生物制品质量控制

生物制品质量控制

生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。人用生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节及微生态制剂等。根据生物制品的用途可分为预防用生物制品、治疗用生物制品和诊断用生物制品三大类。

其起始材料均为生物活性物质；

生物制品生产加工全过程是生物学过程，是无菌操作过程；

有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程;

生物制品多为蛋白质或多肽类物质，分子量较大，并具有复杂的分子结构, 较不稳定，易失活，易被微生物污染，易被酶解破坏。

其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法，其效价或生物活性检定有其变异性；

生物制品原材料、中间品、成品、运输、贮存、甚至使用保持在“冷链”系统中；

特别是预防制品使用对象不是病人，而是健康人群；

生物制品的质量控制实行生产全过程监控;

特点：

1、起步晚、发展速度快，前景美好；

2、有巨大的科研价值、重大的经济效益和巨大的社会效益：因为生物制品多涉及国民的健康、长寿,社会稳定和经济的快速发展。

3、研发的产品面广，具有高速的成长性和广阔的发展空间。

2、人源性生物制品的特点: 1.效价高、医疗可靠2安全性好、不易产生副作用3稳定性好4资源有限、研究意义重

“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业规范”，或是“优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

GLP（Good laboratory practice of drug) 药品非临床研究质量管理规范。GLP是英文Good Laboratory Practice 的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。1999年11月1日起国家食品药品监督管理局发布施行《药品非临床研究质量管理规范》。系指对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工

作方法和有关条件提出的法规性文件。

ICH人用药物注册技术要求国际协调会议，International Conference on Harmonization of T echnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，

由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起

GCP“Good Clinical Practice”的缩写。中文名称为“药品临床试验管理规范”，是规范药品临床试验全过程的标准规定，其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。在我国引入、推动和实施GCP已经过了近十年的时间。1998年3月2日卫生部颁布了《药品临床试验管理规范(试行)》；国家食品药品监督管理局成立后对该规范进行了进一步的讨论和修改，于2003年9月1日起正式实施。药物临床试验质量管理规范，是药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告

生物检定biological identification;bioassay：利用药物对生物体所起的作用，以测定药物的疗效、作用强度及毒性的方法。生物检定法（英文：Bioassay），也称作生物鉴定及生物检验，是用以测定某生物或生物性材料对外来化合物的刺激之反应，藉以定性测试该化学药剂是否具有活性，或定量地测定适当的药量。生物检定法是生物学、医学、特别是毒理学的重要内容和基础，在研究新药的过程中，生物检定法起了关键性的作用。 1.在医学范畴中，测量未确认其化学性质的物质 2.研究不同中介物的功能 3.判定新药的毒性、副作用及剂量 4.利用生物去测定某物质的浓度（这种方法已被分析化学的方法所取代）5.估算特定地区或来源的污染物的性质及浓度，例如废水及都市垃圾

发展简史

远古时期的人类通过植物，动物甚至自身来观察和测量野生动、植物的食用价值和野生药材的药效。原始人类对动物毒液及有毒植物的作用已有所了解，并用之于狩猎和战争。随着生产和科学的发展，生物测定一方面用于考查水、食品、被污染的空气、各种化学品、射线及噪声等对人类的益害。另一方面则用于研究比较各种生物的酶系统、神经反应，基因组成，研究生物的代谢、生长、发育特点等。基本内容毒性测定生物测定中最重要的一个部分。经典的毒性测定根据染毒时间长短分为：①急性毒性试验，一次给予受试物后动物所产生的毒性反应，观察时间一般为一周；②蓄积性毒性试验，对受试动物给予多次小剂量的受试物，观察蓄积和解毒的关系，做几天、几周或几月；③亚急性毒性试验，研究试验动物在多次给以受试物时所引起的毒性作用，其试验期通常为动物生命期的1/30～1/10；④慢性毒性试验，观察实验动物长期染毒所产生的反应，所谓长期是指试验动物整个生命期的大部分或终生，有时还包括若干代的试验。根据需要选用不同的实验动物，采用经皮肤、口、呼吸道、腹腔注射、皮下注射等不同的染毒方式。观察生长发育、血相的变化、酶的活性、神经反射、器官的病理改变以至死亡等不同指标。

三致实验

即致癌、致畸形、致突变实验。致癌试验除长期动物引癌试验以外，又发展了体外细胞转化试验，以测定某因素是否引起正常细胞转化为癌细胞。致畸型试验指将有害因素施于不同动物的亲体，观察一代甚至几代，看是否造成胎儿的畸型或死亡。致突变试验指遗传物质的损伤和改变包括：DNA构型的改变，DNA中碱基的取代或位置的改变，染色体的缺失、断裂、易位、互换，染色体数目的改变，修复功能的损伤等。针对各种情况建立了不同的致

突变实验，常用的有：①利用微生物的致突变试验，因某个基因位点改变造成表型改变的鼠伤寒沙门氏菌／微粒体酶试验（Ames试验）、大肠杆菌试验、曲霉试验、酵母试验，以及因重组修复功能缺失而抑制枯草杆菌生长的枯草菌试验(Rec-assay);②根据植物细胞染色体的损伤或某些性状的变化来确定致突变因素的紫鸭跖草试验、蚕豆根尖试验；③用果蝇或蚕等昆虫某些性状表现的改变来验明基因某位点受到损伤的，如果蝇的特殊遗传性状试验和伴性隐性致死试验，蚕卵试验等;④整体动物试验，将待测因素施于整体动物，观察遗传物质的损伤。例如骨髓细胞、生殖细胞、外周血淋巴细胞的染色体畸变试验、姊妹染色单体交换试验(SCE)和显性致死试验;⑤利用体外培养细胞的染色体畸变试验；⑥直接测定受损细胞DNA合成量的非周期DNA合成试验(UDS)等。“三致”在机理上有相近之处，遗传物质的损伤和改变引起表型的改变即突变，发生在生殖细胞的突变有的会造成畸胎、死胎或遗传性疾病传给后代；发生在体细胞可能引起肿瘤。故可应用测定致突变性来预测致癌性。