，而600mg

负荷剂量应用起效时间则为2-6小时；比伐芦定的半衰期只有25分钟，而完成急诊PCI的时间通常不超过1h。如果术后立即停用比伐芦定，此时绝大多数患者体内的ADP受体拮抗剂尚未完全发挥作用，因此急性支架内血栓形成的风险明显增加。而延长比伐卢芦注射策略效填补了介入术后抗栓治疗的空白窗，在减少出血风险的同时也有效降低了支架内血栓发生率。BRIGHT研究的结果得到了国内外专家的一致认可，也被2016中国经皮冠脉介入治疗指南引用，为如何更加合理的应用比伐芦定提供了重要依据。

强化他汀治疗

欧美急性冠脉综合征指南推荐ACS患者应尽早启动并持续接受强化他汀治疗。同时ARMYDA系列研究的结果显示，在接受PCI治疗的ACS患者术前大剂量他汀负荷治疗，可以明显减少围术期心肌梗死发生风险。因此在2009年美国PCI指南中推荐术前大剂量他汀负荷。尽管2014年我国的ACS防治指南中亦进行了相似的推荐，然而这一建议在中国ACS患者中缺乏明确的循证医学证据，大剂量他汀治疗的有效性和安全性仍存在争议。在“十一五”期间赵水平教授牵头开展的“急性冠脉综合征患者强化降脂干预研究”（CHILLIAS研究）是一项在中国ACS人群中比较强化他汀（阿托伐他汀20-40mg或等效其它他汀，n=680）和常规剂量他汀（阿托伐他汀10mg或等效其它他汀,n=675）治疗对远期心血管事件影响的随机对照临床试验。在基线临床资料可比的情况下，尽管与常规剂量他汀组相比，强化他汀治疗可以显著降低LDL-C水平，但2年随访时主要联合终点（死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、靶血管再次血运重建及因不稳定型心绞痛和心力衰竭再次住院）两组间无显著差异。研究提示，在中国ACS患者中，强化他汀治疗并不能较常规剂量他汀提供额外的临床获益，常规剂量的他汀治疗似乎具有其合理性。然而值得注意的是，CHILLAS研究存在诸多局限，例如样本量较小、随访时间仅为1年、未纳入基线LDL-C明显增高患者且最终LDL-C平均水平未低于70mg/dL等等，因此真正意义上的强化他汀治疗是否中国ACS患者获

益仍存争议。

而针对ACS患者围PCI期的他汀治疗策略，上海中山医院葛均波院士牵头，中韩联合开展的ALPACS研究，选择了335名未曾服用过他汀的NSTE-ACS的亚洲患者，强化治疗组术前12小时口服阿托伐他汀80mg，术前2小时再次口服40mg，术后口服40mg30天，对照组按照2007年ACC/AHA非ST抬高型急性冠脉综合征指南的推荐进行治疗。随访30天后，研究者发现强化组与对照组心血管事件及心肌损伤指标均无显著差异。亚洲NSTE-ACS患者围手术期强化降脂治疗似乎无明显获益。

随后有霍勇教授牵头进行的我国最大规模的多中心、随机、对照临床试验ISCAP研究中，将接受择期PCI治疗的中国冠心病患者作为主要研究人群，入选患者随机分为常规他汀治疗组(n=573)和强化他汀治疗组(n=629,术前48小时接受阿托伐他汀80mg×2天，术后40mg／天×1月)。研究结果显示，强化他汀治疗未能减少30天及60天主要心血管事件（包括死亡、围术期心肌梗死和靶血管血运重建），且在ACS亚组中得到了相似的结果。研究这发现，与既往ARMYDA 系列研究相比，ISCAP研究纳入了更多的复杂冠脉病变患者，进行了更为复杂的介入操作和植入了更多的冠脉支架，因此明显增加了围术期心肌梗死的发生率，这也是ISCAP研究中主要事件的来源。复杂的介入操作稀释了强化他汀治疗可能带来的潜在获益，在2016年中国经皮冠脉介入治疗指南中，已不再推荐术前常规强化他汀治疗。

那么，强化他汀治疗难道真的不适合中国人群吗？在今年刚刚发表的来自徐东教授团队的研究中， 798名接受PCI治疗的稳定型心绞痛或ACS患者随机分为高剂量他汀组（术前阿托伐他汀80mg，术后40mg/d维持1年）或常规治疗组（阿托伐他汀20mg/d维持一年）。在稳定型心绞痛患者中，高剂量他汀组和常规他汀组围术期心肌梗死发生率无显著差异(4.8％ vs 5.1, P = 0.93)；而在ACS人群中，高剂量他汀组围术期心肌梗死风险明显降低，差异具有统计学意义(4.9％vs 10.5％, P = 0.042)。而在1年随访中，稳定型心绞痛患者两组间MACE发生率同样无明显差异 (5.7％ vs 7.6％, P = 0.53)。然后值得注

意的是，对于ACS患者，高剂量他汀组MACE发生风险显著低于对照组 (10.1％ vs 1.8％, P = 0.021)，主要的获益来源于非罪犯血管血运重建治疗比例的降低。因此，尽管该研究为单中心临床试验，但仍然提示对于ACS人群长期应用强化他汀治疗仍可能获益，且获益更多的来自非干预血管的保护，这也同样为2016年我国介入指南推荐的血脂强化达标（LDL-C<1.8mmol>）进一步提供了循证医学证据。

血栓抽吸治疗

对于直接PCI治疗的原则是，尽早、充分、持续的开通梗死相关血管，恢复冠脉血流，从而挽救更多的心肌，改善患者的近期和远期预后。关于直接PCI的操作，“少植入、多取出”一直是公认的原则之一。其中，“多取出”是指通过手工或机械的方法对冠脉内的血栓进行抽吸，从而减轻血栓负荷，减少慢血流/无复流的发生风险。然而，随着INFUSE-AMI和TASTE研究的陆续公布，常规血栓抽吸治疗收到了广泛质疑。而在2015年公布的TOTAL研究更是将争议推向了高潮。TOTAL 研究是一项前瞻性、多中心、随机对照临床试验，是目前规模最大的关于在PCI治疗中常规行血栓抽吸是否改善STEMI患者预后的研究。该研究从20个国家的87家医院入选10 732例发病12小时内STEMI患者，以1:1的比例将其随机分配至PCI+血栓抽吸组或单纯PCI组。最终纳入分析的患者共10 064例，接受PCI+血栓抽吸治疗和单纯PCI治疗的患者分别为5035例和5029例。在1年随访时，PCI+血栓抽吸组与单纯PCI组分别有395例和394例患者发生主要复合终点事件（心血管死亡、再发心肌梗死、心源性休克或IV级心力衰竭），两组间无显著差异（8％vs. 8％，HR=1.00，95％CI：0.87~1.15，P=0.99）；心血管死亡率分别为4％和4％，亦无显著差异（HR=0.93，95％CI：0.76~1.14，P=0.48），复发心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、全因死亡、支架内血栓形成、明确的支架内血栓形成、靶血管血运重建及主要出血发生率均相当。值得关注的是，与单纯PCI相比，PCI+血栓抽吸可增加30天卒中其风险，考虑与术中栓塞有关。因此，目前国内外指南均不推荐对于直接PCI患者常规

血栓抽吸治疗。然而，不能否认的是，TOTAL研究存在明显的局限性，例如抽吸器械的差异、血栓负荷的情况、术者的操作经验等等均明显影响最终结果。因而，我国PCI指南指出在直接PCI时，对经过选择的患者(如血栓负荷较重、支架内血栓)，可用手动或机械血栓抽吸，或将其作为应急使用(Ⅱb，C)。

同时强调血栓抽吸时应注意技术方法的规范化，以发挥其对血栓性病变的治疗作用。

结束语

尽管在诸多焦点问题上仍存在较大争议，近年来ACS的临床试验进展为介入治疗的策略、器械选择、围术期药物的应用逐渐理清了思路，并提出了新的问题；尤其是来自我国的原创临床研究更是为我国相关指南的制定和临床实践提供了更有力的循证医学证据支持。我们也期待更多的高质量的临床研究，能够为ACS患者提供更加个体化的精准医疗做出更多的贡献。