人用药品注册技术要求国际协调会
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
药物光安全评价
S10
（ICH进程第四阶段，2013年11月13日）
按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，已递交管理部门征求意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。
S10历程
第四阶段版本
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药物光安全评价
ICH三方协调指导原则
在2013年11月13日的ICH指导委员会会议，为ICH进程的第四阶段。本指导原则推荐给ICH三方监管机构采纳。
目录
1．前言
1.1.目的
1.2.背景
1.3.范围
1.4.一般原则
2．光安全性评价中的考虑因素
2.1.光化学性质
2.2.组织分布/药代动力学
2.3.代谢物的考虑
2.4.药理学特征
3．非临床光安全性试验
3.1.一般考虑
3.2.光化学反应试验
3.3.体外光毒性试验
3.4.全身给药的体内光安全性试验
3.5.皮肤给药的体内光安全性试验
4．光安全性临床评估
5．评价策略
5.1.全身给药药物的技术要求
5.1.1 潜在光毒性评估
5.1.2 光毒性试验评估
5.2 皮肤给药药物的技术要求
5.2.1潜在光毒性评估
5.1.2 光毒性及光过敏性试验评估
6．注释
7．术语
8．参考文献
S10 药物光安全性评价
1．前言
1.1．目的
本指导原则的目的是为支持药物临床试验或上市的光安全性评估推荐国际标准，促进技术要求的协调统一。其内容包括增加（additional）启动光安全评价的因素以及与ICH M3（R2）第14部分光安全性试验结合考虑（参考文献1）。本指导原则应减少各区域之间对光安全性评价技术要求出现实质性差异的可能性。
本指导原则分为几个部分：第2部分讨论光安全性评价的考虑因素；第3部分介绍目前的非临床光安全性试验方法，但不涉及具体的试验方案；第4部分介绍临床光安全性评估；第5部分介绍如何利用第2、3、4部分阐述的考虑因素和试验方法，评估全身给药或皮肤给药途径光安全性的策略。
根据3R原则（减少/优化/替代），尽量减少动物的使用，应考虑采用不进行动物试验的方法或临床试验数据评估光安全性。
1.2．背景
ICH M3（R2）为药物研发相关的光安全性评估实施时间提供了指导性意见：建议进行潜在光毒性的初步评价，必要时，应在大样本受试者应用的临床试验（III 期）开展前进行试验评估。ICH S9也介绍了肿瘤药物光安全性试验的实施时间。但ICH M3（R2）和ICH S9均未提供有关试验方案的具体信息。ICH S10包括了进行光安全性试验合理性和可能的评估方案内容的具体细节。
1.3．范围
本指导原则通常适用于新的药物活性成分（APIs）、含新辅料的临床皮肤用制剂（包括皮肤贴剂）和光动力治疗产品。
因为体外试验方法预测眼部光毒性的可靠性未知，而且没有标准的体内试验方法评估经眼给药途径的药物光毒性（见注释1），所以没有对经眼给药途径的药物提供具体指导意见。
光动力治疗药物是基于光化学反应产生期望的药理作用而开发，通常不需要增加（additional）光毒性评价，但需进行毒代动力学及组织分布评估，以期对患者作合适的风险管理。
本指导原则一般不适用于多肽、蛋白、抗体偶联或寡聚核苷酸类药物，也不适用于已上市产品成分，除非对APIs或辅料有新的安全性担忧（如剂型由片剂改为外用膏剂）。
1.4．一般原则
药物的光安全性评估是一个综合的认知，同时包括对光化学特征、非临床研究数据以及人体安全信息的评估，目的在于确定是否需要风险最小化措施以预防人体不良事件的发生。
光安全性试验评估应结合光毒性、光过敏性、光遗传毒性、光致癌性四种不同的反应进行。当前的观点认为开展光遗传毒性（注释2）和光致癌性试验（ICH M3 (R2) 注释6）对人用药物没有意义，因此本指导原则侧重于光毒性和光过敏性，相关的定义如下：
光毒性（光刺激性）：由光诱导的，组织对光反应化合物的急性反应。
光过敏性：药物经光化学反应生成光产物（例如：蛋白加合物）导致的免疫反应。
光敏化偶尔作为描述所有光诱导组织反应的通用术语。但为了清晰地区分光过敏性和光毒性，本指导原则不用“光敏化”。
如果一个化合物需要阐明其光毒性和/或光过敏性，则应具有以下关键特征：吸收光为自然光线（波长范围为290-700 nm）；
吸收紫外/可见光后产生活性物质；
在光暴露组织（如皮肤、眼睛等）有充分的分布（distributes）；
如果一个化合物不满足以上条件中的一个或多个，通常不具有直接的光毒性担忧，但经由间接机制也可引起皮肤对光的敏感性增加。本指导原则列举的试验方法不能涵盖所有的作用机制（同见2.4节）。
2．光安全性评价的考虑因素
2.1．光化学性质
评估潜在光反应性的初步考虑因素是化合物在290~700nm波长范围内能否吸收光子。当化合物在290~700nm波长范围内（参考文献3）的摩尔消光系数（MEC）不高于1000L/mol/cm时，认为该化合物不具有足够的光反应性来产生直接的光毒性（详见注释3）。
光激活的分子可通过能量传递机制产生活性氧（ROS)，包括超氧阴离子和单线态氧。即使光反应会产生其他分子（如光加合物或细胞毒性光产物），通常也会生成ROS。因此，紫外可见光照射后生成的ROS可作为潜在光毒性的标志物（indicator）。
光稳定性试验（参考文献4）也可提示潜在光反应性，但不能检测出所有的光反应化合物，而且仅光降解信息也不能说明药物具有光毒性，因此，仅根据光稳定性试验不能确定是否需要进一步的光安全性评价。
光化学性质的评估应采用现有（readily available）数据收集记录的高质量科学标准或执行药物非临床研究质量管理规范/药品生产质量管理规范（GLP/GMP）。
2.2．组织分布/药代动力学
在一定的光暴露时间内，组织内光反应化合物浓度是确定能否发生光毒性反应的关键药代动力学参数。组织内光反应化合物浓度取决于多种因素，如血浆浓度、组织灌流情况、从血管到组织间隙、细胞隔室之间的分布，组织内化合物的结合、滞留和蓄积情况。暴露的持续时间取决于由血浆和组织半衰期反应出的清除率。总体上，这些参数界定了光反应化合物在组织内的平均滞留时间。
化合物在组织内的结合、滞留或蓄积对光毒性反应的发生不是关键因素。如果一个分子发生了充分的光反应，则其在达到的血浆或组织间隙浓度时可能会导致光毒性反应。然而，相比于半衰期和滞留时间较短或组织/血浆浓度比值较低的化合物，血浆半衰期较长、光暴露组织平均滞留时间较长或组织/血浆浓度比值较高的化合物更易导致光毒性反应的发生。而且化合物浓度维持在光化学反应浓度临界值（critical level）以上的时间越长，在人体发生光毒性的风险就越大。
虽然低于组织浓度阈值时，光毒性反应的风险弱化有其科学合理性，但目前并没有界定所有化合物的通用阈值。基于具体问题具体分析的原则，根据人体实际或预期的组织药物浓度以及结合以上因素，判断不需要进一步的光安全性评价可能是合理的，如系统暴露水平很低的药物，或血浆半衰期或组织滞留时间很短的药物。
化合物与组织成分（如黑色素、角蛋白）的结合是导致组织滞留和/或蓄积的一种机制。尽管黑色素结合类药物与黑色素结合可增加其组织浓度，但研究经验（experience）表明仅根据这种结合机制不会提示存在光安全性担忧。
在动物单剂量给药的组织分布试验中，通常根据给药后多个时间点药物浓度情况即可充分评估组织/血浆浓度比、组织滞留时间和潜在滞留/蓄积性。应根据药物的半衰期合理设置检测时间点。
已经证实，如果化合物被可见光激活且在体内组织消除半衰期较长，则在用药过程中如暴露于强光下会发生组织损伤。因此，对于那些可见光激活后具有体内光毒性或基于作用机制认为具有光毒性的化合物（如光动力治疗药物），需检测体内组织分布和组织特定的半衰期（tissue-specific half-lives）。对于仅吸收紫外光或组织消除半衰期短的药物，即使已知具有光反应性，不太可能存在体内组织光毒性风险。
2.3．代谢物
一般而言，因为通过代谢通常不会产生与母核明显不同的生色基团，所以无需对代谢物进行单独的光安全性评估。
2.4．药理学特征
在很多情况下，药物引起的光毒性源于其化学结构，而非药理作用。但某些药理作用（如免疫抑制、血红素稳态异常）能增强光诱导反应的敏感性，如皮肤刺激性或紫外线诱导皮肤肿瘤的形成。这些间接机制没有体现在本指导原则列举的试验策略，部分间接机制可通过其他非临床药理毒理试验进行阐明和评价，其他间接机制相关的光毒性可能只有通过人用经验才能发现。
3．非临床光安全性试验
3.1．一般考虑
严谨地选择试验条件，如同时考虑模型系统和相关的辐射光谱下的暴露量等，在非临床光安全性试验中很关键。理想的情况是，一个非临床试验应同时具有较高的灵敏性和特异性（即低假阴性率和低假阳性率）。因为阴性试验结果通常不需要进行进一步的光安全评价，所以非临床光安全性试验应具有高灵敏性，出现假阴性频率低（即高阴性预测值），以支持本指导原则中的评价策略。现行的非
临床体外和体内试验方法主要关注潜在光毒性的检测，临床光毒性的相关性并不确定。
在体外和体内试验中，光照条件的选择很重要。自然光是人类可能经常接触的有最广泛光谱范围的光源。然而对于日光没有明确的界定，其取决于许多因素，如纬度、海拔、季节、日照时长和天气情况。此外，人体皮肤对自然光的敏感性取决于许多个体因素（如皮肤类型，解剖部位和肤色晒黑状态等）。许多机构定义了标准化的日光暴露条件，为评估日光模拟光源的适用性，应考虑这些标准（如，参考文献5），辐照及其照度应根据应用光谱的UVA部分进行标准化。当前的体外和体内光毒性试验，已成功应用剂量范围为5-20J/cm2的UVA，与夏季正午时分、在温带地区海边长时间户外活动时的光照相当。在人体中由UVB引起的晒伤反应通常会限制日光的总暴露量，但在非临床光毒性试验中，UVB的量不应受到限制，但可降低（部分过滤），在不降低试验灵敏度的情况下采用相关的UVA剂量。UVB透入人体皮肤组织主要限于表皮，而UVA可到达毛细血管，所以对于全身用药来说，UVA光化学活化的临床相关性较UVB更重要，而UVB 照射与应用于光暴露组织的局部用药相关。
在研究方法中应清晰描述合适光源（光谱分布、辐照及其照度）的选择和监测以及使用程序（如，参考文献6）。
3.2．采用化学分析的光化学反应
如果药物研发者选择评价光反应性，应在合适条件下采用药物制剂进行方法学验证以确证其灵敏性，其中一种方法是ROS试验（如..,参考文献7），数据显示此方法灵敏度高，可直接预测体内的光毒性物质，但特异性低、假阳性率高。在合适条件下开展的该试验的阴性结果提示光毒性的可能性很低，试验浓度为200μM即可检测出，而阳性结果（任何浓度时）则预示着需进行进一步评估。3.3．体外光毒性试验
建立了许多评估化学物潜在光毒性的体外方法，部分还没有进行验证，用于药物检测。部分试验可用于检测溶解在培养基中的化合物，根据溶解度情况，可适用于药物活性成分或辅料。其他试验可直接用于组织样本表面，适用于检测拟局部应用的制剂。
应用最广泛的体外试验是3T3中性红摄取光毒性试验（3T3 NRU-PT），参见经济合作与发展组织（OECD）指导原则（参考文献6），目前认为是可溶性化合物最合适的体外筛选方法。
虽然欧洲替代方法验证中心（ECVAM）的正式方法学验证显示该试验灵敏度为93％，特异性为84％，但药企内部的经验数据显示该方法的特异性很低。用于药物的原始OECD方案并未经专门验证，因此已有人提出对原始OECD方案进行一些修改，以解决药物检测方法的低特异性（见注释4），以上的变更适用于药物检测。3T3 NRU-PT的灵敏度较高，因此，如果一个化合物试验结果为阴性，则人体光毒性的可能性会很低。但3T3 NRU-PT试验结果阳性不应作为可能具有临床光毒性风险的标志，仅提示需要进一步的评估。
BALB/c 3T3细胞系对UVB敏感，最初推荐的照射条件（参考文献6）包括使用滤光片，减弱320nm以下的光波长。但可根据光源和所用的滤光片调整UVB 与UVA的比例，使该试验能用以评估UVB诱导的光毒性。因为UVB极少穿透表皮，所以UVB诱导的光毒性对于全身暴露的药物几乎不是问题，但与局部用药的相关性较好，因此需对主要吸收UVB的局部用药成分进行体外评价，可考虑采用变更照射条件（见上文）的3T3 NRU-PT试验，或选择更好耐受UVB的体外皮肤模型。
建立的含有角质层的人体皮肤模型可用于检测各种类型的局部应用材料，包括从纯化的化学物到最终的临床用制剂。目前建立的人体皮肤模型可检测有或无光照条件下的细胞活性，而且经证实可检出已知的人体急性皮肤光毒性物质，但其灵敏度低于体内人体皮肤试验，如引起阳性反应的最低浓度高于体内人体试验，因此了解所选择的任一试验方法的敏感性很重要，如果适当而且可行，可根据情况相应调整试验条件（如测试更高浓度的制剂，延长暴露时间等）。
至今没有不考虑给药途径，专用于评价眼部光毒性的体外模型。即使根据3T3 NRU-PT或人体皮肤模型试验的阴性结果提示光毒性风险较低，但对眼部光毒性的预测价值仍不可知。
3.4．体内光安全性试验和全身用药
已有许多动物种属，包括豚鼠、小鼠和大鼠，用于检测化合物的全身用药光毒性，虽尚未有标准的试验设计，但最好考虑以下因素。
动物种属的选择应考虑光照敏感性（如发生最小红斑的剂量）、耐热性及对照物性能。尽管与有色皮肤相比，无色皮肤用于检测光毒性更敏感，但有色和无色动物模型都可以用。然而对于可与黑色素明显结合的APIs（见2.2节），如果无法确保靶组织有适当的暴露，则应考虑选择有色皮肤动物模型。
如果开展体内光毒性研究，最好在试验方案设计前获得化合物的药代动力学信息，以确保在与T max相近的合适时间点照射，并有助于选择与预期临床暴露相关的合适研究周期。如果没有化合物的药代动力学数据，应将收集药代信息作为体内光毒性研究的内容。
虽然光毒性是典型的急性反应，但应慎重考虑设计体内试验的研究期限。化合物重复给予后在相关光暴露组织的蓄积可能会增强光毒性反应，同样，化合物每次给予后重复光照射也会因累积损伤增强光毒性反应。一般而言，采用临床给药途径，选择可行的一天或几天的给药期限较为合理，在给药后T max附近的时间点进行每天的单次或重复照射。
全身给药的非临床体内光毒性试验剂量选择应支持人体试验，并为人体风险评估提供有价值的信息。试验的最高剂量应符合ICH M3（R2）第1.5节中的推荐建议。如果最高剂量组结果为阴性，则不需进行较低剂量的试验。但如果预期试验结果为阳性，则应考虑比较C max增加剂量组以支持基于NOAEL的风险评估。设置空白和非照射对照组有助于明确化合物相关的毒性，并且区分照射与非照射诱导的不良反应。如果动物可达到的最大系统暴露量低于临床暴露量，则用阴性结果预测人体风险的可靠性值得怀疑。
在低于引起红斑的正常照射剂量，红斑后水肿是化合物诱导光毒性最敏感的早期症状。光毒性的反应类型因化合物而异，应评估任何确定的光毒性反应的剂量和时间依赖性，如果可能，应确定无毒性反应剂量（NOAEL）。设置额外的检测指标（如，提示急性光刺激性的皮肤或淋巴结中早期炎症标记物），可进一步为风险鉴定提供支持性信息。
如果动物全身给予的药物吸收大于400nm波长光，则应采用详细的组织病理学检查评估视网膜光毒性。对于仅吸收小于400nm波长光的化合物，因为角膜、晶状体和玻璃体的穿透性限制了该波长不能到达成人的视网膜，则无需进行视网膜评估。
对于未经正式验证的体内光毒性试验，最好应设置合适的化合物包括药物作为对照进行充分观察。为充分验证所选择的方法，对照品应包括人体光毒性化合物、代表不同化学类别和光毒性机制的化合物。在视网膜光毒性评估试验，应选择吸收可见光范围（如波长大于400nm）的对照品。如果体内试验已得到充分验证，或被广泛接受并在试验室建立，则不需要同时设置阳性对照化合物。
对于全身给药的化合物，人用后的光过敏反应少见，而且尚未有评估系统用药化合物的非临床光过敏性试验模型，所以不建议进行光过敏性检测。
3.5．体内光安全性试验和皮肤用药
用于研究全身用药的主要推荐建议同样适用于皮肤用药，包括动物种属选择、研究周期以及光照条件。对于皮肤局部用药，一般应用临床制剂进行试验。应尽可能采用临床拟用条件，在给药后的特定时间对暴露部位进行光照，基于受试制剂的特殊性质确定给药和光照之间的时间间隔。基于相关终点指标（见3.4节）评估光毒性指征，并使用合适的对照品验证试验方法的灵敏性。皮肤给药的光毒性研究一般无需评估药物的系统暴露水平。
对于皮肤用药，非临床研究常结合急性光毒性（光刺激性）进行接触性光过敏性评估。但这些试验方法并未经正规验证。因此，虽然认为这些研究中观察到的急性光刺激性与人体相关，但不能确定其对人光过敏性的预测价值。从监管的角度，一般不推荐这种非临床光过敏性试验。
4．临床光安全性评估
可选择多种途径收集人体试验数据，如标准的临床研究不良事件报告、专门的临床光安全性试验，其具体策略基于具体问题具体分析的原则。
5．评估策略
药物研发者可选择不同的光安全性评估策略。ICH M3（R2）建议，在门诊患者入组前应基于受试物的光化学性质和药理/化学类别，初步评估其潜在光毒性。推荐首先对紫外可见吸收光谱的特征进行评估，以避免进一步的光安全性评估。此外，需评估受试物在皮肤和眼的分布情况，以进一步获知人体风险以及判断是否需要进行进一步的试验。之后，必要时，应在受试物暴露于大样本量患者的临床试验前（III期），进行潜在光毒性试验评价（包括体外、体内或临床试验）。
图1列举了可能的光毒性评价策略。该图是基于本指导文件本节所述的策略制定。评估策略是灵活的，可根据具体情况进行取舍。
图1. 全身和皮肤给药的可能的光毒性评估策略
*“否则”：数据不支持低的潜在光毒性，或未得到数据（未开展试验/评价）。 #一项良好（appropriately ）进行的体内光毒性试验的阴性结果的参考价值大于（superaedes ）体外试验的阳性结果。一项可靠的（robust ）临床光毒性评估表明无安全性担忧的参考价值大于任一非临床试验阳性结果。根据具体问题具体分析的原则，组织分布数据也可否定体外光毒性试验的阳性结果。在美国，对于皮肤用药，需对拟上市制剂进行专门的光毒性临床试验用于支持其上市申请（与注释5保持一致）。
潜在光毒性的初步评估
$临床评价包括标准的临床研究不良事件报告、专门的临床光安全性试验。（与第4节保持一致）
$$：皮肤产品的光毒性评估无需考虑组织分布。
5.1．全身给药药物的技术要求
5.1.1．潜在光毒性评估
如果受试物的MEC不高于1000L/mol/cm（波长在290~700nm)，不建议进行光安全性试验，而且预测不会对人体有直接光毒性。但应关注经间接机制发生的光毒性（如伪卟啉症或卟啉症），尽管少见仍会发生。对于MEC不低于1000L/mol/cm的化合物，如果药物研发者选择开展一种光反应性试验，若得到阴性结果，可支持不需进一步光安全性评估的决策（见3.2节），否则需开展非临床和/或临床光安全性评估。应对已有相关化学类别的化合物光毒性数据进行评价，以提示可采用的试验方法。
5.1.2．光毒性试验评估
根据3R原则，为减少动物的使用，通常在开展动物试验前考虑一种经验证的体外试验方法（如，见指令2010/63/EU）。如果药物研发者选择一种体外方法，则3T3 NRU-PT是目前应用最广泛的试验，而且在很多情况下用于光毒性的初步检测。3T3 NRU-PT的高灵敏性使其阴性结果具有较好的预测性，阴性结果通常可作为无光毒性的充分证据，这种情况下，不建议进行进一步的光安全性试验，而且可预测对人体不存在直接的光毒性。
在某些情况下（如溶解性差的化合物），可能不适宜采用体外试验初步评估光毒性，此时应考虑进行动物体内或人体试验评估。或根据具体问题具体分析的原则，如果有药物的分布数据，则可支持无需进行进一步光安全性评估的决策（见2.2节）。
如果体外光毒性试验结果阳性，则需要开展动物体内光毒性试验，以评估体外试验确定的潜在光毒性与体内试验结果的相关性。或基于具体问题具体分析的原则，如果药物的分布数据提示其体内光毒性风险很低，则无需进行进一步光安全性评估（见2.2节）。另外一种选择是，可在临床试验过程中评估光安全性风险，或临床试验期间采取避光措施。一项合适的动物体内或人体光毒性试验阴性
结果的参考价值大于（superaedes）阳性结果的体外试验，且该情况下不建议进行进一步的试验，并可预测对人体不存在直接的光毒性。
某些情况下，体内动物试验结果阳性提示的风险程度，可在基于NOEAL的风险评估中有所减弱，并通常考虑与C max的比较情况，否则需进行临床评估。在所用情况下，如果一项可靠的（robust）临床光毒性评估充分提示无相关担忧，则其参考价值大于（superaedes）所有非临床阳性结果的提示价值。
后续开展的光化学反应试验（如ROS试验）的阴性结果不能否定体外光毒性试验的阳性结果。
如已开展动物或临床光毒性试验，则无需再开展光化学反应或体外光毒性试验。
5.2．皮肤给药药物的技术要求
5.2.1．潜在光毒性评估
如果活性成分和辅料的MEC不高于1000L/mol/cm（波长在290~700nm)，不建议进行进一步的光安全性试验，而且预测不会对人体有直接的光毒性。对于MEC不低于1000L/mol/cm的化合物，光反应试验（如ROS试验）结果阴性可支持无需进行进一步光安全性评价的决策（注释5除外）。如需进一步评估，应对已有相关化学类别的化合物光毒性数据进行评估，以提示可采用的试验方法。
组织分布不是皮肤给药光毒性的考虑因素，皮肤给药直接用于皮肤，因此除非用于通常不暴露于光的部位，一般认为药物存在于光暴露组织。
5.2.2．光毒性及光过敏性试验评估
只要具有合适的检测条件（如试验浓度不受低溶解度的限制，可提供相关UVB剂量），3T3 NRU-PT可单独用于评估APIs及任何新辅料的潜在光毒性。如在体外未鉴定出任何光毒性成分，则认为该临床制剂的潜在光毒性很低。
不能仅用3T3 NRU-PT评价影响潜在光毒性反应的临床制剂的某些性质（如皮肤渗透，胞内摄取），因此仍有必要确认采用临床制剂得到的整体阴性结果，和/或临床试验期间进行监测。
建立的人体皮肤模型可用于评估临床制剂的潜在光毒性。在合适的试验条件下（见3.3节），如果建立的人体皮肤模型试验结果阴性，则认为制剂的直接潜在光毒性很低，此时通常不建议进行进一步的光毒性试验（注释5除外）。
如果无法进行合适的体外试验，则可开展临床制剂的体内光毒性试验。如果开展的体内动物光毒性研究结果阴性，可充分说明该制剂直接无直接光毒性，则不建议进一步的光毒性试验（注释5除外）。或者可临床试验中评估其潜在光毒性。
对于MEC高于1000L/mol/cm(290~700nm) 的APIs或新辅料的皮肤用产品，除光毒性试验外通常需进行光过敏性评估。由于非临床光过敏性试验的预测性未知，通常使用拟上市制剂进行临床评估，并在III期临床试验期间进行。
临床皮肤贴剂的光安全性评价可参照上述临床皮肤制剂的技术要求，对于透皮贴剂，皮肤及全身用药的技术要求均可适用。此外，在整体风险评估时应考虑临床用法（如推荐使用的皮肤部位、用药期限）和贴剂基质的性质（如不透过UV和可见光）。
6．注释
注释1．对于在相关波长有吸收、MEC高于1000L/mol/cm的经眼给药（如滴眼、眼内注射）的化合物，应根据光毒性评估的一般原则进行潜在光毒性评价。整体评估时应考虑生物分布、眼的光学性质，以及有关该化合物或相关化学类别化合物的任何可用信息。
因为只有波长大于400nm的光可到达成人的眼后部，因此对于仅在波长低于400nm有吸收、并进行晶状体后眼内注射（例玻璃体内）的化合物，其视网膜光毒性的担忧较低，但10岁以下儿童的晶状体不能完全防护波长低于400nm 的光。
注释2．不推荐光遗传毒性作为标准光安全性试验程序的一部分。过去，一些区域性指导原则（如CPMP/SWP/398/01)推荐开展光遗传性试验，优先采用体外哺乳动物细胞光染色体畸变试验（染色体畸变或微核试验）。但自CPMP/SWP 指导原则颁布以来，以上模型的使用经验显示其过于敏感，有报道称出现光染色体畸变假阳性（参考文献8），而且光遗传毒性数据相关意义的阐释与临床增强UV介导皮肤癌的相关性仍不清楚。
注释3．确定MEC的标准化条件至关重要。根据分析要求（如溶解能力、UV-可见光透光度）和生理相关性（如PH 7.4缓冲液）选择合适的溶剂，推荐甲醇作为首选溶剂，并用于支持1000L/mol/cm的MEC阈值（参考文献3）。测量
紫外-可见光谱时，应考虑潜在的局限性（如，由于高浓度或低溶解度，包括缓
慢沉淀造成的伪影）。如果分子的生色基团对pH敏感（如酚结构，芳香胺，羧
酸等），在pH7.4缓冲液条件下获得的光谱可增加有关吸收光谱形状和MECs
差异的有效信息。如果在甲醇和pH调节条件下测定存在明显差异，则
1000L/mol/cm的MEC阈值不能用于排除进一步的光安全性评估。
注释4．如OECD TG432所述，制药公司的一项调查显示3T3 NRU-PT试验
中产生了高比例的阳性结果（约50％），其中大部分与动物或人体光毒性反应
无关（参考文献9）。药物回顾性数据显示，最大测试浓度从1000μg/mL降低至
100μg/mL是合理的（参考文献10）。达到该阈值未见任何明显细胞毒性（照射下）的化合物，认为无相关光毒性。此外，根据OECD TG 432，归为“可能具
（即光刺激因子（PIF）值介于2~5或平均光效应（MPE）值介于0.10~0.15）有光毒性”
一类的全身用药的毒理学相关性是值得怀疑的，该类化合物通常不需进行进一步
的光安全性评价。对于PIF值介于2~5且在没有照射的情况下不能确定IC50的化合物，重要的是检查采用MPE计算该化合物不被归类为阳性，即，MPE小于0.15。
全身用药药物仅在体外浓度高于人体光暴露组织可到达浓度的许多倍时
3T3NRU-PT结果阳性，基于具体问题具体分析的原则，并与监管部门协商，可以认为人体光毒性的风险较低，不需进行进一步的体内试验。
注释5. 在美国，对于皮肤用药，需对拟上市制剂（APIs与所有赋形剂）进
行专门的光毒性（光刺激性）临床试验用于支持其上市申请。
7．术语
3T3 NRU-PT：体外3T3中性红摄取光毒性试验。
评估：在本文件中，评估是对所有可用信息的评价，并不总意味开展额外的试验。
生色基团：吸收可见光或紫外光的分子子结构。
皮肤用药：用于皮肤局部的药物。
直接光毒性：药物或辅料吸收光诱导的光毒性。
间接光毒性：由药物或辅料引起的细胞、生化或生理变化导致的光毒性，与药物
或辅料的光化学反应性无关（如血红素稳态异常）。
辐照度：某一指定表面上单位面积所接受的紫外或可见光强度，以W/m2or mW/cm2为单位。
照射：受试物或对象暴露于紫外线或可见光照射的过程。
MEC：摩尔消光系数（也称摩尔吸光系数）反映分子对特定波长光的吸收能力（通常表示为L/mol/cm），并受溶剂等因素的影响。
MPE：平均光效应，是3T3 NRU-PT试验的结果，MPE基于比较完整的浓度-反应曲线得到（见OECD TG 432）。
NOAEL：未见不良反应剂量。
OECD TG：经济合作与发展组织，试验指导原则。
门诊病人研究：受试人群不局限于临床研究地点的临床研究。
光产物：光化学反应产生的新化合物或结构。
光反应性：化合物吸收光后与其他分子反应的性质。
PIF：光刺激因子，是3T3 NRU-PT试验的结果，通过比较有无光照下的IC50值得到。
ROS：活性氧，包括超氧阴离子和单线态氧。
全身用药：给药后会产生系统暴露的药物。
UVA：紫外线A（波长介于320~400nm）。
UVB：紫外线B（波长介于280~320nm，日光中波长介于290~320nm的部分）。8．术语
1. ICH M3(R2) Guideline: Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals; June 2009.
2. ICH S9 Guideline: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals; October 2009.
3. Bauer D, Averett LA, De Smedt A, Kleinman MH, Muster W, Pettersen BA, et al. Standardized UV-vis spectra as the foundation for a threshold-based, integrated photosafety evaluation. Regul Toxicol Pharmacol 2014;68(1):70-5.
4. ICH Q1B Guideline: Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and Products; November 1996.
5. Solar spectral irradiance. CIE 1989 Jan;85.
6. Test No. 432: In vitro 3T3 NRU phototoxicity test. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals Section 4 2004 Nov.
7. Onoue S, Igarashi N, Yamada S, Tsuda Y. High-throughput reactive oxygen species (ROS) assay: An enabling technology for screening the phototoxic potential of pharmaceutical substances. J Pharm Biomed Anal 2008;46(1):187-93.
8. Lynch AM, Robinson SA, Wilcox P, Smith MD, Kleinman M, Jiang K, et al. Cycloheximide and disulfoton are positive in the photoclastogenicity assay but do not absorb UV irradiation: another example of pseudophotoclastogenicity? Mutagenesis 2008 Mar;23(2):111-8.
9. Lynch AM, Wilcox P. Review of the performance of the 3T3 NRU in vitro phototoxicity assay in the pharmaceutical industry. Exp Toxicol Pathol 2011 Mar;63(3):209-14.
10. Ceridono M, Tellner P, Bauer D, Barroso J, Alépée N, Corvi R, et al. Workshop Report: The 3T3 neutral red uptake phototoxicity test: Practical experience and implications for phototoxicity testing – The report of an ECVAM–EFPIA workshop. Regul Toxicol Pharmacol 2012;63(3):480-8.
人用药品注册技术要求国际协调会[004]
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。
国际药物注册标准词汇
国际药物注册英语词汇互译 FDA（food and drug adminisration）：（美国）食品药品监督管理局 NDA（new drug application）：新药申请 ANDA（abbreviated new drug application）：简化新药申请 EP（export application）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品） treatment IND：研究中的新药用于治疗 abbreviated（new）drug：简化申请的新药 DMF（drug master file）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品。只有在DMF持有者或授权代表以授权书的形式授权给FDA，FDA在审查IND、NDA、ANDA时才能参考其容） holder：DMF持有者 CFR（code of federal regulation）：（美国）联邦法规 PANEL：专家小组 batch production：批量生产；分批生产 batch production records：生产批号记录 post or pre-market surveillance：销售前或销售后监督 informed consent：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接受治疗或试验） prescription drug：处方药 OTC drug（over—the—counter drug）：非处方药 U.S. public health service：美国卫生福利部 NIH（national institute of health）：（美国）全国卫生研究所 animal trail：动物试验 accelerated approval：加速批准 standard drug：标准药物 investigator ：研究人员；调研人员 preparing and submitting：起草和申报 submission：申报；递交 benefit(s)：受益 risk（s）：受害 drug product：药物产品 drug substance：原料药 established name：确定的名称 generic name：非专利名称 proprietary name：专有名称； INN（international nonproprietary name）：国际非专有名称 narrative summary: 记叙体概要 adverse effect：副作用 adverse reaction：不良反应 protocol：方案 archival copy：存档用副本 review copy：审查用副本
人用药品注册常规技术文件M4Q-中文
ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。
目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。
药品国际注册认证介绍
FDA认证介绍 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP 得到保证的。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。 原料药申请FDA批准的基本程序： 1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。 4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。 5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。 6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查
药品注册分类
化学药注册分类大变动，CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案》和《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定》征求意见稿为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，昨日（11月6日），国家食药监总局官网发布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。 《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》 为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，制定本工作方案。 一、工作原则 按照分类科学、标准严格、质量提高的原则,在原有化学药品注册分类的基础上，结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则，对原有化学药品注册分类进行调整和完善。首先，根据药品的安全风险程度，将药品分为新药和仿制药两大类；其次，根据药品原创性和新颖性的不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；第三，在仿制药中，根据被仿制药上市情况不同，进一步细分为对境外上市、境内未上市药品的仿制，对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。 二、化学药品新注册分类及说明
新药是指未在中国境内外上市销售的药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。调整后，化学药品新注册分类共分为1-5类（表1），具体如下： （一）根据物质基础的原创性和新颖性不同，将新药分为创新药（注册分类1）和改良型新药（注册分类2）两类。其中，创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 改良型新药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 （二）被仿制的参比制剂来源不同，其上市情况存在差异，研制者和监管部门对其上市基础的认识也随之不同，为便于申报，将仿制药分为3-5类。其中，注册分类3是指仿境外上市、境内未上市药品；注册分类4是指仿制境内上市药品；注册分类5是指境外上市的药品申请在境内上市。 仿制药的基本要求是与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。原研药品指境外或境内首先批准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品。 表1化学药品新注册分类、说明及包含的情形
人用药品注册技术要求国际协调会定_省略_新报告的基本原则及其对我国的启示_任经天
人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示 任经天杨乐郭晓昕杜晓曦＊（国家食品药品监督管理总局药品评价中心，北京１０００４５） 中图分类号：Ｒ９５１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１３）０７－０４００－０５ 基金项目：“十二五”重大新药创制专项课题“大品种药物ＩＶ期临床试验及新药临床试验审评研究技术平台”（２０１１ＺＸ０９３０４－０８） 作者简介：任经天，男，副研究员，药品不良反应监测与评价。 ＊ 通讯作者：杜晓曦，女，主任药师，药品不良反应监测与评价。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｕｘｉａｏｘｉ＠ｃｄｒ．ｇｏｖ．ｃｎ 摘要： 通过介绍人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则，建议我国要稳步推进定期安全性更新报告相关工作，对于在我国的数据锁定点与国际诞生日不一致的，应根据不同情况提交汇总桥接报告、补充报告以及补充病例列表和汇总表。药品生产企业通过定期安全性更新报告，重在发现药品安全风险，为深入开展研究并控制风险提供线索。 关键词： 人用药品注册技术要求国际协调会；定期安全性更新报告；启示ＴｈｅＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩＣＨＰＳＵＲａｎｄＩｔｓＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｉｎａ REN Jing-tian Yang Le Guo Xiao-xin DU Xiao-xi ＊(Center for Drug Reevaluation,CFDA,Beijing 100045,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：The article introduced the basic principles of ICH Periodic Safety Update Reports (PSUR).The article suggested that PSUR should be promoted step by step.When the data lock point in China couldn't be synchronized with the IBD,Line-listings and Summary Tabulations,Summary Bridging Reports and Addendum Reports should be adopted depending on the circumstances.The Marketing Authorization Holder(MAH)should put emphasis on finding safety risks through PSUR,and provide clues for further investigation and risk management.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ICH;PSUR;implication ２０１１年７月，《药品不良反应报告与监测管理办法》（卫生部部长令第８１号）开始实施，办法要求药品生产企业（含境外制药厂商）提交定期安全性更新报告（以下简称 “ＰＳＵＲ”）。２０１２年９月，国家食品药品监督管理局在参考人用药品注册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）Ｅ２Ｃ（Ｒ１）的基础上，印发了《药品定期安全性更新报告撰写 规范》 （国食药监安［２０１２］２６４号）［１］ 。由于撰写规范重点规定了ＰＳＵＲ的撰写内容与要求，本文通过介绍ＩＣＨＰＳＵＲ的基本原则［２］，以期更好地帮助药品生产企业理解并撰写上市药品的ＰＳＵＲ。 １背景 ＩＣＨ在国际医学科学组织委员会（ＣＩＯＭＳ）ＰＳＵＲ（１９９２年）的基础上，于１９９６年１１月发布了《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》（Ｅ２Ｃ），建议欧盟、美国和日本的药品监管当局采纳。为了更好地理解并执行ＰＳＵＲ，ＩＣＨ于２００３年２月发布了《附录》，对Ｅ２Ｃ相关条款进行进一步的说明、指导，并增加了对ＰＳＵＲ理解上 的灵活性；《附录》需要与Ｅ２Ｃ联合使用。２００５年１１月，ＩＣＨ将Ｅ２Ｃ与 《附录》合并形成Ｅ２Ｃ（Ｒ１）。ＰＳＵＲ要求药品生产企业对报告期内的安全性数据进行全面的评价，具有可行性和可实现性。ＩＣＨ通过引入国际诞生日（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｉｒｔｈＤａｔｅ，ＩＢＤ）概念、统一ＰＳＵＲ格式和内容，协调在ＩＣＨ成员国提交ＰＳＵＲ的要求，提高了工作效率，对保护公众健康的所有部门都有重要意义。 ２ＩＣＨＰＳＵＲ基本原则 2.1一个活性物质一份报告 ＩＣＨ建议一份ＰＳＵＲ应当包括一个活性物质的所有剂型、适应证和给药方案。这样最大的优点是可以对安全性数据进行有基础的连续分析。在一份ＰＳＵＲ中，应当单独提交同一活性物质不同剂型、适应证和给药方案的安全性数据，并进行分层分析；这样，不必单独准备ＰＳＵＲ就能够提出不同剂型、适应证、给药方案和用药人群（如老人或者儿童）的安全性问题。 在某些情况下，也可以接受一个活性物质提交多个ＰＳＵＲ，其前提是药品生产企业应当报告药品监管部门、 并在药品获得上市许可时得到监管部门的同意。比如：①对于复方制剂，可以按照复方制剂提交ＰＳＵＲ，互相参考复方制剂的ＰＳＵＲ和单一活性物质的ＰＳＵＲ；也可以在单一活性物质的ＰＳＵＲ中包括这部分复方制剂的数 400
(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。 欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。 人用药品注册技术标准国际协调会：ICH 欧盟GMP附录1 无菌药品的生产 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。 原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。 总则 1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。 生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别： A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。 C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别 4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。
药品注册专员职业规划
药品注册专员-薪资?职业规划 (2011-10-28 11:54:15) 药品注册专员 所属职业分类：研究型 - 药剂·化验·检验人员 由于药品注册专员工作完成的数量与质量和从业者的工作年限、就业经验、社会关系等紧密相关，而待遇水平与工作效绩直接挂钩，故薪酬浮动范围相对较大。 职业概述 药品注册，是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。其中“注册申请人”承担的工作一方面指填写、翻译、整理及审核申报资料，并依照法定程序向药品监管部门报送，另一方面，接受药品监管部门为其进行的政策培训，与之建立相应联系，及时将药品注册的信息、政策和结果反馈给企业高层；而申请人工作完成与否，质量好坏，直接关系到企业的自身利益，也牵系着百姓的健康乃至安危：这也就是前文所述的“纽带”作用。《北京市药品注册专员登记办法》对这个职业给出的官方定义是：熟悉药品注册的管理法律法规和各种规定要求，熟练掌握药品注册申报程序的、从事药品注册申报工作的专业人员，即药品注册专员。 工作内容 1、审核报送药品注册资料，按照程序及时申报，并配合药品监管部门办理相关手续；跟踪药品注册进度，使注册申请得以顺利批准； 2、通过多种途径，掌握药品注册政策和品种动态，及时办理药品注册；或对不公正的注册提出行政复议、行政诉讼，维护企业利益； 3、承担药品监管政策法规宣传任务，向企业各部门提供药品监管的政策法规信息，为企业决策层做好参谋，对违法违规行为及时制止； 4、为企业销售提供信息支持，及时将申报品种与市场同类品种的比较情况等反馈给企业市场部，以帮助其制定与调整销售政策； 5、为药品研发接轨国际提出指导性意见，在充分理解ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）制定的国际公认标准的基础上，针对自身实际，将这一标准结合到企业生产中去；
新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析
新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介
简介 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题” 提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”，并成立了子课题。
欧盟药品监管体系介绍
欧盟药品监管体系介绍 欧盟药品监管体系 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指法令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。欧洲药品评价局(EMEA)是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，有约3500名欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令(Directives) 和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。 第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所做出的解释。 2003-10-08，欧盟委员会2003／94／EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针(principles and guidelines)，并按此指令制订了欧盟GMP主体文件以及19个GMP附件，均属强制执行。因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”(简称检查处)。检查处的工作主要包括： (1)统一、协调欧盟GMP相关的活动； (2)参与GMP的起草及修订； (3)对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释； (4)制订欧盟GMP检查规程。 检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划，它与药品条约/合作计划组织(PIC/S)、WHO保持密切联系，将欧盟法规的信息和要求融人ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)研究中的GMP课题，这是GMP国际化发展趋势的又一表现。 欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构，并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会，交流沟通情况，研究工作中碰到的各种问题，对药品GMP的法规或指南提出修订意见，这种会议也是一定形式的培训，对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。欧盟检查员为专职，注册与药品GMP 检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历，对检查员的经历要求事实上比FDA还要严格。欧盟药品管理相关机构和欧洲药品评价局职能部门图见下图。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准： 化学药物 Q6A （中文版：征求意见稿） 现行第 4 阶段版本 1999 年10 月6 日 按照ICH 进程，本指导原则由相应的ICH 专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q6A 文件历史
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度： 1 化学药物 2 ICH 三方协调指导原则 3 1999 年10 月6 日在ICH 指导委员会进入ICH 进程第四阶段，推荐给ICH 三方4 管理部门采纳 5 目录 6 1. 前言 (1) 7 1.1 指导原则的目的 (1) 8 1.2 背景 (1) 9 1.3 指导原则的范围 (1) 10 2．一般概念 (2) 11 2.1 定期检测或跳检 (2) 12 2.2 放行与货架期标准的比较 (2) 13 2.3 过程检测 (2) 14 2.4 设计和开发中应考虑的问题 (2) 15 2.5 有限的申报数据 (3) 16 2.6 参数放行 (3) 17 2.7 可替代的方法 (3) 18 2.8 药典方法和可接受标准 (3) 19 2.9 技术进展 (4) 20 2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (4) 21 2.11 对照品 (4) 22 3. 指导原则 (4) 23 3.1 质量标准：定义和论证 (4) 24 3.1.1 质量标准的定义 (4) 25 3.1.2 质量标准的论证 (4) 26 3.2 常规检测/标准 (5) 27 3.2.1 新原料药 (5) 28 3.2.2 新药制剂 (5) 29 3.3 特定检测/标准 (6) 30 3.3.1 新原料药 (6) 31 3.3.2 新药制剂 (8) 32 4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则） (13) 33 5. 参考资料 (15) 34 6. 附件 (15) 35 36 37
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
人用药品注册技术地要求国际的协调会ICH简介.doc
实用标准文案 人用药品注册技术要求国际协调会简介 简介 ICH （ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH 是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH 中以美国、日本和欧盟为首的17 个国家的制药工业产值占了全世界的80% ，研发费占了全世界的90% ，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH 文件分为质量、安全性、有效性和综合学科 4 类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了 药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方 的政府药品注册部门和制药行业在1990 年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因
不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30 年代发生了磺胺醑剂事件， FDA 开始对上市药品进行审批；日本政府在50 年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在 60 年代发生反应停（ Thalidomide ）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条 例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复 申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问 题”提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989 年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ ICDRA ）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制 药工业协会联合会（ IFPMA ）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可 能性。 1990 年 4 月欧洲制药工业联合会（EFPIA ）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业 部门参加的国际会议，讨论了ICH 异议和任务，成立了ICH 指导委员会。会议决定每两年召开一次 ICH 会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全 性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG ），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入 开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”， 并成立了子课题。 概况 ICH 是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：--- 欧盟， European Union (EU)
欧盟药品注册技术要求
第五章欧盟药品注册技术要求 5.1 欧盟概况 欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014年10月，欧盟共有28个成员国，人口超过5亿，是世界上最大经济实体。2014年1~9月我国和欧盟贸易额达到4.58千亿美元，累计同比增长10.2% 欧洲理事会（European Council）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。 欧洲议会（European Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁
塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧盟委员会（European Commission），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国28名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。 5.2 欧盟的医药管理制度及机构 5.2.1 欧盟的医药管理法规 欧盟药品管理法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。
欧盟药品注册知识简介
随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。 既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司利用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等很大价值的权益，在早期的COS证书和FDA认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，国内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点利润，完全没有市场的主动权且还有技术机密无法保证的风险。 现在企业的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没得到改善，特别是后来介入的咨询公司因为出发点不一样也都说法不一，这让企业更是无法判断。 所以现在国内企业迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴于此，中国药学会与FDA、COS专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在11月举办了欧洲药品（COS / CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官员，Q7A核心专家等参与研讨培训，国内70多家企业近百名代表参加了研讨学习。在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富，经过一番整理，现作一简单的介绍。 一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介 随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。 1、这种合作通常基于以下几个方面： A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定） 共同体法（欧盟法规和解释） 其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）； B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2、有关合作已经在以下领域开展： A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）； B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商； C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1、简介