疼痛机制研究进展

疼痛机制研究进展

2001年，国际疼痛研究协会(IASP)对疼痛进行了新的定义: 疼痛是与实际的或潜在的组织损伤相关联的不偷快感觉和情绪体验，或用这类组织损伤的词汇来描述的自觉症状; 对于无交流能力的个体，决不能否认其存在痛的体验，需采取适当措施来缓解疼痛的可能性。疼痛就其生物学意义来讲是一种警戒信号，表示机体已经发生组织损伤或预示即将遭受损伤而通过神经系统的调节引起一系列防御反应，如果疼痛长期持续不止，便失去警戒信号的意义，对机体构成一种难以忍受的精神折磨，严重影响学习、工作、饮食和睡眠，最终因生活质量降低而产生不可忽视的经济和社会问题。现就疼痛机制研究进展作一综述。

一、疼痛的解剖生理学

疼痛是由一定的刺激( 伤害性刺激) 作用于外周感受器( 伤害性感受器) 换能后转变成神经冲动( 伤害性信息) ，循相应的感觉传人通路( 伤害性传人通路) 进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。

伤害性感受器是游离于外周的神经末梢，广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏组织，直接接受伤害性刺激或间接被致痛物质所激活。脊髓后角汇聚来自外周的传人神经及来自脑干和大脑皮质的下行投射神经，加上后角局部中间神经元，组成复杂的神经网络，并含有丰富的生物活性物质，接受、传递和加工处理伤害性传人信息。丘脑和大脑皮质是痛觉的高级中枢，除嗅觉冲动外，任何感觉传人信号都经丘脑整合到达大脑皮质。

近年来，随着正电子发射断层扫描、单光子发射断层扫描和功能磁共振技术的发展及应用，可以直观地观察疼痛发生、发展过程中不同脑区的变化，对皮质在疼痛中的作用也有更多的认识。有研究表明，急性疼痛和神经病理性疼痛激活的脑区范围不同，急性疼痛激活对侧脑区，包括大脑体感区、前扣带回、脑岛和前额皮质，提示这些脑区参与急性疼痛的中枢信息加工。而下肢神经损伤所致的持续性神经病理性疼痛激活双侧的脑岛、后叶、前额叶外侧下部、后扣带皮质和右侧的前扣带回，表现为区域脑血流图增强。值得注意的是，当前

扣带回皮质活动增强时，丘脑活动反而下降，提示前扣带回的痛觉信号可能并非由脊髓丘脑束传导，而由脊髓下丘脑束传导，这正是介导痛觉情绪成分的边缘系统，因此神经病理性疼痛总是伴随强烈的情绪反应。总之，脑成像研究表明，不同的皮质区域参与不同性质的痛觉信息加工，生理性痛觉信息主要在丘脑的特异性核团和皮质的体感区进行加工整合，而与边缘系统有密切联系的皮质区整合病理性疼痛的传人。

二、痛觉调制机制

(一)痛觉调制的外周机制伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性感受器，其包括: ①组织损伤产物如缓激肽、前列腺素、 5-经色胺、组织胺、乙酞胆碱、三磷酸腺昔(ATP )、H+和K+等; ②感觉神经末梢释放的谷氨酸、 P物质、钙降素基因相关肽、甘丙肽、胆囊收缩素、生长抑素和一氧化氮等; ③交感神经释放的神经肽、去甲肾上腺素和花生四烯酸代谢物等; ④免疫细胞产物如白介素、阿片肽和激肽类等; ⑤神经营养因子;

⑥血管因子如一氧化氮、激肽类和胺类等。该类介质直接激活伤害性感受器，使高阑值痛觉感受器转化为低闭值痛觉感受器，产生痛觉致敏。

另外，伤害性刺激可引起外周敏感化的形成，其机制为各种伤害性刺激( 机械刺激、炎症和化学刺激) 使传人神经纤维末梢上特异的受体或离子通道的感受阑值降低、数量增加，或通过对电压依赖性阳离子通道的调节使初级传人神经纤维末梢细胞膜的兴奋性增强，致使正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能激活伤害性感受器，导致疼痛的发生。其主要表现为以下3 种形式。

1 .伤害性感受器的激活依赖性敏感化: 感受器上特异的受体和离子通道被激活后自身特性发生改变，开放阑值降低，使伤害性感受器对后续刺激的敏感性升高。如辣椒素受体( V R I)在受到热的或辣椒素刺激后，通道的开放阂值降低，相同程度的刺激引起受体放电幅度增加，与热刺激过敏的变化时相一致。

2 .伤害性感受器的调制: 受损的组织细胞及浸润到损伤组织的炎性细胞等释放的炎症介质，如前列腺素、缓激肽、组胺、 5-轻色胺、 A T P和神经生长因子等，通过细胞内信号转导的级联机制使伤害性感受器的受体、离子通道磷酸化，进一步使伤害性感受器的感受阑值降低，细胞膜的兴奋性增强。

3 .伤害性感受器的改造: 初级感觉神经元的递质、受体和离子通道的数量

或结构的长时间改变，并与神经元的生存有关。炎症情况下，感觉神经末梢上酸敏感性离子通道( ASIC ) 、 VR I 及对河豚毒耐受的钠离子( T T X 一 R钠) 通道的表达上调，增加感觉神经末梢对炎症介质和伤害性刺激的敏感性。

外周敏感化的形成说明传人神经纤维末梢对伤害性刺激并非是简单的换能作用，而是在换能过程中发生主动性变化。深人研究外周敏感化发生机制对发现新的疼痛治疗靶点及超前镇痛的临床应用可起到积极的推进作用。

( 二)痛觉调制的中枢机制外周痛觉感受器激活阂值的降低导致外周敏感化，中枢敏感化则很大程度是在外周敏感化的基础上形成的，不断的外周刺激导致传人纤维在脊髓后角持续释放神经递质、细胞因子、 P物质等，作用于后角神经元，导致后角神经元对外来的传人信号兴奋性增高、感受野拓宽、对伤害或非伤害刺激的反应增强。

随着时间的变更，对于疼痛中枢机制的认识经历了多种学说。

1 .闸门控制学说: 受N o o r d e n b o s 感觉交叉理论的影响， Me l z

a c k和Wa l l 于1 9 6 5年提出闸门控制学说( 或称为门控理论) ，认为节段性调制的神经网络由初级传入A和C纤维、后角投射神经元( T细胞) 和胶质区抑制性中间神经元( S G细胞) 组成， S G细胞起着关键的闸门作用。A、C 传人均能激活T细胞，但对S G细胞的作用却有所不同， A ?传人兴奋S G 细胞，而A ?和C传人抑制S G细胞。因此，损伤引起Aa 和C纤维活动使闸门打开，结果痛传人畅通，当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A p 传人时， S G细胞兴奋，闸门关闭，抑制T细胞活动，减少或阻碍伤害性信息向中枢传递，使疼痛得到缓解。

20 世纪70 年代，生理学和行为医学的研究更加强调疼痛体验的诱发情绪和认知对疼痛的影响，并发现体内存在独立的下行疼痛抑制通路，而这些方面的调节超出了闸门部位。因此，Me l z a c k和C a s e y于1 9 6 8年对闸门控制学说进行了补充， Wall等也在 1 9 7 8年和80 年代初作了两次修正，认为影响疼痛的闸门有 3 个方面: 输人纤维、髓内分节段反应和下行控制。从而进一步强调心理因素对疼痛的影响和下行抑制通道的作用。

3 0年来，闸门控制学说得到大量实验和临床资料的支持，推动了疼痛生理、药理和治疗学的研究和发展，理疗学中著名的经皮电刺激神经疗法( T E N

S ) 、脊髓电刺激疗法( S C S ) 和Mc Gi l l 疼痛问卷( MP Q) 都以此为依据。由于该学说的实验基础是基于生理状态下脊髓痛觉信息传递机制的研究结果，所以对病理性痛觉过敏、触诱发痛和自发痛( 包括幻肢痛) 的解释仍不全面。

2 .内源性痛觉调制系统阁: 民间用鸦片止痛已有很长的历史，直到 1 9 7 3年有实验证明阿片受体的存在。1 9 7 5年有研究发现，脑内存在内源性阿片肽亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽作为阿片受体的内源性配体。随后又相继发现了其他阿片肽，归纳起来有脑啡肽、内啡肽和强啡肽三大类。

在此基础上， 20 世纪70年代提出的内源性痛觉调制系统包括脑内具有镇痛作用的结构和相关的化学物质所形成神经网络，但研究最多、了解较为清楚的是下行抑制系统。在该系统中处于关键地位的是中脑中央导水管周围灰质( P A G) ，有实验证明，凡激活高级中枢所产生的镇痛效应，大都通过 P A G得以实现。

当然，内源性痛觉调制系统不是单一的，脑内有许多结构，包括脑干的中缝背核、蓝斑，下丘脑的室旁核、视上核和弓状核，边缘系统的海马、隔区和杏仁等，都具有镇痛作用。在中枢神经系统中，除阿片肽以外，还有 5 一经色胺、乙酞胆碱和加压素等都是内源性痛觉调制的基础。

3 .可塑性改变/ 中枢敏感化—痛觉调制的分子机制: 分子生物学的发展对疼痛医学产生了极大的推动作用，寻找疼痛靶分子取得一定程度的成功，但尚未充分发挥其优势和效能，如能选择性阻断一些受体和离子通道，有可能发挥较好的镇痛作用〔 4]。目前有研究表明，神经元可塑性变化/ 中枢敏感化在疼痛的产生和维持中具有关键作用，主要表现为以下4个方面。①脊髓后角神经元的敏化阁: 脊髓敏化早期的快速激活作用主要由N 一甲基一 D一天冬氨酸( NMD A) 受体介导，而后期长时程敏化主要由N MD A受体和神经激肽l(N K l)受体共同参与。外周神经损伤引起兴奋性氨基酸( E A A s ) 在脊髓后角释放增多，激活脊髓突触后和突触前的NMD A受体，使神经元的兴奋作用放大，导致神经元敏化。同时，外周神经损伤还导致传人神经突触大量释放 P物质，通过激活和增加神经元细胞膜的 N KI受体密度诱导脊髓后角神经元的敏化，联合使用N KI和N MD A受体拮抗剂可以协同抑制脊髓后角神经元敏化导致的持续

疼痛状态，因此 S P/ NKI 受体机制在脊髓后角神经元敏化的形成和维持中起重要的协同作用。另外，使君子酸( AMP A) 受体介导的快速激活以及各种代谢型谷氨酸( mG l u)受体亚型的功能改变等机制在脊髓敏化的形成和维持中也可能具有重要作用，对此目前尚无定论，有待更深人的研究。②脊髓抑制性调制系统功能的抑制: 外周神经损伤后，脊髓神经元内的阿片受体结合力降低，同时N MD A受体介导的磷酸化作用可能会改变阿片受体与G蛋白的藕合能力，或改变阿片受体依赖的离子通道的活性。爹氨基丁酸能抑制系统则可从受体激活产生的超极化抑制转变成为去极化激活现象，同样产生去极化效应，从而使抑制性功能减弱，中枢神经网络的兴奋性提高，表现出中枢敏化现象。③上脊髓神经元的敏化和下行调制系统活性的改变: 研究表明，脊髓以上的丘脑、大脑皮质躯体感觉区及中脑灰质的神经元参与痛觉过敏，而神经损伤后，下行易化调制系统功能的改变则可能参与脊髓敏化的维持。④胶质细胞的作用: 胶质细胞广泛分布于大脑和脊髓，占中枢神经细胞总数的7 0 %以上，与神经细胞共同构成对中枢神经系统( C N S)调控的立体网络，维持 C NS内稳态，调节神经递质代谢和突触信息传导。传统的观念认为神经胶质细胞仅对神经元起支持和营养作用，而不具有细胞之间的信号传递功能，然而有研究表明，胶质细胞在神经调制、神经营养和神经免疫方面起关键作用，而且神经胶质细胞的激活与痛觉过敏的产生和疼痛持续状态有密切关系。胶质细胞激活后能产生和释放大量细胞因子、炎性介质和神经活性物质，包括与疼痛相关的活性物质，如氧自由基、一氧化氮、 A T P 、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、 E AAs 、神经生长因子和肿瘤坏死因子等，还可以促进神经末梢包括初级传人神经释放 P物质和 E A As ，触发一系列复杂的反应; 释放神经活性因子，包括疼痛相关的活性物质，引起一系列生化和病理反应，参与脊髓疼痛调制过程，从而导致痛觉改变或痛觉过敏。目前，小胶质细胞已经成为新型镇痛药物的靶点。

综上所述，疼痛是由体内、外伤害性刺激引起的一种复杂的心理生物学过程。半个世纪以来，医学界对疼痛机制的认识有了长足的发展，但由于疼痛形成和维持的参与因素复杂，目前仍然存在许多未知领域，需要进一步深人研究。