肺癌靶向治疗新规范
近10年来，以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为IE点所代表的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)个体化治疗，取得了极大的成功，EGFR突变的晚期NSCLC接受EGFR TKI治疗，中位总生存时间已达2430个月。目前的研究热点在于如何克服 EGFR靶向治疗的耐药。EGFR-TKI耐药机制包括:20外显子T790M突变、原癌基因MET扩增和过表达等。本文就 EGFR突变NSCLC 中原发和继发性c-MET信号通路改变所引起的耐药研究进展进行综述。
1.HGF/c-MET 的结构
c-MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases，RTKs)超家族成员。编码该受体的基因位于7号染色体q21-31区，大小约llOkb，包括21个外显子。c-MET受体由50kD的a链和145kD的 P 链组成的异二聚体，包括 sema(semaphorins),PSI(plexins， semaphorins，integrins), 4 IPT 重复区域(immunoglobulins，plexins， transcription factors),TM (transmembrane), JM (juxtamembrane), 和TK (tyrosine kinase)保守蛋白区域。胞外氨基末端500个残基折叠成一个大的senrn区域，为与配体结合及受体二聚化
所必需的重要结构。PSI区域紧接在serrm区域后面，大约有 50个残基和4个二硫键，这个区域通过四个IPT区连接到跨膜螺旋。在细胞内，c-MET受体包含一个酪氨酸激酶催化域，有4个关键的调节酶活性的酪氨酸残基，形成几个信号传导蛋白的停泊位点，进而导致生物应答。c-MET最先是从人骨肉瘤衍生出的细胞系中分离出来的，随后发现主要是在上皮细胞上表达。在胚胎发育和成年时期，很多器官上皮细胞表面表达c-MET受体，包括肝、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓。
HGF是c-MET的唯一配体，最先作为促进肝细胞分裂的物质被发现，随后证实其和分散因子是同一种物质(scatter factor，SF)，可以诱导上皮细胞分裂。HGF主要来源于间质细胞，以旁分泌的形式作用于表达c-MET受体的上皮细胞。编码HGF的基因位于7号染色体q21区，大小约70kb，包括18个外显子和17个内含子。HGF前体是由间质细胞分泌，由728个氨基酸残基组成的单链，在蛋白水解酶的作用下产生活性形式，成熟的HGF是由96kDa的a链和34kDa的P 链经二硫键连接组成的异二聚体。HGF含6个结构域，分别为氨基末端结构域、4个Kringle结构域及SPH结构域(serine proteinase homology，SPH)。HGF/c-MET 具有多种生物学功能，可以促进细胞增殖、生长、运动、分散、分化和形态发生。
2.HGF/c-MET信号通路
当c-MET与其配体HGF结合后，触发受体二聚化和转移磷酸基，胞质中酪氨酸残基(Tyrl234、Tyr1235)可发生自身磷酸化，从而激活c-MET胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶 (phosphotyrosine kinase，PTK)，激活的 PTK 可引起 c-MET 竣基末端酪氨酸(Tyrl349、Tyrl356)的自身磷酸化。c-MET激活招募衔接蛋白Gabl和Grb2、激活Shp2、Ras和ERK/MAPK，细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，最后激活细胞内多种信号通路，如phosphoinositide 3-3-kinase
(PI3K)/AKT、Ras-Rac/Rho、mitogen-activated protein kinase (MAPK)及Stat3通路等，促进细胞变形、增殖、抗凋亡、细胞分离、运动和侵袭。
正常的HGF/c-MET信号通路在不同细胞、不同分化阶段参与多种生理过程，如胚胎发育过程中控制细胞的迁移，组织损伤后的修复等。c-MET表达的异常调节有过表达、组成的激酶激活、基因扩增、通过HGF旁分泌和自分泌激活、c-MET突变以及后继的改变。虽然在大部分肿瘤中c-MET扩增的发生率一般较低（<1%)，但是NSCLC 的发生率可达2%4%，c-MET基因扩增，导致蛋白过表达和激酶激活。到目前为止，HGF/c-MET通路最常见的失调机制是过表达，可通过c-MET 基因扩增或者通过扩增依赖性途径提高c-MET表达水平。 c-MET过表达的肿瘤中，c-MET可以不依赖HGF被激活。异常的HGF/c-MET信号通路在肿瘤发生发展中起非常重要作用，能诱导肿瘤的生长、侵袭和存活。
3.HGF/c-MET信号通路的异常
3.1 c-MEr 突变
c-MET突变激活激酶或者使激酶对刺激髙度反应，改变活化程度或者蛋白有效降解，进而延长生物化学信号的持续时间。突变可以发生在胞外和胞浆区域。在遗传性乳头状肾癌中第一次发现c-MET激酶区突变。对肺癌和其他实体瘤外显子的系统性分析显示cMEr突变主要发生在 sema和JM区域。
sema区域突变
c-MET的胞外sema区由外显子2编码，为HGF结合提供特定的位点。突变分析显示该区域是受体激活和二聚化所必需的。7%胸膜间皮瘤发生该区域突变(N375S、
M431V和 N454I)，但是这些突变在细胞恶性转化中的作用仍不详。研究报道肺癌sema 区域种系存在突变,例如，在亚裔和高加索肺癌患者中检测到N375S突变,但是在非裔美国肺癌患者中没有发现该突变。在肺癌,N375S更常见于鳞癌而非腺癌或大细胞癌。sema区域突变导致c-MET与HGF亲和力不同,体外研究显示N375S突变可能导致对MET抑制剂耐药。
JM区域突变
JM区域具有特征的功能获得性突变是受体酪氨酸激酶 FLT3。FLT3出现在大约20%急性髓性白血病患者中,可以调节FLT3激酶的催化活性。在急性髓性白血病中发现
c-MET的JM区域T992I突变，尽管急性髓性白血病的发生通常与JM区域c-MET突变可能无关。JM区域c-MET突变的Rottweiler狗发生癌症的风险增加。74% Rottweiler狗携带功能获得的MET G966S种系突变，更容易发生淋巴瘤、骨肉瘤和组织细胞肉瘤等恶性肿瘤。一些JM区域突变加快人恶性肿瘤的形成而不是完全转化为恶性肿瘤。例如c-MET- T992I突变和MET激酶激活不完全相关,然而，无胸腺的裸鼠接种表达
C-MET-T992I的NIH3T3细胞系比c-MET野生型细胞系更快发生恶性肿瘤。除了 T992I 突变外,在126例肺腺癌患者中发现R970C和T992A种系突变,可能与肺癌发生有关。SCLC组织样本和细胞系的突变分析显示JM区域发生R970C，T992I和S1040P突变。R970C突变出现在非裔美国人和高加索肺癌患者中,但罕见于非亚裔患者。体外实验显示这些改变促进肺癌发生、细胞迁移和c-MET蛋白磷酸化。活性氧(reactive oxygen species,ROSs)水平增加可能和R970C和T992I改变相关。很多肿瘤细胞中R0S来源于线粒体，传导癌症信号通路,促进基因组不稳定。
激酶区域突变
c-MET激酶区域活化是信号传导和生物应答所必需的。c-MET激酶区域突变并不常见，并且大部分c-MET激酶区域的激活突变发生在散发的乳头状肾癌(体细胞)和遗传性乳头状肾癌(种系）中。这些突变导致c-MET激酶活性增加，促进细胞运动和肿瘤转移。尽管很多研究致力于发现编码 c-MET基因所有外显子的其他突变，但是可以推测小分子酪氨酸激酶抑制剂如BCR-ABL和其他激酶诱导治疗的使用可能导致
c-MET激酶区域的再次突变。
3.2 c-MET基因扩增
c-MET基因扩增可以激活c-MET受体。10%~20%人胃癌细胞中检测到c-MET基因扩增，1'扩增显示出对 MET抑制剂治疗敏感。
断裂-融合-桥接(breakage-fusion-bridge，BFB)机制被认为是导致c-MET基因扩增的主要原因[3。在NSCLC中， c-MET基因扩增和paxillin表达显着相关，而paxillin是一种局灶吸附蛋白参与细胞骨架功能的调节。因为c-MET基因扩增使得细胞出现恶性转化,可以想象c-MET基因扩增可能导致其他癌基因转化的肿瘤出现治疗耐药。研究证实c-MET 基因扩增是EGFR突变肺癌对EGFR小分子抑制剂耐药的机制。
3.3 C-MET蛋白过表达
c-MET过表达可以导致肿瘤形成。升高的c-MET蛋白水平和c-MET信号通路的功能激活可以转化正常成骨细胞。体外研究发现,c-MET过表达导致人成骨细胞转化为骨肉瘤细胞,体内产生骨肉瘤样疾病。肝细胞过表达c-MET可以诱导转基因鼠发生肝细胞肝癌。Ichimura等研究发现 c-MET过表达出现在38.5% (20/52)鳞癌,72.3% (34/47)腺癌以及研究的全部11种NSCLC细胞系中。与邻近正常肺组织相比,NSCLC 中c-MET蛋白表达水平通常升高2-10倍, HGF水平升高10-100倍。许多蛋白质和c-MET 蛋白表达相关，在神经内分泌肿瘤中，下游靶点paxillin和转录因子 Pax5与c-MET 和/或磷酸化c-MET共同表达。在肺癌易感性和肿瘤发展中，并不需要HGF和c-MET 同时表达异常。HGF转录调节了解得很少,但是已经发现增加c-MET表达的几个关键因素，例如缺氧可以诱导c-MET表达,并且增加依赖HGF的侵袭性在结直肠癌中,c-MET
表达上调可能是Wnt信号通路调控的早期事件气转录激活因子的Pax家族成员是调节c-MET蛋白表达的重要因子。在肢体肌肉发育过程中，Pax3和Pax7通过独特的机制调节c-MET表达。在肺癌,PAX5表达于SCLC,而PAX8表达于NSCLC在 SCLC中,PAX5是c-MET 的转录因子，并且在细胞核中发现激活的c-MET。可能有组织和谱系特异的其他因子调节 c-MET表达。
检测c-MET蛋白表达的方法是免疫组织化学染色 (immunohistochemistry,IHC)。随着使用IHC染色的强度标准不同,文献报道的MET表达率不同。一种IHC染色的方法分为0-3。根据染色阳性的肿瘤细胞百分比,染色程度计分 0~100%,最终得分是这两种计分的和。肿瘤组织最终计分认为是阴性，得分>3认为是阳性。Sun等报道在非选择性的 NSCLC (n=183)中，c-MET 阳性率为 67.2% [43]。Huang 使用H-SCore系统染色计分方法半定量分析c-MET免疫反应性。染色强度得分和之前的文献描述相同,但是每个强度阳性百分比用百分率计算。H-score是强度得分和得分百分率的乘积，得分范围0~300。结果显示NSCLC (n=120)中，c-MET 过表达的发生率为51%。目前还有一种新药RAS抑制剂安卓健也是针对肺癌的治疗，目前正处於二期临床阶段，相信在不久的将来，安卓健会造福肺癌患者。
4. c-MET 与 EGFR-TKI 耐药
EGFR-TKIs巳经成为EGFR突变的NSCLC患者一线标准治疗,延长了患者无进展生
存期(Ptogression-Free-Survival, PFS), 改善了患者生活质量。但几乎所有的EGFR突变患者最终会对EGFR-TKIs治疗产生获得性耐药。
4.1 c-MET与EGFR-TKI获得性耐药
EGFR-TKIs获得性耐药的主要机制有EGFR-T790M突变、c-MET基因扩增或者表达,其中c-MET基因扩增占5%~ 22%。 Engelman等认为，EGFR突变型肺癌细胞依赖于其自身激活的、通过ErbB3介导的PI3K/Akt信号通路而增殖并成瘾；Gefitinib诱导的细胞凋亡通过下调该通路而实现。该研究组构建了一株开始对Gefitinib敏感但暴露在递增浓度的Gefitinib 6个月后产生了耐药克隆的细胞株。他们发现这一耐药归因于c-MET原癌基因的扩增,对c-MET通路的抑制可恢复其对Gefitinib的敏感性；同样，c-MET扩增导致的 Gefitinib耐药通过以ErbB3介导的PI3K的持续激活，从而绕过了 Gefitinib作用的靶点EGFR。为了确认相关发现的临床意义，他们进一步分析了18例Gefitinib /Erlotinib获得性耐药患者的肿瘤标本，22%(4 /18)的患者检出c-MET扩增。在获取服药前后配对肿瘤标本的8个病人中，2例患者治疗前并不存在的c-MET扩增在，但出现在Gefitinib /Erlotinib获得性耐药之后。
4.2 C-MET与EGFR-TKI原发性耐药
Benedettini等检测EGFR突变的NSCLC患者在使用 EGFR-TKI治疗前c-MET状态，10例EGFR突变的患者中有2例肿瘤中检测到c-MET蛋白表达和磷酸化，对随后的
EGFR-TKI治疗疗效差，表现为对EGFR-TKI原发耐药。该研究表明EGFR突变NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗前存在c-MET激活，c-MET可能涉及EGFR-TKI原发耐药机制。Turke等使用高流通量的FISH分析细胞系和患者c-MET状态，结果发现在接受
EGFR-TKI治疗前已经有c-MET扩增的细胞亚群存在。在接受EGFR-TKI治疗前或者对EGFR -TKI 产生获得性耐药前，EGFR和c-MET可能协同促进肿瘤形成，HGF加速c-MET 扩增的发展。c-MET扩增在EGFR突变肺癌激活ERBB3/ PI3K/ AKT信号通路从而导致对EGFR-TKI 治疗耐药。HGF激活c-MET通过GAB1信号通路也导致耐药的发生。不管是c-MET扩增还是自分泌的HGF导致的 EGFR-TKI耐药，都可以通过联合抑制EGFR和c-MET来克服。c-MET激活的EGFR突变NSCLC可能从早期的联合抑制EGFR和c-MET治疗中获益。单纯抑制c-MET或EGFR 都不足以完全阻断EGFR-TKI耐药细胞系的信号传导。
总之，c-MET扩增通过激活EGFR非依赖的HER-3以及下游PI3K/AKT下游信号通路的磷酸化促进细胞对EGFR- TKI原发或继发耐药，而抑制c-MET阻断HER-3/PI3K/AKT 激活，可以恢复EGFR-TKI的敏感性。需要一种新的方法来治疗EGFR-TKI获得性耐药，也要识别未接受EGFR-TKI治疗前就已经携带c-MET扩增的EGFR突变NSCLC，这些患者可能从起始的联合抑制c-MET和EGFR的治疗中获益。
5. C-MET与EGFR突变型NSCLC预后
Cappuzzo等利用FISH技术对435例NSCLC术后标本进行检测，发现c-MET基因拷贝数>5的患者48例(11.1%)，单变量分析发现c-MET基因拷贝数高的患者预后较差(HR=0.59，95%CI:0.41 0.85，P=0.005)，多变量模式分析也显示c-MET基因拷贝数髙的患者死亡风险髙(HR=0.66，95%GI ：
0.43-0.99,P=0.04)。该研究进一步分析EGFR FISH阴性 (n=212)患者亚组中，c-MET基因拷贝数>5(n=15)的患者总生存时间较短（中位生存期:22.6个vs. 55.9个月,P=0 .0001)。在EGFR FISH阳性(n=159)患者亚组中，c-MET基因拷贝数 >5 (n=15)的患者总生存时间较短（中位生存期，28.9个月vs. 42.6个月，P=0.2)，但是差异没有达到统计学意义[气Huang 等的研究发现，72例EGFR野生型患者c-MET过表达者(n=37) 总生存差于c-MET阴性患者(29.8个月vs. 69.1个月，I2 = 7.420,P = 0.006)。然而在30例EGFR突变患者中，c-MET过表达患者U=17)总生存略短于c-MET 阴性患者，但是差异没有统计学意义(35.0个月vs. 35.9个月，P= 0.735)。多因素分析显示c-MET过表达是EGFR野生型NSCLC患者预后差的独立因素，但在EGFR突变NSCLC患者中没有这种趋势。
综上所述，这些研究提示c-MET可以作为判断NSCLC患者预后的一个重要标志物，其预后价值可能依赖EGFR突变状态的不同而不同。若c-MET表达或基因扩增数高于正常，则患者预后较差，特别是EGFR野生型患者。
6. 靶向C-MET治疗
6.1 C-MET作为駆基因的靶向治疗
Tivantinib
Tivantinib (ARQ-197)是美国 ArQule 公司与日本 Daiichi Sankyo等公司联合研发的非ATP依赖的c-MET抑制剂。 Tivantinib对未活化的c-MET具有较强的选择性抑制作用，并且可抑制c-MET的自身磷酸化。Tivantinib II期临床试验比较了Tivantinib联合erlotinib对Tivantinib联合安慰剂的疗效。共入组167例NSCLC患者，实验组84例，其中54%为腺癌。研究结果显示:两组无进展生存期分别为3.8个月和2.3 个月（HR=0.81，95%CI：0.57-1.16,P=0.24),总生存期分别为 8.4 个月和 6.8 个月(HR=0.88,95%CI：0.6-1.3,P=0.50)。在病理类型为非鳞癌患者中，无进展生存期分别为4.3个月和2.2 个月（HR=0.71,95%GI： 0.461.1，P =0.12)，总生存期分别为 9.9 个月和 6.8 个月（HR=0.72，95%CI:0.61.3，P=0.18)。在此基础上，研究者设计了 Tivantinib的HI期临床试验 MARQUEE,拟入组1000例非选择的晚期非小细胞肺癌23 线治疗，2012年的中期分析发现不能达到OS的终点指标而提前终止该试验。2014年ASC0报道了 ATTENTION研究结果，厄洛替尼联合tivantinib组有14例患者(其中3例死亡) 发生间质性肺炎，而厄洛替尼联合安慰剂组有6例(没有一例出现死亡)发生间质性肺炎。因为两组间观察到的不均衡的间质性肺炎的发生率，该研究入组到307例患者而提前终止。虽然该研究缺乏统计学检测效率，但是研究显示联合治疗组 OS数值上有延长，但是未达到统计学差异，中位OS为12.9 个月 vs. 11.2 个月，HR 0.891，P=0.427。Tivantinib 的研究提示了一个不容回避的问题，为什么一个号称针对cMET的抑制剂，在Ⅲ期临床试验的研究对象却是非选择人群？
Crizotinib
Crizotinib最初的研发是针对c-MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其机制主要是通过抑制c-MET激酶与ATP的结合及两者结合之后的自身磷酸化而发挥作用。Ou报道1例存在c-MET扩增而无ALK融合基因的NSCLC患者使用Crizotinib后获得快速持续
的缓解，提TK Crizotinib在临床上可能作为一种c-MET抑制剂。Camidge等在2014年的 ASC0大会上报道Crizotinib在晚期c-MET扩增的NSCLC中的疗效和安全性，使用FISH检测c-MET扩增状态，入组患者按MET /GEP7比率分为三组：> 1.8< 2.2 (低)，>2.2 < 5 (中) 和多5(高)。这项研究是一项正在进行的Crizotinib的I期研究中的一部分(NCT00585195)。入组患者接受crizotinib 250mg BID治疗，截止到分析，共入组14例患者晚期NSCLC，其中低 c-MET 扩增 2 例(MET/CEP7S 1.8>2.2)，中度 cMET 扩增 6 例(MET/CEP7>2<5)，高度扩增 6 例(MET/CEP755)，低扩增者的有效率为0，中扩增者17%，高扩增者67%。75% 患者出现治疗相关AES ：最常见的是腹泻(50%)、恶心(31%)、呕吐(31%)、外周性水肿(n=25%)和视觉受损(25%),大多数为1度。该研究认为Crizotinib可以有效治疗c-Met扩增的 NSCLC，耐受性好,毒副作用可以处理,需要进一步研究证实 Crizotinib治疗c-MET扩增的NSCLC的疗效,并且
探索MET/ CEP7比和疗效的相关性。
MetMb
MetMb是美国基因泰克(Genentech)与罗氏(Roche)公司联合研发的抗c-MET单克隆抗体,其作用机制是阻止HGF与 c-MET的结合及c-MET 二聚体化，抑制HGF/c-MET 介导的肿瘤生长。MetMb的I b期临床试验显示出较好的安全性和耐受性，推荐剂量为15mg/kg每周一次。MetMb的II期临床试验主要是比较MetMb加厄洛替尼与安慰剂加厄洛替尼用于二线或三线治疗NSCLC的效果，该试验共入组137例患者，随机分配入组,结果显示MetMb加厄洛替尼组PFS及OS并没有临床获益，然而,对于Met阳性肿瘤（IHC 2+/3+)的患者，在厄洛替尼治疗基础上加用MetMb显着延长了患者的无进展生存期（PFS:HR 0.53,P=0 .04)和总生存期（0S:HR 0.37, P=0.002)。而MET阴性患者接受erlotinib联合MetMb治疗显示缩短的 PFS(HR 1.82，P=0.05)和 0S(HR
1.78,P=0.16)。在此基础上开展的MetMab IE期临床试验，却遭遇滑铁卢，2014年ASC0年会报道了该项研究结果，用cMET过表达选择患者进行MetMab联合erlotinib 或MetMab联合安慰剂治疗，PFS和OS的差异均没有统计学意义,安慰剂甚至有更长生存的趋向。
6.2克服EGFR-TK丨耐药
Tivantinib
一项tivantinib联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC II 期多中心单臂的临床研究,人组患者为EGFR-TKI治疗后疾病进展的NSCLC患者。共45例患者接受联合治疗,22例为c-MET高表达患者,客观反应率(objective response rate, 0RR)为
9.1%(95%CI 1.1-29.2),中位 PFS 为 125 天(95%CI 43-212)；c-MET 低表达患者 22 例，0RR% 为 0.0(95%CI 0.0-15.4),中位PFS为43天(95%CI 42~127)；该研究发现在EGFR-TKI治疗耐药的EGFR突变NSCLC中，高c-MET表达或没有EGFR耐药突变的患者可能从厄洛替尼联合tivantinib 治疗中获益。
Cabozantinib
一项cabozantinib联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR-突变NSCLC患者的II期研究，从2013年5到2014年1月四个中心共人组37例患者,中位年龄63岁，63%女性，51%为PS 0。4例患者获得PR(2例确认,2例未确认)，13例患者仍然接受治疗。20/23证实肿瘤生长受到抑制(倍增时间增加30%)。腹泻(10/35,29%)是最常见的3度AE,其他的3度AE有皮疹(6%)。4度AE包括恶心(1例)、脂肪酶升高(2例)、淀粉酶升高(1例)。相关研究正在确定疗效和MET扩增及T790M突变的关系。该研究认为厄洛替尼和cabozantinib联合可以治疗EGFR TKI耐药的EGFR突变 NSCLC 患者。
INC280
INC280是一种高选择性的，口服MET抑制剂。临床前研究证实INC280联合EGFR
TKIs在MET激活EGFR突变NSCLC中有抗肿瘤疗效。一项单臂Ib/n期临床研究 INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变MET阳性NSCLC安全性和有效性(临床试验编
号:NCT01610336)。该试验人组标准：年龄≥ 18 岁，ECOG PS 在2,EGFR 突变 NSCLC 且 EGFR TKI 治疗耐药，MET异常(扩增FISH 5 CN或过表达IHC 2/3+)。结果:46例患者人组(59%女性，中位年龄58y)。患者接受7 个剂量组 INC280 100~800mg qd 和200~600mg bid,联合吉非替尼250mg qd。2例患者出现剂量限制性毒性，表现为头晕(800mg qd)和呼吸困难(600mg bid)。最常见药物相关副作用有恶心(27 %)、呕吐、腹泻和皮疹(22%)。3/4度药物相关不良反应:脂肪酶升高(7%)、淀粉酶升高(5%)。一例患者出现死亡，不能排除是否药物相关。6例患者(15%)PR患者均有MET 高表达。结论:口服INC280联合吉非替尼耐受性良好,初步的临床疗效支持进一步评估INC280联合吉非替尼治疗MET 阳性 EGFR-TKIs 耐药的 NSCLC。
小结和展望
HGF/c-MET通路是肺癌领域活跃的一项研究，MET过表达和/或扩增在肺癌的发病机制的扮演重要角色。HGF/c-MET 通路是未来肺癌靶向治疗的重要发展方向。除了肺癌,很多实体瘤都有c-MET激活，是否存在一类c-MET激活的肿瘤，这些肿瘤都可以从抑制MET治疗中获益呢？哪一种检测方法可以最佳最可靠地甄别获益患者，这些患者在临床和分子学方面有何特征，如何克服MET抑制剂获得性耐药,与何种药物联合治疗的方案最佳，这些都是未来临床医师面临的挑战。
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
肺癌术后辅助治疗
肺癌术后辅助治疗 在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治疗吗？”，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分期来具体问题具体分析。肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。 近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。但是，手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会。这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。 首先我们看看第八版肺癌TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。（见下图）
目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。接下来一一赘述： 含铂双药化疗 IALT研究：第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
肺癌的靶向治疗进展
肺癌的靶向治疗进展 北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠 肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。 一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1) (一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。 吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。并可适用于各
肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于
肺癌分子靶向治疗
肺癌分子靶向治疗 一肿瘤靶向治疗的基本概念 随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。 传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后
出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。 细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。
靶向治疗肺癌早期
靶向治疗肺癌早期 第一类： 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类： 为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著： 有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。 除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。 专家提醒： 具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法： 肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。
靶向药物肺癌治疗案例.总结
美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的人，肺癌依然毫不留情地找到了我。 自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。 到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。 （一）提高警惕，尽早发现 这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或排除癌肿。 对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况下，应该定期进行胸部X-光检查。长期吸烟的人，特别应该注意这些方面的变化。
肺癌靶向治疗总结
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。 总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗进展 刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库
晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善 了 NSCLC 患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情
况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物 的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖 和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展 CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享 作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院 肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。 根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。 尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。 一、肺腺癌的驱动基因 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化
肺癌靶向治疗药物按作用机制划分
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
几种肿瘤的靶向药物治疗
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/156203642.html, 几种肿瘤的靶向药物治疗 作者：张传生 来源：《大众健康》2011年第08期 8年前，一位大学教授的妻子患了右肺腺癌，接受了外科手术切除和术后辅助化疗，术后3年多“无癌无忧”。之后的复查发现了右上肺、腰椎骨和颅脑的转移，生存时间有限。为了挽救妻子的生命，这位教授不惜重金托人从国外买来了“易瑞沙（亦称吉非替尼）”。连续服用“易瑞沙”之后，这位教授的妻子竟然又生存了3年多。 这就是人们常说的肿瘤靶向药物治疗，就是除外科手术、放疗、化疗外治疗肿瘤的一种新方法。它是以肿瘤为目标，而采用的有选择性、有针对性、病人易于接受、副作用小的全身药物治疗。 肿瘤靶向药物治疗“稳、准、狠” 近10多年来，“易瑞沙”、“特罗凯”、“恩度”等靶向药物的名字被国内的医生和病人所熟悉。全球上市的抗肿瘤分子靶向药物已达30余种，还有100多种正在进行临床研究。诸多的国内外临床报告显示，靶向药物在治疗肿瘤过程中的确“身手不凡”，配合手术、放化疗，协同抗癌；延长了肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、胆囊癌和结直肠癌等患者的生存时间，有的残留癌肿或微转移灶，经过治疗甚至痊愈。 2005年，ASCO（美国临床肿瘤学会）评出肿瘤临床十一大进展，其中就有三个与靶向药物有关，可见靶向药物在肿瘤治疗中的地位不一般。 肿瘤靶向药物是如何发挥作用的呢？简单地说，肿瘤靶向药物进入人体后，有的是阻止肿瘤细胞增殖（繁殖生长），有的是促进肿瘤细胞凋亡（死亡），有的是对肿瘤新生血管生存产生抑制作用（断了肿瘤的粮草）。它们“敌我分明”，只杀伤肿瘤细胞，而对肿瘤病人体内正常细胞无损伤或损伤轻，所以说是“稳、准、狠”。 并非所有肿瘤患者都适用
肺癌一代靶向药吉非替尼片中文说明书
肺癌一代靶向药易瑞沙吉非替尼片中文说明书 本文由印康源整理提供。易瑞沙是迄今为止研究最为广泛的口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是：通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，阻断EGFR信号传导系统，将位于下游的ras/raf/MAPK系统功能封闭，从而阻断EGF诱导的肿瘤细胞生长，促进凋亡，同时减少血管内皮生长因子，中性成纤维生长因子和TGFA含量，抗血管生成，达到靶向治疗的目的，已作为单一治疗药物用于晚期NSCLS。目前除了英国版易瑞沙，还有孟加拉和印度版本，微信：yinkangyuan1 首次服用易瑞沙半个月左右出现效果？ 对于首次服用易瑞沙的患者,如果患者症状比较明显，且易瑞沙对其有效果，一般在半个月左右，会有明显的症状和精神上的改善，快的话三五天就能有明显感觉。最多四十天如果没有任何改善，且病情有明显进展，应该认定易瑞沙，对于该患者个体是没有效果的，应该停药。患者可以在服药两个月的时候，做一个肺部的检查，观察肿块是否有明显的缩小。服药两个月患者症状没有明显恶化，或者比服药前恶化速度减慢，也应该认定该药是有效的。 什么是易瑞沙？ 易瑞沙是转移性EGFR和非小细胞肺癌患者的靶向治疗药 易瑞沙是一种有针对性的治疗手段——每天服用一片药片，这是专门为非小细胞癌（NSCLC）已经蔓延到肺部以外并有某种类型的表皮生长因子受体（EGRF）基因异于常人的患者研发的药物。你的医生将进行测试，以确保IRESSA适合您。 易瑞沙是怎样起作用的？ 您的医生会使用活体检测或者组织样本来检测EGFR突变的存在。EGFR是一种在人体细胞表面发现的蛋白质。突变的EGFR通过发出使细胞生长和分裂的信号而参与癌细胞生长。 但是IRESSA可能会对你有所帮助。原理是，IRESSA附着在你的肺癌细胞上的某些异常类型的EGFR蛋白上。实践证明这样做能够减慢这些细胞的生长并可能有助于减小肿瘤的大小。你一直有很多目标。这并不需要改变。不要让NSCLC阻碍你追求你的梦想和兴趣。 了解如何使用易瑞沙 重要的安全信息 在服用易瑞沙之前，告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否： 有肺或呼吸问题 曾经有肝脏问题 有视力或眼睛问题 怀孕或计划怀孕。易瑞沙会伤害你未出生的宝宝。 能够怀孕的女性应该在易瑞沙治疗期间使用有效的节育方法，并且在最后一剂IRESSA后至少2周。你应该避免在易瑞沙治疗期间怀孕。 如果您在易瑞沙治疗期间怀孕，请立即告诉您的医务人员。 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道易瑞沙是否会进入你的母乳。易瑞沙治疗期间不要进行母乳喂养。在此期间与您的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。 告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。
肺癌术后靶向药物治疗仍具争议
肺癌术后靶向药物治疗仍具争议 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，多项随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存（PFS）期，能否从晚期一线进一步扩展到早中期肺癌辅助治疗，从延长晚期肺癌PFS到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。系列临床研究为此孜孜不倦的探索，直至今天，对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等仍颇具争议。 辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率；而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长无瘤生存（DFS）期。对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。 肿瘤辅助靶向治疗有成功例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST），曲妥珠单抗用于乳腺癌；但也有失败例子，如结肠癌辅助靶向治疗的C-08研究显示，在贝伐珠单抗术后应用的1年期间内，生存曲线有所分离，但停药后很快就汇合，在贝伐珠单抗用药期间降低了复发风险，但停药后复发风险反而产生反弹效应，提示对残留癌细胞的抑制只是一过性的，该研究中贝伐珠单抗术后联合化疗并未延长3年DFS，也没有提高治愈率。在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中，两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。更令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的KRAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。目前正于FDA进行二期临床试验。 纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）一项回顾性研究提示，167例（ⅠB70%，Ⅱ15%，Ⅲ15%）均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含铂化疗对比有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%对72%，P=0.06），该研究TKI中位治疗时间为20个月，DFS生存曲线重现结肠癌C-08研究的中间分开、两头相接特征。从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。 “值得注意的是，该研究纳入45%Ⅰ期患者，而Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%），提示相对早期患者呈现获益不明显趋势；此外，Ⅱ期单组研究在无
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第12期（总第416期）2019年4月- 186 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.12 April , 2019 2013. [16]屈娴.精油完全手册[M].北京：北京紫图图书有限公司，2011：14-570. [17] Burns E，Zobbi V D，Panzeri R，et al.Aromatherapy in childbirth：a pilot randomized controlled trial[J].Obstetrics Gynecol，2007，114(7)：838-844. [18] Ahmadi S A，Karimi N A.The effect of lavender essence on labor pain in nulliparous women referred to kuosar hospital 2010[J].Edrak J，2013(32)：10-18. [19]秦红娟.产程中应用芳香疗法对分娩结局的影响[J].临床研究， 2018(6)：21-22. [20]胡春艳，董旭婷，赵梅，等.芳香疗法在临床护理工作中的应用[J]. 护理研究，2013，27(6C)：1783-1795. (收稿日期：2018-11-19) ①广西医科大学第七附属医院 梧州市工人医院 广西 梧州 543001 小细胞肺癌靶向药物治疗进展 周毅① 【摘要】 小细胞肺癌(SCLC)是一种肺神经内分泌肿瘤，占肺癌总数的15%~20%，其特点是恶性程度高，容易出现转移，大多数病例确诊时已为晚期，预后差，化疗、放疗是其主要的治疗方法，而且处以平台期。早期的治疗反应比较好，之后会出现耐药导致病情进展，再次治疗效果差，所以需要新的有效的治疗方法。随着非小细胞肺癌靶向药物治疗的兴起，也相继研发出一些针对小细胞肺癌的靶向药物，如基因遗传、血管生成、凋亡通路等抑制剂。本文主要对小细胞肺癌靶向药物治疗进展作一综述。 【关键词】 小细胞肺癌； 靶向药物； 治疗策略； 恶性肿瘤 doi：10.14033/https://www.360docs.net/doc/156203642.html,ki.cfmr.2019.12.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)12-0186-03 Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(12)：186-188 【Abstract】 Small cell lung cancer(SCLC) is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer. 【Key words】 Small cell lung cancer； Targeted drugs； Treatment strategy； Malignant tumor First-author ’s address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers ’ Hospital，Wuzhou 543001，China 肺癌在各种恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位，小细胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其恶性度极高，生长迅速，容易出现复发和转移。通常诱发的原因有吸烟、环境污染、遗传等[1]，一般难以早期发现，能手术治疗的比较少，主要治疗手段是传统的化疗、放疗，近年来也有应用靶向药物治疗小细胞肺癌的临床研究。本文对小细胞肺癌靶向药物治疗进展综述如下。1 抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)可以特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，并靶向杀死肿瘤细胞，其中主要是通过本身携带的高效小分子细胞毒药物[2]。运用这样的组合形式，可以解决单克隆抗体单独使用所产生的部分限制，同时还可以减少细胞毒性药物对正常细胞的毒性。实际上，多个研究结果表明，ADC 化合物输送效应分子到目标细胞的比例远小于1%，乐观估计也只有1.5%。很多人对这个数字比较失望，即使如此，该药的靶向性仍然远远高于传统的系统给药模式， 不良反应发生率也明显低于传统药物，临床已经证明，目前的ADC 药物已经为患者带来很好的疗效，那么新一代ADC 药物将可能更好，基因泰克和辉瑞等公司已经出台了相关研究计划，试验结果振奋人心，由此可以看出抗体-药物-偶联物对治疗小细胞肺癌很有前景[3]。1.1 Roval-T Rova-T(抗体-药物共轭体)，其中的抗体部分可识别肿瘤细胞，同时将细胞毒性药物传送到肿瘤内部，进而定向杀伤肿瘤细胞。初期的研究结论为Rova-T 对治疗小细胞肺癌的效果很好[4]。有研究显示，74例复发SCLC 患者中，在可评估疗效的61例患者中有25%的患者获得完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)，72%的患者至少达到稳定(SD)[5]。Rova-T 对小细胞肺癌患者有明显的疗效，Rova-T 在未来很有可能是治疗小细胞肺癌患者的新的选择。1.2 Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan(IMMU-132)是人源化的抗Trop-2单克