药物毒理学作业题

1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死

2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性

3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞

4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎

5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血

6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性

7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞

8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带

9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠

10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮

11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭

12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板

13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素

14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎

15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变

16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少

17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少

18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏

19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝

20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索

21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加

22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病

23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病

24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3

25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病

26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡

27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩

28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶

29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应

30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩

31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害

32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸

33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿

34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加

35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星

36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少

37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌

38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学

39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白

40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩

41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。

42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。

43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。

44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周

组织供氧不足。

45.特殊毒性试验：药物有一些毒性反应，常常只在经过较长的潜伏期以后或在特殊的条件下，才会暴露出来，其发生率较低，但造成的后果常较严重而难以弥补，这就是致癌性、生殖毒性（致畸性）、致突变性与依赖性，这几种毒性的试验通常被称为特殊毒性试验

46.致畸性：指胚胎在器官发生期给予某种药物后，引起的永久性结构或功能畸形，称为致畸性。

47.毒素：一般指天然存在的毒性物质。

48.毒性反应：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。

49.毒代动力学：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律与特点。

50.量效关系：药物的毒性效应在一定的范围内成比例，称为量效关系。

51.急性毒性试验：指机体一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。

52.毒物：指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。

53.局部毒性作用：药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。

54.最大无作用剂量：也称为未观察到作用剂量,亦称为未观察到损害作用剂量，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。

55.半数致死量：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。

56毒性：指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。

57有毒：指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。

58一般毒理学：是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学。

59药物毒理学：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。

书上：是研究药物在一定条件下，对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。

60从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。

1）碳氧血红蛋白的形成一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。

（2）高铁血红蛋白的形成 Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。Hb分子中一个或多个血红素被氧化后，将影响该分子内其它氧血红素释放氧的能力，即降低血氧容量又将氧结合曲线左移。因此，高铁血红蛋白血症可能是导致另一种贫血性组织缺氧的原因。

（3）硫血红蛋白的形成硫血红蛋白是一种异常的血色素，在下列三种情况下出现的异常色素：正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那西丁，氯酸盐以及萘等；先天性缺乏G6PD的人，摄入某些药物或化学物质，如伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等；体内存在异常Hb（如HbM或H）。可以断定，这三种情况不可能是通过同一机理产生硫血红蛋白的。红细胞中硫血红蛋白是不可逆的，但实际上它在体内的浓度从没有达到危及生命的程度。这可能是自我限制的原因，通过红细胞生成作用，使损伤的红细胞被新生成的红细胞所代替。

（4）海因茨体溶血性贫血海因茨体（Heinz body）是红细胸中一种含有变性

Hb（可能是硫血红蛋白）的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，

通过共价键（可能是二硫化物共价键）与红细胞膜的内表面相连接。结果使细

胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞或出现渗透性过高以及

血管内溶血现象。硫血蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示经细胞中存在

持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。除了苯胺、

硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1,2－丙二

醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、萘、苯肼、氯酸

盐等非含氮化合物也能产生海因茨体。

61试述药物对肝损伤的类型。

答：对肝脏具有一定损害作用的外源性化学物质称为肝脏毒物。肝脏损害不仅取决于化学物质本身的性质．还与机体或肝脏所接触的剂量或浓度以及接触持续时间的长短等有关

(一)肝细胞蜕变或死亡

肝坏死是指肝细胞的死亡，坏死可以是局灶性或弥漫性。许多化学物质可致肝坏处．

肝脏细胞死亡的模式有两种，即坏死和凋亡。坏死的形态标志是细胞大块肿胀、核染色质标志性集聚、线粒体极端肿胀、质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症。凋亡(程序性死亡)是机体用于清除不现需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。此时细胞通过内切酶活化、DNA毁损而“自杀”。凋亡细胞在形态上与坏死细胞差别很大，通常保持质膜的完整性和收缩，产生细胞质浓缩和核染色质密集，出现凋亡小体，但局部不形成炎症。

中毒性损害造成的肝坏死，通常出现血清转氨酶(丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST)活力增高．而且与坏死严重程度平行．多伴有中性粒细胞浸润。

(二)脂肪肝

肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5%或在肝脏组织切片中有大量的可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发性脂肪变有肝脏称为脂肪肝。

肝细胞内脂肪正常代谢过程包括三方面：

一是小肠吸收。膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。

二是脂库动员，脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内。

三是肝细胞自身合成。

肝细胞脂肪去路也有三条：

一是与类脂、蛋白相结合，成为结构脂质，留在肝内；

二是氧化供能；

三是与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。

肝内脂质蓄积虽是这些毒物的共同点，但其机理各异。主要机理如下：

(1)脂蛋白的蛋白部分的合成受到抑制．如四氯化碳和乙硫氨酸等；

(2)甘油三酯与脂蛋白的结合受到抑制，如四氮化碳，

(3)从肝细胞丢失钾，导致极低密度脂蛋白通过细胞膜转运障碍，如乙硫氨酸：

(4)线粒体对脂质的氧化作用受损，如乙醇；

(5)极低密度脂蛋白的重要部分，即磷脂的合成受抑制，如胆碱缺乏。

产生脂肪变性的原因往往多于上述一种。脂肪肝可以单独产生，也可以与肝细胞坏死共同出现，许多药物导致肝细胞损害由这两个原因引起。药源性脂肪变性在停药后可逆转，通常不会引起肝细胞坏死。

(三)胆汁淤积

这种病变较少见，往往多由药物引起。

外源性化学物质对胆红素正常代谢过程的干扰或阻断是胆汁郁积性损害的

机理。

胆汁排泄减少可能是胆汁郁积的主要机理。胆汁郁积的不同原因如下：

(1)胆小管膜的功能受损，如a-萘基异氰酸酯和牛磺胆酸；

(2)胆小管内的沉淀，如牛磺胆酸、氯丙嗪和红霉索；

(3)肥大性低活性滑面内质网，如胆盐和a-萘基异氰酸酯

(4)胆管细胞通透性的改变，a-萘基异氰酸酯；

(5)与胆盐无关的胆小管胆汁流动受损，如氯丙嗪、炔雌醇。

(四)肝硬化

肝硬变是指由于弥散性肝细胞受损而出现纤维状或颗粒状硬结的进行性病变，往往是肝细胞急性坏死和脂肪变性发展的结果。乙醇引起的肝硬变最为常见。其机理尚不清楚，可能与肝内血流不足、直接毒性作用或某些营养素缺乏引起的继发件病变(如蛋氨酸、胱氨酸缺乏等)有关。

(五)肿瘤

对肝脏具有致癌作用的化学物质主要有黄曲雷毒素和某些其它霉菌毒素、吡咯啶生物碱类、芳香胺类、偶氮化合物、亚硝酸类、芳香族氯化物、多环芳烃类、氯乙烯、肼类、DDT等。以上主要是动物实验的结果，在人类确定致癌者极少。

引起肝脏肿瘤的类型有：

(1)肝实质细胞腺瘤；

(2)肝实质细胞癌，

(3)肝管癌；

(4)血管肉瘤。

62试述药物毒代动力学考虑的一般原则。

答：（1）药物毒代动力学与药代动力学研究一样，要求建立专属性好，灵敏度高的血药浓度测定。因此，测定方法的建立和确证应照药代动力学有关技术要求进行。

（2）用临床和动物毒性研究的相同给药途径和药物剂型，以便比较不同种属动物的药物全身暴露程度与毒性之间的关系。应设计大、中、小三种剂量组。对所用剂量出现非线性动力学时，应注意分析剂量，暴露与毒性之间的关系。

（3）应有适宜的动物数。

（4）测定目标物可以是原形药物也可以是活性代谢物。当一种药物代谢成数种活性代谢物时，而且又是毒性活性代谢物明显影响组织或靶组织反应时，应主要测定代谢物的浓度。

（5）暴露主要以血浆或血清或全血中药物或代谢物AUC表示，全身暴露反映药物浓度和体内药物驻留时间。

（6）研究开始前，必须弄清药物的纯度，熟悉它的毒性和毒理作用特点及有关的理化特征，如物理状态、溶点、沸点、pH、溶解特性和生物化学的稳定性等。63试述新药安全性评价的局限性。

答:临床前毒理学评价的基本手段是动物试验，动物实验的第一个局限是而动物由于缺乏第二信号系统，不能象人一样能述说主观感觉性质的毒性反应，如疼痛、腹胀、视物不清、头晕、头昏、耳鸣、疲乏等，这些反应在动物上是难于发现或者是不可能发现的。另外，由于生物进化上的差异，致使有的反应只出现于人．有的则只出现于动物。人和动物共同都出现的反应仅占一部分。

动物实验的第二个局限是实验动物的数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量的动物中难以发现。据统计，要想确定发生率为5％的反应(P＝0.05)，至少需要58只动物、确定发生率为1%或0.1％的反应．则分别需要299及2995只动物。而新药上临床后，出现某种发生率很低却又非常严重的毒性反应的例子并不少见。近年来。一种名叫Benoxaprofen的非甾体抗炎药。临床上毒性反应的发生率仅万分之一，但却使61名病人中毒死亡。

动物试验的第三个局限，是常规毒性试验所用的动物多系实验室培养的品种，且一般为健康动物，反应较单一。而临床用药的广大病人，他们对药物的敏感性各不相同。有的可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应。临床用药的病人则可能同时患有多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为发生某种毒性反应的必要条件。此外，动物毒性试验中采用大剂量的作法也与临床用药相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药物，有时会给实验结果造成假象。例如，在进行乳糖的长期毒性试验时，大剂量导致钙性肾病，这一结果令人难以理解，后经深入观察分析，才弄清钙性肾病并不是乳糖直接产生的，而是由于乳糖剂量过大，超过了小肠的水解吸收能力，使大量乳糖残留于肠内、引起肠道细菌发酵，导致腹泻、失水、失钠、使肾曲管代赏性地增加对钠钙的吸收，久之而引起钙性肾病。

第四个局限是现有的评价方法和技术还有待完善。作为—个科学工作者来说，等于是对自己职责的再认识，不断丰富自己探索研究的课题，从临床前到临床，又从临床回到实验动物，不断深化对药物毒理机制的了解，不断探索识别新药毒性反应的新技术新方法。实际上在新药安全评价的历史过程中，正是对这种局限性认识的不断提高，使新药安全性评价技术不是停留在一种固定的水平上，而是在不断认识矛盾和解决矛盾的过程中不断提高，使比较药理学和比较毒理学成了生物科学在新药研究开发中的热门话题。在新药毒理学评价的发展历史上，有着许多这种成功的事例。例如致癌及生殖毒性试验等的试验方法和模型，就是在发现了一些化学物质在临床上致癌、致畸、麻醉用气体影响男性麻醉师的生殖能力和女性麻醉师流产、己烯雌酚用于防止流产而使子代女性成熟后，出现阴道癌等反应后建立起来的；又如，在临床发现青霉素严重的过敏反应，使许多病人死于非命后，人们便进行多方面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制，是由于青霉素在人体内遇到蛋白质等含氨基的物质后，生成青霉噻唑酸等半抗原。找出与人类有同样反应的动物模型豚鼠，建立起检测这类药物的致敏方法；再如，氨基苷类抗生素，在临床使用时，出现耳毒和肾毒，经大量深入研究，了解到耳毒是由于药物浓集于内耳的内淋巴液中，引起内耳损伤造成的；肾毒是由于这类药物及它们的代谢产物主要经尿排比并在肾近曲管上皮中浓集和潴留。从而直接损伤肾近曲管上皮组织，引起病变。在阐明中毒机制的基础上，筛选出合适的动物模型，建立起特异的评价方法。另外，三环类抗抑郁药及安定镇痛药。在临床过量或长期服用引起病人心血管系统的损害，导致突然死亡。科技人员利用生理学、生化学和形态学等综合手段，对比了人和动物在这类药物作用下，心血管系统的变化，找出了人和动物共同的特异性观察指标，建立了评价这类药物对心脏损伤的实验方法。上面列举的这些方法和模型的建立，大大地提高了动物试验对这类不良反应的预测能力，目前，药物毒理学尚处于她的婴儿阶段，但人们通过这些成功的历史，不难看到她成功的未来。相信在药理毒理学家的不断努力下，随着有关学科的迅速发展，药物毒理学必定会快速成长起来，新药临床前毒理评价的预测能力，必将得到大大的提高。

我们在讨论新药临床前安全性试验重要性的同时，也讨论了目前安全性试验结果在预测人体不良反应方面存在的局限性，作为医药科技工作者，了解新药临床前安全性研究的重要性，在新药研究开发的实践中，一切从病人出发，永远把新药的安全性放在考虑的第一位，防止或者尽量避免患者身心再受“二次伤害”之苦，从科学上看，这是一个从事新药研究开发的科技工作者基本的业务素质，从道义上来看，则是“一个新药研究开发工作者最基本的道德水平，从而不断提高我们的思想和业务技术水平，在动物毒性试验中，象妈妈对待婴儿那样对待实验动物，不断提高业务素质，累积试验观察的经验，尽量捕捉到试验动物可能出现的毒性反应，提高动物毒性试验结果的预测价值。另一方面也需要明白的是，即使我们提高了业务素质和道德水准．在目前生物科学发展的水平上，也不可能达到新药临床应用时可以不冒任何风险，这就是当前新药临床前安全评价技术存在的局限性。

64试述常见具有肾脏毒性的药物。

答：一些药物对肾脏的某一部位有特殊亲合力，应用这些药物能发生肾脏损害。容易引起肾脏损害的常用药物有如下几类：

抗生素：临床上常用的抗生素大多数都有不同程度的肾毒性，由于抗生素应用广泛，由抗生素引起的急、慢性肾脏损害也就最为常见。根据抗生素对肾毒性的大小，可分为四类：(1)肾毒性大的抗生素：二性霉素B、新霉素、先锋霉素II；(2)中度肾毒性抗生素：氨基苷类抗生素、多粘菌素、万古霉素、四环霉素、磺胺类；(3)肾毒性较小的抗生素：青霉素G、新青霉素I、新霉素II、氨苄青霉素、利福平等；(4)不引起或较少引起肾损害的抗生素：红霉素、氯霉素、强力霉素等。

(一)氨基糖苷类

是肾毒性较大的一类抗生素。肾毒性与用药时间、剂量有关，一般于用药5-7天起病，7-10天最强。尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加，非少尿型急性肾功能衰竭(ARF)最常见，伴肾性失钾和失镁及由其引起的低钾和低镁血症，个别表现为少尿型ARF。往往有高龄、脱水、合用其它肾毒性药物、原有肝肾疾病和缺钾等危险因素。

在使用本类药物时要注意以下几点：(1)避免长时间用药，如氨基苷类抗生素连续应用不应超过10天；(2)避免与肾毒性有协同作用的药物合用，如氨基苷类抗生素不应与先锋霉素(IV、V、VI)合用；(3)避免与强利尿剂合用，防止循环血容量不足，加重抗生素的肾毒性作用；(4)注意监护肾功能，定时检查尿液，早期发现药物性肾损害。

(二)解热镇痛药

解热镇痛药是指非甾体类抗炎药物，包括阿司匹林、非那西丁、布洛芬、芬必得、保泰松、消炎痛等。此类药物有抗炎、解热和镇痛作用，临床应用广泛，常因患有风湿热、类风湿性关节炎、创伤性骨关节炎、颈椎病、偏头痛、痛经等慢性疾病而长期服用。解热镇痛药易引起慢性间质性肾炎和肾乳头坏死，其发病

机理可能为解热镇痛药或其代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。

解热镇痛药肾损害的发生，常与长期大剂量服用有关。一般认为长期服用解热镇痛剂，非那西丁累积超过5g、阿司匹林超过8g、就会发生肾损害。但也存在个体差异。

（三）第一代头孢菌素

头孢噻吩、头孢唑啉大剂量应用时潜在肾毒性，可出现小管坏死。其机制为近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入小管，达到具有毒性的高浓度所致。这类头孢菌素的肾毒性可被近曲小管内与有机阴离子分泌系统竞争的化合物如丙磺舒所减弱，随着小管液内头孢菌素浓度降低，毒性可逐渐消失。

(四)中草药

一般人认为服用中草药安全、无毒副作用，实则有些中草药因服用超量或在禁忌情况下应用，可对肝、肾及消化道等脏器产生损害。如雷公藤作为一免疫抑制剂，木通作为一利尿剂，益母草作为一活血止血药，常用于治疗多种疾病，但若过量应用可导致急性肾功能衰竭。大黄作为一种泻药，广泛应用于肾功能衰竭患者，但长期服用会引起高钾血症，危及病人。

65如何正确理解药物和毒物的辩证关系

答：（1）从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性药品与人类的关系较为密切，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的安全有重大意义。

（2）从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义如果新产品开发早期的药物毒理学研究不能揭示和预测新化合物的潜在危害，则会对新产品的进一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。例如：抗病毒化合物阿尿苷（flaluriane , FLAu）

观点一：在获得一定的药理及毒理学动物实验资料后，便尽早地过渡到临床，将动物实验与各期临床研究穿插起来进行。这样动物实验和临床研究可以相互支持，彼此印证，给新药研究者提供决策依据。

观点二：在待选新药确定之前，广泛地开展化合物的毒理学筛选。它的依据是一个药物的毒性特征，可能来源于该药物中某一特定的部分，通过筛选，可以找到一定的规律，即毒性作用的构效关系的比较，有助于通过化学手段在不改变药物的治疗作用的同时，去除药物的毒性作用。

66试述肾脏易受外源性化学物质损害的原因。

答：（1）肾脏的血流十分丰富，在体内循环的任何药物或毒物都会很快、并且以较高的量到达肾脏。肾脏每分钟的血流量占心输出量的1/4，流经肾小球的血浆约有1/3被滤过。

（2）经肾小球滤过的药物，在肾小管中被浓缩．因此某种药物在血浆中的浓度是无毒的．随着在尿中浓缩之后，在肾脏就可能变成有毒，从而引起肾损害，

（3）某些原来可溶性的药物或毒物，随着PH值的改变，可在变酸的小管中沉淀并阻塞正常尿流。磺胺结晶在肾小管内的沉淀过程就是典型的例子；

（4）多数物质经肾脏内的代谢毒性下降．但也有些物质在肾脏代谢后活化使毒性反而增加。如某些低分子的脂肪族氯代烃；对乙酰氨基酚在肾脏中可能被代谢转化，经脱乙酰反应形成对氨基酚，大量对乙酰氨基酚进入机体时，可引起肾脏坏死。

（5）药物对肾脏除了可造成直接损害外，还可造成间接的损害。如去甲肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血流量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和能实质损伤。

67试述新药急性毒性试验的目的和意义。

答：（1）了解新药急性毒性的强弱:新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于10，才有进一步作其它新药临床前研究的价值。

(2)为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。由于长期毒性试验剂量设计中，有价值的是最低无毒剂量，因此参考急性毒性试验动物出现中毒症状的缓急、持续时间的长短作全面考虑很有价值。

(3)获取新药毒性反应信息：在新药临床前急性毒性试验中获得尽可能多的毒理学信息，如毒性反应症状、靶器官致死原因等，就可以为该药物进一步安全性和临床上尽早识别和处理人体不良反应提供参考。

(4)其它：新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。此外，复方制剂新药研究时，用以判断配伍后与单药应用的毒性大小。

68试述药物毒理学研究目的。

答：答：（1）了解药物的毒性反应药物是用于防病治病，但它有很强的两重性，即药物一方面可以给人们带来福音，造福于人类。另一方面，或多或少地会对用药的人产生一定的有害作用（harmful-effect）这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。

（2）确定药物毒作用的靶组织或靶器官（target organ）进而确定药物毒性作用的机制毒性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节，它即对已发现的毒性作用的性质加以认识，同时，也可指导进一步的毒性研究工作，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。

（3）确定毒性作用的剂量范围换言之就是确定治疗的安全剂量。学习毒理学的人都应牢记16世纪瑞士毒理学家Paracelsus(约1493－1541)的那句明言：“What is there that is not poison?” All things are poison and nothing is without poison, solely the dose determines that is not a poison.”

（4）了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。

（5）研究解毒药及药物中毒后的解救措施对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。

（6）通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索

（7）为生命科学提供资料例如，由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因核型的改变，由此带来细胞分化上的变异（致癌）或组织，胚胎发育的异常（致畸）对其中因果关系的研究无疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。

（8）开发新药

69试述新药临床前安全性评价的内容。

答：新药临床前安全性评价的内容分为两大类，—是一般毒性试验，二是特殊毒性试验。

所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。广义的特殊毒性试验包含的面比较广。如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性，即—般常说的“三致”试验。

所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。

一般药理学试验，是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。

另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外，新开发的结药途径及其剂型，其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外，尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。

70试述微生物回复突变试验在药物毒理学研究中的应用。

答：这是一种利用微生物来观察药物可能引起基因突变的方法。某种可能引起致突变的药物与微生物接触，则可引起细胞内基因的突变，就会导致这种微生物在形态和生理上的相应变化，造成菌落形态、颜色和合成某种氨基酸功能的改变。这种发生了突变的微生物称突变型，原来的微生物称野生型。利用这种差别就可将未发生突变的野生型微生物与突变型微生物区别开来。如果一种药物可使野生型微生物发生突变成为突变型，或者使突变型发生回复突变成为野生型，都有助于确定该种药物是否具有致突变的毒性作用。

微生物回复突变试验目前做得最多的是艾姆斯（Ames）试验，该方法是由美国加州大学伯克利分校生化教授Ames1972年首创。目前公认Ames 试验作为筛

选可能有致突变作用的化学药物，是一种可靠的方法。我国新药审批方法中亦推荐Ames试验为致突变的首选方法。

Ames试验法是利用组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌突变株为测试指示菌，观察其在某药物作用下回复突变为野生型的一种测试用方法。组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成为野生型，即恢复合成组氨酸的能力，于是就能在缺乏组氨酸的培养基上生长成为菌落，通过计数菌落出现的数目就可以估算药物诱变性的强弱。

检测系统中还包括大鼠的肝微粒体酶（S9）体外代谢活化系统，使药物在体外受到与体内类似的氧化活化作用，故可测试出间接诱变原。