临床研究方法学(五)-治疗学研究的设计与分析方法

?继续教育?［临床研究方法学（五）］治疗学研究的设计与分析方法

杨岫岩杜苑苑

治疗疾病是临床医生的天职，治疗学的研究是临床研究最重要的内容之一。各种临床决策，最终多是以治疗决策为目的。临床治疗逐渐由经验医学向循证医学过渡的今天，我们不但要寻求新的治疗方法，还需要将不一定可靠的经验，通过科学的研究，去伪存真，使其成为可供循证的临床证据［!］。经验可以成为临床研究假说的依据，需要通过随机临床试验，验证假说，才能成为循证医学的依据。

!新的治疗方法的产生

虽然治疗学的研究强调采用随机临床试验，验证治疗学的假说。但是绝大多数新的治疗方法，都有一个成熟的过程。在初期多是以描述性研究，即个案报道和病例组分析（单组病例的治疗分析，在临床流行病学策略中属于描述性研究，而不属于实验性研究）的形式发表论文。实验性研究（随机临床试验）需要以描述性研究或分析性研究为基础。例如，在环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎的随机临床试验报告之前，国际上已有数百篇的病例报告和病例组分析；!""多篇甲氨蝶呤治疗红斑狼疮有效的描述性研究论文发表后，才开始出现这方面的随机临床试验。

一个治疗观点，如果经验上比较成熟，或理论上比较支持，可以形成该治疗有效的假说，而且研究费用也较低，就可以在对少数病例进行预试验后，开始着手进行随机临床试验。例如“尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人#$%&&病”的随机临床试验［’］，虽然在此之前国际上还没有同样内容的描述性或实验性的临床研究报告，但是甲氨蝶呤治疗成人#$%&&病的描述性研究报告已经不少，从文献报道和经验也己知道尼美舒利比扑热息痛和传统非甾体抗炎药具有更强和更长效的退热作用，国际上尼美舒利不但用于关节炎，更多是用于肺部炎症，耳鼻喉科炎症，妇科炎症等。成人#$%&&病是一种非感染非肿瘤性炎症性发热，有充分的理论支持尼美舒利对其有效，因此，可以开始随机临床试验。

但是如果一个新的治疗观点，研究费用较高，或是理论上不够成熟，则需要从描述性的研究报告开始。例如“霉酚酸酯治疗环磷酰胺性腺抑制的狼疮肾炎”是一个描述性的研究，通过随访一组环磷酰胺导致性腺抑制的狼疮肾炎，改用霉酚酸酯治疗后，观察其月经的恢复和狼疮肾炎疾病活动度的控制结果。霉酚酸酯是一个昂贵的药物，在研究之前，这个药对性腺有无抑制还不清楚，改用霉酚酸酯治疗后，已经停止的月经有无恢复的可能，也不清楚，只是有报道它对狼

作者单位：(!"")"广州，中山大学附属第一医院风湿免疫内科

疮肾炎有效。如果没有描述性的研究作为基础，贸然进行随机临床试验，很可能会劳民伤财。

如果描述性研究提示有效，还需要进一步经随机临床试验证实，才能成为循证医学的有力证据。因此这类研究的结论，不是证实该治疗有效，而是提出该治疗有效的假说。这一句话之差，可以反映研究者对科学的严谨性，这是作者写论文时需要加以注意的［*］。

期刊确定一篇治疗学的描述性研究的取舍时，主要在于新颖性，而不是强求其“设立对照组”。例如，美国+,-的期刊《+.$/.%$%01-/2345$%04》在二十世纪八九十年代，刊载了多篇甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的描述性研究，均缺乏对照组，因为在此之前，全球均未见同样内容的随机临床试验。但是如果在多篇随机临床试验的研究出来后，你还写这个内容的描述性研究论文，肯定要被退稿。

’随机临床试验

在临床流行病学的研究策略中，我国风湿科医生大概对随机临床试验比较有认识，因为各种抗风湿药上市前的临床验证需要采用随机临床试验。但是药物验证只是对某一个药物进行短时间的观察，不能够代表临床治疗学的研究。

’6!随机临床试验的优缺点

随机临床试验是一种实验性研究的策略。它将病例随机分组，治疗组给予干预，对照组不给干预或给予传统的治疗，观察干预因素对结局的影响。由于随机分组，使之能有效地避免混杂因素的影响。如果加双盲，去除研究者和被研究者主观因素造成的偏倚，其因果关系则更有说服力。所以随机临床试验备受循证医学的青睐，因为它可以为临床循证提供强有力的决策依据。但它需要耗费较大的人力、物力、财力，而且有些研究课题由于伦理学等原因无法实施。

当然，并非所有随机临床试验均需要双盲。有些试验是无法做到双盲的，如某病采用新的非手术疗法，以传统的手术治疗为对照，就不可能双盲；对于结局（73$8742）的评价具有客观标准者，不一定需要双盲；但如果结局的评价受主观因素的影响，则必须采用双盲，如研究某种免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮，要判断该药是否具有激素助减作用，如果研究者知道哪一组病人使用该免疫抑制剂，可能会影响其减激素的速度，这种情况不得不采用双盲。

’6’随机临床试验的统计学方法

’6’6!!检验或!’检验的局限性：虽然!检验和!’检验常用于药物的临床验证，但在临床治疗学研究中，这远远不够。

!检验和!’检验只能在某一个点上进行比较，不能进行动

?

9

9

*

?

中华风湿病学杂志’""’年!"月第:卷第(期,/%;<-/2345$7&，=8$7>2.’""’，?7&:，@7A(万方数据

态的比较。治疗学的研究并不只限定在!个月或者"个月，疗效评价也不只限定在比较两组间#反应蛋白或关节肿胀指数下降多少。这些药物验证常用的方法，在治疗方案的研究，在中长期疗效的研究并不合适。

治疗学研究更常需要比较不同的治疗方案组对某些结局的影响。一项为期!年的研究，病人是否出现阳性结局，不可能按照研究者的意愿，会出现者在治疗!年的时候一起出现，不出现者就不再出现。有些人可能在$个月时出现，有些人可能在!$个月时出现。如果比较两个治疗方案对类风湿关节炎的疗效，等到!$个月作评价，就不太准确，因为可能有一组多在"个月起效，另一组多在%个月起效。$&$&$生存分析在风湿病治疗学研究中的应用：

本系列讲座"，疾病预后研究中讨论了生存分析方法［’］。生存分析方法不但适合于队列研究，也适合于随机临床试验。因为随机临床试验与队列研究均是随访研究，需要对研究对象进行一段时间的随访，它们的区别：随机临床试验的研究因素存在与否，取决于研究者按随机的方法进行分配；而队列研究的研究因素存在与否，取决于自然。

然而，与预后因素分析不同的是，在一般情况下，随机临床试验多不需要采用多元回归的分析方法。因为随机分组，试验组和对照组除了研究因素外，其他因素基本相同。只要分组确实是随机，就不会存在混杂偏倚，就不需要考虑校正混杂因素的影响，就不需要运用多元回归。

与预后因素分析的队列研究一样，如果治疗学的随机临床试验准备采用生存分析方法，在研究资料记录时，也要注意三大要素：研究因素、时间和研究结局。不过在预后研究，研究因素往往是多因素，而随机临床试验的研究因素一般只有一个，即干预与非干预。

$&$&"相关强度的计算：

在治疗学的研究中，我们不只是需要对治疗组和对照组间的差异进行显著性检验，了解其统计学意义。更要了解其临床意义，这就涉及到相关强度的计算，以便估计该治疗可能给病人带来什么好处。治疗学研究常用的相关强度计算包括：相对危险度（()*+,-.)(-/0，11）；相对危险度减少（()*+,-.)(-/0()234,-56，111）；绝对危险度减少（+7/5*3,)(-/0()234,-56，811）；需要治疗人数（6397)(6))2)2,5,()+,，::;）等。::;是指为了使!个病人免于发生某一不良结局，需要治疗多少同样的病人。在进行这些相

关强度计算时，注意勿忘了<=>的可信区间（#?

）［=］。下面简单举例讨论这几个相关强度的计算方法（其中<=>#?的计算公式略）。

某项随机临床试验，治疗组!$=例，死亡!=例，死亡率（@!）!$>；对照组!$A 例，死亡"A 例，死亡率（@A ）

$=>。11值：11B @!／@A B

A &’%，<=>#?

B A &$

C $!A &%’

D 。111值：111B !E11B A &=$，<=>#?B A &!=’!A &C $%

。811值：811B@A E@!BA &!"，<=>#?BA &A "’!A &$$D

。如果11值!*、111值"A 和811值"A ，提示该治疗可以减少死亡，对病人有益；如果11值"!、111值!A 和811值!A

，提示该治疗可以增加死亡，对病人有害；如果11值的<=>#?包含了!，111值和811值的<=>#?包含了A ，提示没有统计学意义，相当于!"A &A =

。::;值：::;B !／811B !A A ／!"B C &C ，<=>#?B ’&’!

$<&’

，即为挽救!个病人的生命，需要治疗%个病人。"用分析性研究解决治疗学的问题

由于随机临床试验不是万能，有许多临床治疗学的问题，目前仍无法进行随机临床试验。因此，分析性研究责无旁贷地需要担负起治疗学研究的重任。两个分析性研究的

策略［D ］：队列研究与病例—对照研究，其中队列研究优于病

例—对照研究。

许多危重的、复杂的和少见的临床病症的治疗学研究，都难以采用随机临床试验。例如，狼疮肾炎肾功能不全时临床治疗决策的研究就难以采用随机临床试验。因为这类病人往往临床病症危重，合并症多，受累脏器多，甚至常伴有多器官功能衰竭，病死率高。目前临床上治疗这类病人时，什么情形下需要透析，什么时候应给予免疫抑制剂，而且在免疫抑制剂的使用上，存在较大的争议，临床决策完全靠医生的经验，循证医学在此几乎是无证可循。对于无法采用随机

临床试验的临床问题，不等于不是问题，不需要研究［!］。《逆

转狼疮肾炎肾功能不全的治疗决策分析》一文，就是采用队

列研究的策略，研究治疗学的问题［C ］。

在运用分析性研究的策略，研究治疗学问题时，需要在研究设计和统计学分析时，注意避免和纠正各种可能存在的

偏倚，尤其是混杂偏倚［%］。如对结局的评价，可能要采用盲

法等；各种可能会影响医生进行治疗决策的因素，均有可能成为混杂因素，所以需要采用多元回归的方法进行校正。

参考文献

!杨岫岩&怎样实践循证医学&中华风湿病学杂志，$A A !，=：$C =F $C C &

$杨岫岩，

梁柳琴，许韩师，等&尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人G ,-**病的随机临床试验&中国药物与临床，$A A $，$：$!"F $!D &"杨岫岩&循证医学与临床文献评阅&中华风湿病学杂志，$A A A ，’：$D ’F $D =&

’杨岫岩&疾病预后研究的设计与分析方法&中华风湿病学杂志，

$A A $，$：!’A F !’!&=杨岫岩&因果关系的推导与一些相关的概念&中华风湿病学杂志，$A A $，D ：$!"F $!=&D 杨岫岩&加强风湿病临床研究力度&中华风湿病学杂志，!<<<，"：$A "F $A ’&C 杨岫岩，

梁柳琴，詹钟平，等&逆转狼疮肾炎肾功能不全的治疗决策分析&中华内科杂志，$A A !，’A ：!!"&%杨岫岩&如何识别和控制临床研究中的混杂与偏倚&中华风湿病学杂志，$A A A ，$：!!’F !!=&

（收稿日期：$A A !F A =F !C

）（本文编辑：臧长海）

?%C "?中华风湿病学杂志$A A $年!A 月第D 卷第=期#H -6I 1H )39+,5*，J 4,57)($A A $，K 5*D ，:5L =

万方数据