关于神经干细胞

.关于神经干细胞

定义是一类具有多向分化潜能, 能够自我复制, 在特定诱因下, 能够向神经元或神经胶质细胞分化的未分化细胞的总称。它是神经系统形成和发育的源泉。其主要功能是参与神经系统损伤修复或细胞凋亡的更新。

特点⑴自我更新：神经干细胞具有对称分裂及不对称分裂两种方式，从而保持干细胞库稳定。对称分裂由一个神经干细胞产生两个神经干细胞；在特定诱因下进行非对称分裂，会产生神经干细胞和神经胶质细胞（astrocyte,oligodendrocyte)。⑵多向分化潜能：神经干细胞可以向神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞分化，其分化与局部微环境（niche）密切相关。⑶低免疫源性：神经干细胞是未分化的原始细胞，不表达成熟的细胞抗原，可以不被免疫系统识别。⑷良好的组织融合性：可以与宿主（即接受神经干细胞移植的患者）的神经组织良好融合，并在宿主体内长期存活。

发现时间1992年，Reynodls等从成年小鼠脑纹状体中分离出能在体外不断分裂增殖，且具有多种分化潜能的细胞群，并正式提出了神经干细胞的概念，从而打破了认为神经细胞不能再生的传统理论。

产生区域神经干细胞主要产生于脑室周围的室管膜下区(SVZ，subvetricular zone)和海马齿状回的颗粒下区(SGZ,subgranular zone)。成人大脑中每天有3万个神经干细胞产生，按照从脑室周围的室管膜下区（SVZ）通过侧迁移流RMS(rostral migratory)最后到达嗅球

OB(olfactory bulb) 的方向移动。增殖时间为12～28天/代。

2.治疗机理与应用领域

神经干细胞的治疗机理

⑴患病部位组织损伤后释放各种趋化因子，可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位，并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞，修复及补充损伤的神经细胞。

⑵由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤，使局部通透性增加，另外在多种黏附分子的作用下，神经干细胞可以透过血脑屏障，高浓度的聚集在损伤部位。

⑶神经干细胞可以分泌多种神经营养因子，刺激原有神经元和神经胶质细胞，促进损伤细胞的修复。

⑷神经干细胞可以增强神经突触之间的联系，建立新的神经环路，降低脑部氧化性压力。

神经干细胞的应用领域

神经干细胞主要应用于治疗中枢神经系统疾病，包括脑部和脊髓损伤的治疗。面前可以治疗的疾病包括脑瘫，脑膜炎后遗症, 脑发育不良脑, 中风(脑出血,脑梗塞)及后遗症, 脑外伤及脊髓损伤, 运动神经元病, 肌萎缩性侧索硬化症(ALS), 帕金森病, 脑萎缩, 共济失调, 癫痫, 多系统萎缩症(MSA), 老年性痴呆及血管性痴呆, 各种舞蹈症, 急性感染性多发性神经根炎(格林巴利氏病), 神经性耳聋, 面瘫及各类周围神经病。

目前有许多研究结果证明神经干细胞的分化潜能不仅仅局限于所属组织，在特定环境（niche）中，在一些细胞因子和蛋白的作用下，可以跨过神经系统而分化成其他类型的组织细胞，即具有横向分化潜能。如神经干细胞可被诱导分化为肌细胞和造血前体细胞。这无疑在理论上扩大了神经干细胞在今后的应用范围，使得更多用现今医学手段无法治愈的患者看到希望。

3.本公司的神经干细胞

来源及方法人类15周人工流产胚胎脑皮层。经过一系列复杂而缜密的实验，提取出相应部位干细胞群，经神经干细胞特异性标志物——巢蛋白（nestin）鉴定为阳性。再通过基因工程操作，将与细胞分裂和凋亡有关的一个基因导入细胞，形成永生的神经干细胞株。

鉴定

移植过程⑴移植方法：静脉注射细胞。静脉注射是通过正常血液循环进入受损脑部，和脑部注射与脊椎蛛网膜下腔注射相比，不存在组织损伤问题。⑵移植用量：每次植入为含有1亿个（1×108）的神经干细胞悬液10ml。间隔3～4天再次植入一次，每4次为一个疗程。⑶移植治疗前准备工作：1.常规检查，即内科常规检查和神经科常规检查，这包括物理检查、辅助影像学检查和血液检查。血液检查包括血液常数、肝功能、凝血四项、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病病毒标记物测定等。2.移植前进行相关疾病的功能评定。3.神经干细胞移植在手术室进行。移植前建立静脉通道进行静脉滴注生理盐水。

本公司神经干细胞移植特点⑴神经干细胞数量多。每次治疗细胞数量可达到1亿个，静脉注射神经干细胞24小时，在脑部发现有2.5%-3.5%的神经干细胞，2周后脑内的NSC数

增加10倍。⑵静脉注射。静脉注射是通过正常血液循环进入受损脑部（已经证明神经干细胞可以通过血液循环通过大脑血脑屏蔽），与脑部注射与脊椎蛛网膜下腔注射方式相比，不存在组织损伤问题。⑶神经干细胞通过血脑屏障（BBB）的机制。1. 脑损伤区域能够分泌趋化因子和细胞因子，干细胞表面受体与这些因子相互作用。2. 迁移到中枢神经系统的病灶区。3. NSC与血管内皮相互作用后可通过BBB 。神经干细胞的表面抗原有:c-kit, SCF, CXCR4, SDF-1, VEGF, VEGFR1。(4)分化成神经元和胶质细胞发挥作用。进入脑部的神经干细胞经过附着, 增殖, 分化, 分泌营养因子,生成血管, 最后分化成神经元和胶质细胞发挥作用。

附：神经干细胞通过血脑屏蔽（BBB）示意图

4.神经干细胞移植后效果

具体分析

⑴对目前临床无有效治疗手段的变性病、脑发育不良、癌性神经病以及植物人，通过我们的观察，神经干细胞移植治疗仍有一定的疗效，特别是改善某些功能，延缓病情的发展有一定的作用，这同国外资料相符。

⑵对脊髓的急性损伤、脱髓鞘病、急性格林巴利综合征、急性脑外伤，有明显的疗效，值得临床推广应用。对脱髓鞘病的延缓复发有很好的效果。

⑶对急性脑血管病，许多危重病人均得到很好的疗效。后遗症也得到不同程度的好转，这同防止半暗带区的半凋亡细胞持续坏死有关。同时也避免了因治疗中再灌注而造成的脑损害。

整体数据

5.典型病例

(1)非脑血管病病例

例1：患者马某，男性，60岁，主因“进行性四肢肌肉萎缩一年余,加重伴吞咽、呼吸困难2月余”入院。在上级医院已确诊为运动神经元病。入院时神志清楚，呼吸机辅助呼吸，鼻饲饮食，四肢

肌力近端0级，远端2级，无感觉障碍，病理征未引出。住院3个月干细胞治疗8次，出院时患者可间断脱离呼吸机，拔除鼻饲管进半流质饮食，随访至今病情稳定。

例2：郭某，男性，20岁，主因“进行性四肢麻木、无力20天，加重伴憋气3天”入院。颈段MRI示：C4-T1髓内长T1、长T2信号。诊断：急性脱髓鞘疾病（脊髓型）。经干细胞治疗4次患者麻木、无力症状基本消失，呼吸正常，随访未见异常。

例3：张某,男性,49岁，主因“进行性步态不稳2年”入院，入院时患者神志清楚，言语含糊，不能独立行走，生活不能自理。头颅MRI及颈椎MRI有长T1、长T2信号，脑脊液化验:寡克隆带(+)，MBP增高。诊断：脱髓鞘疾病，干细胞治疗4次，出院后半年随访，一人扶持下可行走。

例4：赵某,女性,46岁,主因“左上肢无力半年余,言语不利4月余”入院。入院时吐字不清、咀嚼力弱、有返呛，左上肢肌力IV级，左手骨间肌、大小鱼际肌萎缩，无感觉障碍及大小便障碍，四肢腱反射（+++），双侧霍夫曼征（+），双侧巴宾斯基征（+），肌电图示：左上肢神经元性损害。诊断：肌萎缩侧索硬化。入院后给予神经干细胞移植治疗4次。出院后半年随访患者自觉吞咽呛咳明显减轻，咳嗽有力，远端肌力较前明显改善。

例5：闫某，女性，47岁，主因“走路不稳2年，吐字不清1年”入院。经北京301医院诊断为橄榄桥脑小脑萎缩。入院时神志清楚，吐字不清，眼震（+），双下肢肌力Ⅴ-级，双侧膝腱反射（+++），双侧病理征（±），双侧指鼻试验、跟膝胫试验不稳，下肢深感觉减退，闭目难立征（+）。入院后行神经干细胞治疗8次。出院后随访已恢复工作。

例6：刘某，男性，15岁，主因“四肢进行性肌萎缩15年”入院。查体：神志清楚，言语流利，四肢肌肉萎缩，左手呈爪形，左足马蹄内翻。双手大小鱼际肌、骨间肌萎缩，双上肢近端肌力Ⅳ

级，远端Ⅲ级，双下肢近端Ⅳ级，远端Ⅲ级，腱反射（+），病理征（—），肌电图示：神经元性损害。在北京儿童医院诊断为：进行性脊肌萎缩症，进行神经干细胞治疗8次。出院后1年随访四肢肌力明显好转，生活自理能力较前改善（能和朋友们一同玩耍）。

例7、患者，张某，男性，46岁，主因“外伤后双下肢不能活动，大小便失禁16天”入院。患者外伤后骨科给予内固定治疗后转入我科，入院查体：神志清楚，言语流利，颅神经（—），双上肢肌力、肌张力正常，双下肢肌力0级，肌张力低，双侧膝腱反射消失，双侧T10以下深、浅感觉消失，双侧巴氏征（—），腰椎MRI示：T12椎体损伤。诊断:外伤性脊髓病。进行神经干细胞治疗4次, 1月后随访胸T10-12 浅感觉减退，T12以下深、浅感觉消失，余神经系统无明显特殊变化。

例8、患者，任某，男性，39岁，主因“外伤后双下肢麻木、力弱，大小便障碍5年半”入院，查体：双下肢肌力Ⅳ级，肌张力偏低，腱反射（—），左下肢深浅感觉消失，右下肢痛觉过敏，双下肢出汗少。右下肢肌肉萎缩。腰椎MRI示：L1椎体粉碎性骨折，脊髓圆锥肿胀变形。诊断：外伤性脊髓病。2年内进行3个疗程神经干细胞移植后,自觉双下肢力量较前增加,可自行站立6-7分钟,行走4-5米.目前查体:双下肢肌力Ⅳ+级,余无特殊变化

例9、王某，女性，54岁，主因“四肢力弱6天”入院。患者于感冒后出四肢力弱，尤以双下肢为著，病情渐加重至完全不能行走，伴吞咽困难、饮水呛咳、声音低。入院查体：神志清楚，语言流利，语音低，有吞咽困难、饮水返呛，双侧转颈、耸肩力弱，余颅神经（-）双上肢肌力Ⅳ级，双下肢肌力Ⅱ级，肌张力低，腱反射（-~+），双侧巴氏征（-）入院诊断：急性格林巴利综合征。入院后行4次神经干细胞移植治疗，1月后患者可正常行走。

例10、患者郝某,男性,53岁,主因“四肢瘫痪26天，呼吸机麻痹气管切开术后24天”入院。入院查体：神志清楚，呼吸机辅助呼吸，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，眼球各方向活动好，张口、伸舌不全，四肢远端肌肉萎缩，肌张力低，四肢腱反射未引出，四肢近端肌力0级，远端肌力1—2级，双侧浅感觉对称存在，病理征（-）。入院诊断：1、急性炎症性脱髓鞘性多发神经病。入院后行神经干细胞治疗4次，1月后可脱机自主呼吸，2月后生活可自理。

(2)脑血管病病例

例1.关某治疗前后对比

例2.刘某治疗前后对比

例3.上图为宋某治疗前图像，下图为治疗后图像

例4.上图为李某治疗前图像，下图为治疗后图像

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