低分子肝素及水蛭素在抗凝治疗中的应用
第20卷第9期 2012年9月
Vol.20 No.9
Sep，2012
中国医学工程
China Medical Engineering
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综 述
? ?低分子肝素及水蛭素在抗凝治疗中的应用分析
王艳春
（航空总医院，北京 100012）
中图分类号:R 973.2 文献标识码:A
抗凝疗法是使用抗凝剂对血栓栓塞性疾病进行治疗或者是预防的一种方法，其起效的主要原理是通过使用抗凝剂对纤维蛋白原的转化起到阻止的效果，避免其向纤维蛋白转化，从而防治了血栓的最终形成与发展。目前较为常用的抗凝剂为香豆类和肝素等口服抗凝剂，两者都有着较长的使用历史，并且已经有了相对成熟的经验。本文将另述两类相对较新的抗凝药物，极为水蛭素（HRD）和低分子肝素(LMMH\LMWH)。
1 低分子肝素（LMMH/LMWH）
低分子肝素又可称之为未组分肝素，其是一种经过化学处理或者是酶解法处理后得到了分子量相对较小的一种组分制品。低分子肝素的分子量平均为5000道尔顿。目前我国已有多种低分子肝素在市场上出现，但是由于不同的制备方法，导致不同厂家所生产的低分子肝素的分子量的分布、药代动力学以、平均分子量以及药效的动力学互相之间都有着一定的差异[1]。目前国内上市的低分子肝素主要有速避宁、法安明等[2]。
1.1作用机理与特点
低分子肝素通过皮下注射后，其生物利用度可以达到90%以上，比普通的肝素要高出15%左右，所以前者多采用皮下注射的方式给药。低分子肝素的半衰期较长，每天注射2次便可发挥抗凝作用，其还具有促进释放内源性的纤溶酶活化物、促进TFPI释放、增加前尿激酶和t-PA的活性等。
1.2用途与适应症
低分子肝素最早于高危患者的血栓预防中使用，取得了较好的效果，有效的降低了血栓形成的发病率，治疗效果明显比普通的肝素预防方法优秀。近年来根据相关文献报道，对于长期进行抗凝治疗的患者来说，若其难以耐受香豆素类抗凝剂的口服或者是难以耐受其所带来的明显的出血的并发症，便可以选择低分子肝素进行替代。随着低分子肝素在血栓预防方面的成功，人们逐渐的将低分子肝素用于治疗血栓栓塞性疾病方面，并且获得了较好的结果[3]。
1.3用法与用量
目前对于低分子肝素的使用并没有一个国际统一的标准，因此计量常难以进行标准的规划。目前常采取皮下注射的方式使用低分子肝素，注射次数为每日1-2次即可。目前国内治疗和预防血栓栓塞性的疾病用量为:法安明的预防用量为2500-5000u术前于皮下注射，其后每天药量同上，连续一周；治疗为每千克200U，每日皮下注射一次。速避宁预防时40-60U/(kg.d)的用量，通常治疗时的用量比预防用量多[4]。
2 水蛭素（HRD）
水蛭素是一种抗凝蛋白肽类的物质，其是由医用的水蛭中所提取出来的[5]。水蛭我国属于一味历史悠久的中药，但是水蛭中所提取之物也是直至1884才被HAYCRAFT确定有抗凝血的作用。其于1995年被MARKWARDT确定其为一种蛋白物质，并命其明为水蛭素。在一些品种水蛭的口器中可以提取出天然的水蛭素，并且此中水蛭素的产量较为有效，通常只可于研究中使用，难以在临床中被满足应用。但是由于分子生物学的不断发展，逐渐的开始有人克隆出了水蛭素的基因，并且于1986年将r-HRD制备出来[6]。
2.1r-HRD作用机理
r-HRD与天然水蛭素的分子结构极为相似，其抗凝血的作用机理是通过和凝血酶结合后形成的复合物具有不可逆的特性，使得凝血酶失去了作用。其是一种凝血酶特异性的抑制剂，目前在临床中处于观察阶段，且体内的半衰期与肝素相比较短[7]。
2.2适应症和用途
临床中常使用r-HRD治疗血栓栓塞性疾病，.其中主要包括对急性心机梗塞，血栓形成、不稳定性心绞痛等的治疗，同时还可用于血液透析、体外循环以及血管成形术中。在对术后血栓形成的方面，有学者将其和普通肝素的治疗效果进行比较，结果显示r-HRD在降低DVT方面明显比固定的低剂量肝素疗效好[8]。
2.3用法和用量
r-HRD可采取皮下注射和静脉注射两种方式进行，其剂量在10-30mg之间每天[9]。
2.4副作用
r-HRD可引起的主要并发症状便是出血，但是对其所引起的并发症的发生率报道不同，因此与其剂量无关。r-HRD 虽然是一种蛋白质物质，但是由于其分子量相对较小，其免疫原性则相对较弱，所以难以产生抗体，但是随着其在临床中的广泛应用，仍要密切观察其副作用[10]。
r-HRD在临床中的应用时间相对较短，其在各种用途中的效果都在早期的观察之中。r-HRD对凝血酶所起到的有效的特异抑制作用是极为重要的，但是其在预防和治疗血栓栓塞性的疾病方面的地位目前却难以确定。
参 考 文 献
[1] 薛玉文,王均玲,杜以明,等.肝素与低分子肝素对急性肺动脉
栓塞症抗凝治疗的作用比较[J].新医学,2005,36(3):149-150. [2] 焦华波,乔治,谭向龙,等.低分子肝素对急性胰腺炎患者预后
的改善作用[J].中国危重病急救医学,2004,16(12):712-714. [3] 姚娓,刘勇,张红,等.水蛭素对肝癌H22荷瘤小鼠的抑瘤作
用及对C-met表达的影响[J].中国肿瘤临床,2011,38(23):1427-1429.
[4] 陈华友,黄静,蒋芝君,等.抗凝良药水蛭素的研究进展[J].生
物学通报,2003,38(3):3-5.
[5] 秦海娜,修志龙,张代佳,等.水蛭素聚乙二醇化及其体外抗凝
活力分析[J].中国化学工程学报(英文版),2007,15(4):586-590.
[6] 池小凤,许平辉,张晓莺.单剂量低分子肝素在血液灌流中抗
凝问题的探讨[J].护士进修杂志,2007,22(15):1412-1413.
[7] 赵志权,磨红,蒙洁英,等.阿加曲班与低分子肝素在
连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究[J].实用医学杂
收稿日期:2012-08-11
凝血及抗凝血机制
凝血及抗凝血机制 一.机体凝血与抗凝血的平衡 止血的过程可以分为三个阶段：血管痉挛到血小板血栓形成，成为血小板凝块，最后促使纤维蛋白凝块形成 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，另外还有纤溶系统 ，三者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子 活性。 生理止血过程 ?小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。 生理止血过程 ?血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。起到初级止血作用，一期止血缺陷常用的筛检实验室BT和PLT 生理止血过程 ?局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，这是二级止血作用。二期止血缺陷常用的筛选实验室PT和APTT。 ?与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。
二凝血系统 ?凝血过程的三要素： 凝血因子+血小板+Ca2+. 凝血因子——血浆与组织中直接参与凝血的物质。 凝血因子的特性：迄今为止，参与凝血的因子共有12个。其中用罗马数字编号的有12个(从Ⅰ－XIII，其中因子Ⅵ并不存在)。血浆中最不稳定的凝血因子是因子是V（无），血浆中含量最高的凝血因子是因子Ⅰ（老大），在肝脏中合成且依赖维生素K的凝血因子是2,7,9,10，血友病甲（A）缺乏的是8因子，血友病乙（B）缺乏的是9因子。内源性途径和外源性途径共同激活的因子是10因子。 . 通常分为： ①内源性凝血途径； ②外源性凝血途径； ③共同凝血途径 ?如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径（intrinsic route） ?如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子Ⅹ的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route） 学习生理学的时候，生理性凝血过程的外源性凝血和内源性凝血怎么也记不住，记了忘忘了记，其实很简单： 内源途径：有8、9、11、12因子参与，可记为：婴儿（12）拿着筷子（11）去酒吧（9、8）。 酒吧在室内，所以是内源。 外源途径有3、7因子参与，可记为山鸡。山鸡一般在外面才有。 共同途径有10、5、2因子参与，可记为：十五的月亮（10、5）下有条鳄鱼（2）因子Ⅹ的激活可以通过两种途径 共同凝血途径的三个阶段 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）
肝素的药理作用
一、肝素的药理作用 1．抗凝、抗栓和促纤溶作用：普通肝素能够催化抗凝血酶III（AT-III活凝血酶（IIa）以及凝血因子Xa、IXa、XIa、XIIa,从而发挥抗凝和抗栓作用。然而，不同分子量肝素组分催化AT-III灭活IIa以及Xa的强度是不同的。高分子量肝素主要催Iia的灭活，，LMWH 主要催化Xa的灭活。如果定义普通肝素抗IIa/Xa比率为1：1，则LMWH的抗Iia/Xa比率为1：2-1：4。另外，肝素还有不领带于AT-II的抗凝和抗栓作用，如：中和内皮细胞的电荷，催化肝素辅助因子II灭活凝血酶，抑制脂多糖、干扰素-r诱导的单核细胞组织因子、VIIa、Xa以及白细胞介导的促凝活性。肝素还有促进纤溶的作用，有人认为肝素的促纤溶作用与肝素血浆形成的纤维蛋白凝块相对比较松散，因而对组织型纤溶酶原激活物（t-PA）介导的纤溶更加敏感有关；也有人发现肝素可以增加尿激酶介导的纤溶活性。肝素的抗凝、抗栓和促纤溶药理作用对于治疗肾小球疾病可能具有重要的意义。肝素不但可以通过其抗栓作用预防肾小球内微血栓栓塞所致的缺血性损伤，而且可能通过防止凝血酶和纤维蛋白产生、抑制凝血酶的活性阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化。肝素促进纤溶的活性不仅对治疗肾小球内微血栓有益，而且可能通过激活细胞外基质降解酶活性减轻细胞外基质的过度积聚。 2．抗炎作用：肝素在体内能防止多形核白细胞（PMNS）和淋巴细胞移出血管至炎症处，从而抑制迟发型高敏反应，所以肝素可用于控制移排斥反应和自向免疫反应性疾病如变态反应性及脑脊髓膜炎。过去认为肝素的这种作用可以用肝素抑PMNS和血小板分泌的乙酰肝素酶以及T淋巴细胞分泌的葡萄糖苷转移酶活性解释。然而最近的实验发现，肝素抑制白细胞贴壁是因为干扰了白细胞通过L-选择素与血管壁内皮细胞表面的粘蛋白和P-选择素连接。肝素的抗补体活性也可能与其抗炎症效应有关。因为补体能上调内皮细胞表达粘附分子。同时，肝素能降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的的细胞促凝活性；能抑PMNS产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶如组织蛋白酶（cathepsin）G、N-乙酰葡萄糖苷酶和弹性蛋白酶；LMWH能阻抑肥大细胞产生肿瘤坏死因子（TNFA）、白细胞介素-4（IL-4），肝素被肝素酶I降解疾病硫酶二糖也可以抑制巨噬细胞产生TNFa。肝素还抑制系膜细胞分泌白细胞介素6（IL-6），促进内皮细胞释放超氧化物歧化酶，抑制内皮细胞细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。另外，普通肝素LMWH还可能直接影响免疫复全物肾炎的发生机制。普通肝素、反应性核小体原-抗体复合物相互作用，阻止这些免疫复合物与肾小球基底膜结合，并延缓和减轻Lpr/Lpr狼疮小鼠肾脏病变的进展，防止发生蛋白尿。肝素还能部分清除慢性血清病性肾小球肾炎模型动物肾小球内沉积的抗原。 3．调节细胞增殖作用：肝素还有调节细胞增殖的作用。小剂量肝素（中位有效剂量2-5ug/ml）抑制系胞膜细胞的血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200-500ug/ml）也能抑制内皮细胞的增殖。肝素对细胞增殖的不同影响可能与下列因素有关：（1）促进转化生长因子（TGFβ）从无活性的复合物中释放出来，后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖；（2）促进碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的内皮细胞增殖，抑制bFGF介导的动脉平滑肌细胞增殖；（3）阻抑血小板源性生长因子（PDGF）和内皮素（ET-1）的释放。肝素对不同细胞的不同调节作用对于促进创伤修复、防止过度增殖和硬化可能具有重要意义。肝素对细胞增殖的影响与下列细胞内信息传导途径有关；抑制细胞内钙离子动员、阻断钠/氢离子交换、阻断磷脂酰肌醇代谢、抑制蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶、阻断细胞周期、抑c-fos、c-myc、sgk基因表达。 4．扩张血管与降压作用：肝素具有扩张血管和降低血压的作用，其机制为，
生理学试题及答案第三章-血液培训课件
生理学试题及答案第 三章-血液
第三章血液 一、名词解释 1、血细胞比容 2、血量 3、渗透压 4、血沉 5、生理性止血 6、血液凝固 7、血清 8、凝血因子 9、血型 10、交叉配血试验 二、填空题 1、血液由和两部分组成。 2、正常成人的血量约占体重的，即每公斤体重有 ml血液。 3、全血、血浆和红细胞的比重分别由、和的数量决定。 4、血浆中最重要的缓冲对是。 5、正常成年女性红细胞的数量为，血红蛋白浓度为。 6、临床最常见的贫血类型是，其根据红细胞的形态特点，又称为。 7、正常成年人白细胞数量为，其中嗜碱性粒细胞所占的比例 为 % 。
8、目前已知的凝血因子共有种，其中唯一不存在血浆中的凝血因子 是，不是蛋白质的凝血因子是，大多数凝血因子以 形式存在于血浆中。 9、内、外源性凝血途径分别由凝血因子、启动。 10、血液中最重要的抗凝血物质是。 11、目前发现的红细胞血型系统有32个，其中与临床关系最为密切的是 和。 12、Rh血型系统中抗原性最强的抗原是。根据红细胞膜上有无该抗原，分为和。 三、选择题 1、血清是指 A、血液去掉纤维蛋白 B、血液加抗凝剂后离心沉淀后的上清物 C、血浆去掉纤维蛋白及其他某些凝血因子 D、全血去掉血细胞 E、血浆去掉蛋白质 2、血清与血浆的主要区别在于血清缺乏 A、纤维蛋白 B、纤维蛋白原 C、凝血因子 D、血小板 E、Ca2+ 3、组织液与血浆成分的主要区别是组织液内 A、不含血细胞 B、蛋白含量低 C、Na+含量高 D、K+含量高 E、Cl-含量高 4、下列哪项不是血浆蛋白的生理功能 A、运输 O2 和 CO2 B、缓冲功能 C、参与生理止血
凝血及抗凝血机制
一.机体凝血与抗凝血的平衡 止血的过程可以分为三个阶段：血管痉挛到血小板血栓形成，成为血小板凝块，最后促使纤维蛋白凝块形成 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，另外还有纤溶系统 ，三者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子 活性。 生理止血过程 ?小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。 生理止血过程 ?血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。起到初级止血作用，一期止血缺陷常用的筛检实验室BT和PLT 生理止血过程 ?局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，这是二级止血作用。二期止血缺陷常用的筛选实验室PT和APTT。 ?与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。 二凝血系统 ?凝血过程的三要素： 凝血因子+血小板+Ca2+. 凝血因子——血浆与组织中直接参与凝血的物质。
凝血因子的特性：迄今为止，参与凝血的因子共有12个。其中用罗马数字编号的有12个(从Ⅰ－XIII，其中因子Ⅵ并不存在)。血浆中最不稳定的凝血因子是因子是V（无），血浆中含量最高的凝血因子是因子Ⅰ（老大），在肝脏中合成且依赖维生素K的凝血因子是2,7,9,10，血友病甲（A）缺乏的是8因子，血友病乙（B）缺乏的是9因子。内源性途径和外源性途径共同激活的因子是10因子。 . 通常分为： ①内源性凝血途径； ②外源性凝血途径； ③共同凝血途径 ?如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径（intrinsic route） ?如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子Ⅹ的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route） 学习生理学的时候，生理性凝血过程的外源性凝血和内源性凝血怎么也记不住，记了忘忘了记，其实很简单： 内源途径：有8、9、11、12因子参与，可记为：婴儿（12）拿着筷子（11）去酒吧（9、8）。 酒吧在室内，所以是内源。 外源途径有3、7因子参与，可记为山鸡。山鸡一般在外面才有。 共同途径有10、5、2因子参与，可记为：十五的月亮（10、5）下有条鳄鱼（2）因子Ⅹ的激活可以通过两种途径 共同凝血途径的三个阶段 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg， FI) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成